5-治疗性研究证据的评价与应用
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治疗性研究证据的评价与应用、预后研究证据的评价与应用
12
一、治疗性研究常用的设计方案
随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）： 是采用随机分配的方法，将符合要求的研究对象随机分配 到试验组和对照组，然后接收相应的试验措施，在一致的 条件或环境下，同步进行研究和观察试验效应，并用客观 的效应指标，测量试验结果，评价试验设计。
选择研究设计方案需遵循的基本原则：设计方案的科学性 和设计方案的可行性。
19
二、影响治疗性研究结果的因素和对策
机遇：由概率造成的试验结果与真实值的差异，可导致随 机误差。大小可用统计学方法估计，但没有方向性，在抽 样研究中不可避免。
偏倚：是指由于研究人员、设备或研究方法等因素导致研 究结果系统的偏离真实值，即系统误差，有方向性。可分 为系统偏倚，测量偏倚和混杂偏倚，分别存在于研究的设 计阶段，实施阶段和分析阶段。
各种媒体上提供的医学信息和对疾病的建议有时相互矛盾或 缺乏严格的科学依据，患者缺乏鉴别真伪的能力，医务人员 不得不面临诸多的问题而不堪重负。
3
引言——证据质量良莠不齐
全世界每年有200多万篇有关生物医学的文章发表在2万余 种生物医学杂志上，然而，针对某一专题的医学文献中真正 有用的不足15％。
RCT的缺点是：a.研究费时费力; b.由于其严格的纳入和 排除标准导致研究对象人代表性和外延存在局限；c.适用 范围有限。
16
一、治疗性研究常用的设计方案
交叉试验： 2组受试对象接受两种不同的治疗措施，然后相互交换治
疗措施，最后将结果进行比较分析。 在两种治疗措施交换期间，需要有一定的洗脱期。 适用于评价治疗措施，特别是症状或体症反复出现的慢性
临床面临最多的问题是关于疾病治疗的问题，而治疗性研究 证据也是目前数量最多的循证证据。
一、治疗性研究常用的设计方案
随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）： 是采用随机分配的方法，将符合要求的研究对象随机分配 到试验组和对照组，然后接收相应的试验措施，在一致的 条件或环境下，同步进行研究和观察试验效应，并用客观 的效应指标，测量试验结果，评价试验设计。
选择研究设计方案需遵循的基本原则：设计方案的科学性 和设计方案的可行性。
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二、影响治疗性研究结果的因素和对策
机遇：由概率造成的试验结果与真实值的差异，可导致随 机误差。大小可用统计学方法估计，但没有方向性，在抽 样研究中不可避免。
偏倚：是指由于研究人员、设备或研究方法等因素导致研 究结果系统的偏离真实值，即系统误差，有方向性。可分 为系统偏倚，测量偏倚和混杂偏倚，分别存在于研究的设 计阶段，实施阶段和分析阶段。
各种媒体上提供的医学信息和对疾病的建议有时相互矛盾或 缺乏严格的科学依据，患者缺乏鉴别真伪的能力，医务人员 不得不面临诸多的问题而不堪重负。
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引言——证据质量良莠不齐
全世界每年有200多万篇有关生物医学的文章发表在2万余 种生物医学杂志上，然而，针对某一专题的医学文献中真正 有用的不足15％。
RCT的缺点是：a.研究费时费力; b.由于其严格的纳入和 排除标准导致研究对象人代表性和外延存在局限；c.适用 范围有限。
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一、治疗性研究常用的设计方案
交叉试验： 2组受试对象接受两种不同的治疗措施，然后相互交换治
疗措施，最后将结果进行比较分析。 在两种治疗措施交换期间，需要有一定的洗脱期。 适用于评价治疗措施，特别是症状或体症反复出现的慢性
临床面临最多的问题是关于疾病治疗的问题，而治疗性研究 证据也是目前数量最多的循证证据。
治疗性研究证据的评价与应用
治疗性研究证据的评价与应用治疗性研究证据的评价与应用是医学领域中至关重要的一环。
正确评价和应用治疗性研究证据，可以帮助医生、患者和决策者做出更科学、更合理的治疗决策，提高患者的治疗效果和生活质量。
本文将从评价治疗性研究证据的方法和标准，以及应用治疗性研究证据的场景等方面进行探讨。
首先，评价治疗性研究证据需要根据科学的方法和标准进行。
常见的评价方法包括系统综述和荟萃分析。
系统综述是通过系统地收集、整理和分析多个研究的研究结果，以回答特定的研究问题。
荟萃分析则是通过统计方法将多个研究的结果进行合并，以提高研究结果的统计学效力和可靠性。
评价治疗性研究证据需要依据证据等级体系进行分类，如国际上广泛应用的GRADE体系。
GRADE体系将证据分为高、中、低和极低四个等级，根据研究设计、研究质量、结果的一致性、效果大小和剂量效应关系等因素进行评价。
在评价治疗性研究证据时，还需要关注结果的临床重要性和实际应用的可行性，以综合考虑治疗效果的大小和风险的程度。
其次，治疗性研究证据的应用需要根据不同的场景进行。
在临床实践中，医生需要结合自己的临床经验和对患者的了解，综合考虑治疗性研究证据、患者的价值观和态度、医疗资源的可行性等因素，做出治疗决策。
治疗性研究证据还可以用于指导临床实践的制定和更新，例如制定临床指南、制定个体化治疗方案等。
此外，治疗性研究证据还可以用于卫生政策和决策的制定，在公共卫生领域的决策中发挥重要作用。
如在传染病防控、药品采购和医疗保险报销等方面，治疗性研究证据可以提供支持，并发挥指导和规范的作用。
然而，治疗性研究证据的评价和应用也存在一些挑战。
首先，治疗性研究证据的质量和可靠性可能存在问题，例如样本量小、研究设计不完善、结果的一致性差等。
其次，治疗性研究证据的结果可能存在异质性，即不同研究的结果可能存在差异。
此外，治疗性研究证据的外部效应性也需要考虑，即研究结果是否适用于不同的人群和不同的实践环境。
循证医学-循证医学疾病治疗证据的循证评价与应用
n 应用最佳治疗措施是为了使受治疗地患者 获得最佳治疗地效果,但接受相同治疗地 每个患者不一定会产生同样地结果。
n 要关注患者地具体状况,且在收集证据时 除了主要地证据结果外,还应注意收集证 据地其它信息。
（三）关注文献地质量
n 在研究证据地选择上,以RCT地系统综 述或者meta分析与设计良好地RCT结 果作为主要优质地证据。
* 颈内动脉内膜剥离术是否可降低缺血 性脑梗死与暂时性脑缺血发作地发生 率？
* 小剂量丙种球蛋白治疗重症特发性血 小板减少性紫癜是否会增加脑血栓发 生率？
* α-干扰素联合拉米夫定治疗儿童乙肝地 效果是否优于干扰素独立作用效果？
* …………
三,按照PICO地原则提出并构建 循证临床问题
n P - 患病地群 （population/problem） n I - 干预 （intervention/exposure） n C - 干预措施 （parison/control）
n 英循证医学杂志（JEBM）发表地有关附 有专家点评地原始治疗文献地详细摘要 （Synopses）
n 它们对治疗性证据进行了严格地质量评价 ,并根据不同地应用价值向临床医生作循 证医学治疗实践地推荐。尽管是单个研究 地证据,却有重要地参考价值。是临床医 生在有限地时间内寻求最佳证据地有利途 径。
n NNT是由特定时间研究结果所得,因此, 只有在同一时间内检测时,比较才有效。
n 如果NNT地获得与随访时间有关,在比 较不同观察时间治疗措施地NNT时需 要对时间进行调整。
Ø 对照组事件发生率与试验组事件发生率 之间地绝对差值,该值越大,说明治疗产 生地临床效果越大。该指标较RRR更能 真实反映疗效大小。
公式: 例如,上例经计算地ARR为:
n 要关注患者地具体状况,且在收集证据时 除了主要地证据结果外,还应注意收集证 据地其它信息。
（三）关注文献地质量
n 在研究证据地选择上,以RCT地系统综 述或者meta分析与设计良好地RCT结 果作为主要优质地证据。
* 颈内动脉内膜剥离术是否可降低缺血 性脑梗死与暂时性脑缺血发作地发生 率？
* 小剂量丙种球蛋白治疗重症特发性血 小板减少性紫癜是否会增加脑血栓发 生率？
* α-干扰素联合拉米夫定治疗儿童乙肝地 效果是否优于干扰素独立作用效果？
* …………
三,按照PICO地原则提出并构建 循证临床问题
n P - 患病地群 （population/problem） n I - 干预 （intervention/exposure） n C - 干预措施 （parison/control）
n 英循证医学杂志（JEBM）发表地有关附 有专家点评地原始治疗文献地详细摘要 （Synopses）
n 它们对治疗性证据进行了严格地质量评价 ,并根据不同地应用价值向临床医生作循 证医学治疗实践地推荐。尽管是单个研究 地证据,却有重要地参考价值。是临床医 生在有限地时间内寻求最佳证据地有利途 径。
n NNT是由特定时间研究结果所得,因此, 只有在同一时间内检测时,比较才有效。
n 如果NNT地获得与随访时间有关,在比 较不同观察时间治疗措施地NNT时需 要对时间进行调整。
Ø 对照组事件发生率与试验组事件发生率 之间地绝对差值,该值越大,说明治疗产 生地临床效果越大。该指标较RRR更能 真实反映疗效大小。
公式: 例如,上例经计算地ARR为:
11.治疗性研究证据的评价与应用
Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence（May 2001)
怎样解决临床问题？ How to solve a clinical problem?
病例
一个75岁的男子，2星期前出院。 他接受了颈动脉内膜切除术，确认为严重的颈动脉狭窄 用药包括metoprolol (美多心安) 50 mg/Bid(HB), aspirin 81 mg/天. 他从互联网上了解到，他汀类药物可预防中风，想知道他应不应该用
第三步评价证据 Appraise Evidence
• 证据的真实性 • 证据的重要性 • 证据的实用性
证据的真实性
1.研究对象是否进行随机化分组？ 2.分配方案是否进行了隐藏？ 3.试验开始时试验组和对照组的基线可比性如何？ 4.研究对象的随访是否完整？随访时间是否足够？ 5.统计分析是否按照最初的分组进行？
特点：
– 按预先随机分配的分组进行分析，无论最终是否接受了原有的治疗措施 – 包括所有研究对象
优点：
– 所回答问题更符合临床实际（回答哪一种治疗策略是最好的）。 – 是真正的随机：
缺点：
– 如果未遵性增加.
– 采用此方法得出结果无显著差异，不能确定是治疗措施无效还是不依从者太多
既往成功例子：
• 冠状动脉旁路手术 • 临床上获得成功而被广泛应用。
例子
实际：
颈外动脉／颈内动脉(EC／IC)旁路手术研究组
• 颞动脉旁路手术的随机对照试验 • EC／IC By pass study group．N Eng l J Med，1985，313：1191
方法:将脑缺血和颈内动脉阻塞患者随机分配至手术组和药物治疗 组。
怎样解决临床问题？ How to solve a clinical problem?
病例
一个75岁的男子，2星期前出院。 他接受了颈动脉内膜切除术，确认为严重的颈动脉狭窄 用药包括metoprolol (美多心安) 50 mg/Bid(HB), aspirin 81 mg/天. 他从互联网上了解到，他汀类药物可预防中风，想知道他应不应该用
第三步评价证据 Appraise Evidence
• 证据的真实性 • 证据的重要性 • 证据的实用性
证据的真实性
1.研究对象是否进行随机化分组？ 2.分配方案是否进行了隐藏？ 3.试验开始时试验组和对照组的基线可比性如何？ 4.研究对象的随访是否完整？随访时间是否足够？ 5.统计分析是否按照最初的分组进行？
特点：
– 按预先随机分配的分组进行分析，无论最终是否接受了原有的治疗措施 – 包括所有研究对象
优点：
– 所回答问题更符合临床实际（回答哪一种治疗策略是最好的）。 – 是真正的随机：
缺点：
– 如果未遵性增加.
– 采用此方法得出结果无显著差异，不能确定是治疗措施无效还是不依从者太多
既往成功例子：
• 冠状动脉旁路手术 • 临床上获得成功而被广泛应用。
例子
实际：
颈外动脉／颈内动脉(EC／IC)旁路手术研究组
• 颞动脉旁路手术的随机对照试验 • EC／IC By pass study group．N Eng l J Med，1985，313：1191
方法:将脑缺血和颈内动脉阻塞患者随机分配至手术组和药物治疗 组。
治疗性研究结果的适用性评价
治疗性研究结果的适用性评价
1．自己患者的情况是否与研究中的患者相似
2．治疗性证据的可行性如何
3．治疗措施对患者的潜在利弊如何
4．对欲采用的治疗措施，患者的价值取向和意愿如何
1.自己患者的情况是否与研究中的患者相似
当不同亚组的患者出现质的疗效差异时，需要考察以下项目：
（1）差异是否有生物学基础和临床意义？
（2）差异大小具有统计学显著性和临床重要性吗？
（3）研究开始前是否考虑到可能存在该亚组差异？
（4）差异是否只存在于少数亚组？
（5）差异的结果有其他独立的试验证实吗？
如结果全为“肯定”，则考虑差异是真实存在的，否则则应以研究的整体结果为准，而不要采用亚组结果。
2.治疗性证据的可行性如何
根据本地区目前的医疗条件，评估该治疗措施的可行性。
包括技术的可行性和经济的可行性。
3．治疗措施对患者的潜在利弊如何
可以计算LHH来权衡利弊。
通常有两种方法患者个体的LHH：
①通过预期事件发生率（PEER）估算
PEER是指如果不接受治疗，预期患者可能发生某事件的百分率。
②直接估算
可以根据临床经验直接估算个体患者的NNT或NNH。
4．对欲采用的治疗措施，患者的价值取向和意愿如何
干预措施预期获得的LHH越大，患者选择该项干预措施的可能性也越大。
LHH越小，则预期的效益/风险比变得不再确定，不同的患者由于分化、生活背景、教育程度等差异，可能选择截然相反的干预措施。
临床医生有义务帮助患者进行临床决策。
5-治疗性研究证据的评价与应用
本研究实际：
·本研究安慰剂组与干扰素组之间病人
– – – – – 性别 年龄 病程 诊断SPMS的平均时间 平均EDSS等
– 都无明显差异（p＞0.05）。
证据重要性评价
二、治疗性研究结果的重要性如何？ 1．治疗效果的大小？ 2．治疗效果的精确度如何？
·有许多方法用于治疗研究结果的评价。
– 治愈率、好转率等
· 新的评价治疗研究的指标
1、治疗效果的大小？
– – – –
相对危险度（RR，relative risk） 相对危险降低率（RRR, relative risk reduction） 绝对危险降低率（ARR，absolute risk reduction） NNT：挽救一个病人免于发生某种临床事件，需 要治疗具有此类危险的病人数（NNT：number needed to treat）
本研究实际：
·在本研究中
– 标题为随机对照试验 – 在一个研究中心采用现场快速扫描的方法， 随机分组。 – 因此，我们可以认为该研究符合上述标准， 即是随机对照研究，并且对随机方案进行了隐 藏。
2、是否随访了纳入研究的所有病 人，观察期是否足够长？
·是否所有纳入研究的病人都随访
· 理想：所有试验的对象应完成所有的治疗，并 进行结果分析 – 每个病人的结果都将影响整个研究的最终结 论 – 例如：病人接受某种试验治疗因为副作用而 失访，不包括这部分病人的结果分析，导致 过高的估价治疗效果
发表于Lancet 1998；352：1491-7， 符合我们的要求
第三步，评价证据
评价证据的基本内容
· 证据的真实性 · 证据的重要性 · 证据的实用性
单一治疗证据的评价和应用
一、治疗性研究结果是否真实？
循证医学-治疗性研究证据的评价和应用-2012-(研)-新
脱落标准（fall off criteria） 本文未作交待
所有填写了知情同意书并筛选合格进入随机化 试验的受试者，无论何时何因退出，只要没有完成 方案所规定的观察项目，均为脱落病例，未满一个 疗程症状消失自行停药者，不作为脱落病例。
样本含量（sample size） 入组病例共244 例，呼吸道感染122 例。泌尿道感染122例，共 淘汰病例4例，试验组3例，对照组1例，其中因药物过敏反应退 出者2例，因年龄不符合要求退出为2例。完成病例240例，其中: 试验组119例，对照组121例。
治疗性研究证据的评价与应用
南昌大学公共卫生学院
黄 鹏
INDIVIDUAL STUDIES
Read the article and decide: Are the results of this therapy article valid? Are the valid results of this therapy study important? Can we apply this valid, important evidence about this therapy in caring for our patient?
6.主要结果的测量指标（main outcome）：根据干预措施拟达到 的主要目的及主要效果所设计测量指标（中间的或终末的等）
临床观察：症状、体征、不良反应。 实验室及辅助检查：血常规、尿常规、肝肾功能试验（ALT、 AST、ALP、TbiL、DbiL、BUN、Cr、Glu）、心电图检查。 细菌学检查：细菌培养；用纸片法，做头孢噻利、头孢吡肟、左 氧氟沙星、亚安培南、阿米卡星、阿莫西林6种药物的药物敏感 试验；统一进行以上6种药物MIC测定。 临床疗效：根据痊愈和显效病例计算其有效率。 细菌学疗效：按病原菌清除、部分清除、替换、再感染和未清除 进行5级评定。 药物不良反应评价：统计药物不良反应和不良事件的发生率。
治疗性证据的分析与评价
方差分析
因素分析
确定影响研究指标的多个因素 ，并分析它们之间的交互作用
。
方差齐性检验
通过Levene's test或Bartlett's test检验各组方差是否齐性。
主效应和交互效应
通过F检验或eta平方检验分析 主效应和交互效应，并解释结
果。
回归分析
确定自变量和因变量
确定影响研究指标的自变量和因变量，并收集数据。
确定要研究的处理因素或干预措施，确保其 科学性和可行性。
结局指标
样本量
选择敏感、客观、可量化的结局指标，以评 估处理措施的效果。
根据研究目的、结局指标和预期效应大小确 定样本量，保证研究的可靠性。
03
数据分析方法
描述性统计分析
定量描述
通过均值、中位数、标准 差等统计指标，对数据进 行全面的定量描述。
03
确定研究样本
根据研究问题和目标，需要确定研究的样本，包括患者的入选标准和
排除标准，以及样本量的大小。
数据来源
临床试验数据
临床试验是获取治疗性证据的重要途径，可以通过查询公开发表的临床试验报告或从监管 机构获取数据。
真实世界数据
真实世界数据是指在日常医疗实践中收集的数据，包括电子健康记录、医疗保健数据库和 医疗保险数据等。这些数据可以提供关于治疗方法在实际应用中的效果和安全性信息。
证据质量评价
在分析过程中，需要对所收集的证据进行质量评价，以确定其可靠性和可信度。常用的证据质量评价方法包括Cochrane评 价方法和GRADE评价方法等。
结果解释
解读结果
在完成数据分析后，需要对结果 进行解读，以得出有关治疗效果 和安全性的结论。解读结果时需 要考虑样本量大小、患者异质性 等因素。
2治疗性研究证据的评价与应用、预后研究证据的评价与应用
（一）疗效大小 试验组事件发生率、对照组事件发生率 相对危险度降低率、相对获益增加率、相对危险度增加率 绝对危险度降低率、绝对效益增加率、绝对危险增加率
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二、治疗性研究证据的重要性评价
多减少1例不利结局需要治疗的患者数：绝对危险度降低 率的倒数
多发生1例不良反应需要治疗的患者数：绝对危险度增加 率的倒数
年生存率）。
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三、预后研究设计
纵向研究：属描述性研究，对患者经过一段时间随访，了解 其预后。一般用于描述自然病史
自然队列研究：依据所接受干预措施的不同或是否存在危险 因素分组。“暴露”不是研究者所决定的，也不是随机分配 的，而是一种自然或实际状态。
病例对照研究：根据同一疾病不同结局分为病例组和对照组 RCT
获益与危害似然比：绝对危险度降低率/绝对危险度增加 率
均数、均数差、加权均数差、标准化均数差
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二、治疗性研究证据的重要性评价
（二）疗效的精确度 抽样决定了抽样误差的存在，因此，需要通过统计学方法
以样本统计量推断总体参数。 疗效的精确度反映由样本推断总体的可信程度，通常以
95%置信区间（CI)表示。 样本含量越大，抽样误差越小,CI愈窄，精确度愈高。
优点: ITT分析可以防止预后较差的病人在最后分析中被排 除出去，可以保留随机化分配的优点，即两组可比性， 使 结论更可靠。
缺点: 如果有较多病人未遵循给定的随机分组, 则两组之间 的差异将减小,导致阴性结果的可能性增加，低估疗效。
9
一、单项治疗性研究证据的真实性评价
（六）盲法 盲法：参与临床试验的研究执行者、资料分析者或研究对
象均不知道研究对象所在的组，不也知道接受的是试验措 施还是对照措施。 单盲：研究对象 双盲：研究对象和研究执行者 三盲：研究对象、研究执行者和资料分析者
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二、治疗性研究证据的重要性评价
多减少1例不利结局需要治疗的患者数：绝对危险度降低 率的倒数
多发生1例不良反应需要治疗的患者数：绝对危险度增加 率的倒数
年生存率）。
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三、预后研究设计
纵向研究：属描述性研究，对患者经过一段时间随访，了解 其预后。一般用于描述自然病史
自然队列研究：依据所接受干预措施的不同或是否存在危险 因素分组。“暴露”不是研究者所决定的，也不是随机分配 的，而是一种自然或实际状态。
病例对照研究：根据同一疾病不同结局分为病例组和对照组 RCT
获益与危害似然比：绝对危险度降低率/绝对危险度增加 率
均数、均数差、加权均数差、标准化均数差
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二、治疗性研究证据的重要性评价
（二）疗效的精确度 抽样决定了抽样误差的存在，因此，需要通过统计学方法
以样本统计量推断总体参数。 疗效的精确度反映由样本推断总体的可信程度，通常以
95%置信区间（CI)表示。 样本含量越大，抽样误差越小,CI愈窄，精确度愈高。
优点: ITT分析可以防止预后较差的病人在最后分析中被排 除出去，可以保留随机化分配的优点，即两组可比性， 使 结论更可靠。
缺点: 如果有较多病人未遵循给定的随机分组, 则两组之间 的差异将减小,导致阴性结果的可能性增加，低估疗效。
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一、单项治疗性研究证据的真实性评价
（六）盲法 盲法：参与临床试验的研究执行者、资料分析者或研究对
象均不知道研究对象所在的组，不也知道接受的是试验措 施还是对照措施。 单盲：研究对象 双盲：研究对象和研究执行者 三盲：研究对象、研究执行者和资料分析者
治疗性研究证据评价与应用
• 课堂讨论题: 《补充教材》课堂讨论题(p.45)
临床研究方法学
研究者是否预设干预?
Yes 实验性研究
No 观察性研究
随机?
Yes
随机对照研究 （RCT）
No
对照组?
Yes 分析性研究
No 描述性研究
时间方向
暴露 结果
病例对照研究
暴露和结果在同时发生
横断面研究
临床科研中常见的偏倚
选择性偏倚（Selection bias） 测量性偏倚（Measurement bias） 混杂性偏倚（Confounding bias）
2.将病人编组 3.进行测量
选择性偏倚 机遇
测量性偏倚 机遇
5.将结论推广，应 用于其他病人。
4.分析结果自 样本得出结论
混杂性偏倚
内部准确度
研究结果报 告流程图 （Consort Flow Chart)
5
课堂讨论
• 阅读文献： Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine by Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007;357:1810-20.
机遇（Chance）
• 各测量结果间受机会影响的变异度的大小。 • 使样本病人的实际观察结果和该病总体人群
的真实情况相偏离，是一种随机抽样误差。
• 偏倚可在设计，实施和分析阶段设法避免， 但机遇所致的随机误差只能设法缩小，不能 避免。
准确度（Validity）
外部准确度
1.样本病人
样本偏倚 机遇
临床研究方法学
研究者是否预设干预?
Yes 实验性研究
No 观察性研究
随机?
Yes
随机对照研究 （RCT）
No
对照组?
Yes 分析性研究
No 描述性研究
时间方向
暴露 结果
病例对照研究
暴露和结果在同时发生
横断面研究
临床科研中常见的偏倚
选择性偏倚（Selection bias） 测量性偏倚（Measurement bias） 混杂性偏倚（Confounding bias）
2.将病人编组 3.进行测量
选择性偏倚 机遇
测量性偏倚 机遇
5.将结论推广，应 用于其他病人。
4.分析结果自 样本得出结论
混杂性偏倚
内部准确度
研究结果报 告流程图 （Consort Flow Chart)
5
课堂讨论
• 阅读文献： Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine by Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007;357:1810-20.
机遇（Chance）
• 各测量结果间受机会影响的变异度的大小。 • 使样本病人的实际观察结果和该病总体人群
的真实情况相偏离，是一种随机抽样误差。
• 偏倚可在设计，实施和分析阶段设法避免， 但机遇所致的随机误差只能设法缩小，不能 避免。
准确度（Validity）
外部准确度
1.样本病人
样本偏倚 机遇
循证医学-五年制-5-证据的评价-2012
研究结果的重要性
干预措施的效应如何 效应值的精确性如何
研究结果的适用性
你的患者是否与研究证据中的研究对象差异较大 该治疗方案在你的医院能否实施 你的患者从治疗中获得的利弊如何
你的患者对治疗结果和提供的治疗方案的价值观
循证医学
证据的评价
教师
孙奕
四、评价预后研究证据的基本原则
研究结果的真实性
停
停
停
循证医学
证据的评价
教师 孙奕
二、确定研究证据的类型
原始研究涉及的主要临床问题及其常用的设计方案 临床问题 病因：评价某种因素是否与疾病的发生 有关 诊断：评价某一诊断试验的真实性和可 靠性？或评价某一试验在应用于人群时检 测临床前期病例的准确性 治疗：评价某种治疗方法如药物、外科 手术，或其他干预措施的效果 预后：确定疾病的结局 随机、双盲、安慰剂对照 试验 队列研究 常用设计方案 队列研究或病例—对照研 究 断面研究(将新的试验与金 标准进行比较)
循证医学
如何评价临床研究证据
公共卫生学院 孙奕
主要内容
概念 评价临床研究证据的重要性
如何评价临床研究证据
各类研究证据的评价原则
循证医学
证据的评价
教师
孙奕
例：
例： 47岁 绝经期妇女 医生建议采用雌激素替代治疗 文献资料： 理由：绝经后妇女使用雌激素可降低严重缺血性心脏病的风险 反对的理由：使用雌激素替代治疗会 – 增加乳腺癌的发病风险 – 雌激素增加心血管病的死亡率
根据研究证据提供的试验结果所计算的验后概率是否能够改变你 的治疗方案并对患者有益
– 根据试验结果是否能有助于判断下一步的诊断、治疗决策 – 你的患者是否愿意进行该诊断试验检查
干预措施的效应如何 效应值的精确性如何
研究结果的适用性
你的患者是否与研究证据中的研究对象差异较大 该治疗方案在你的医院能否实施 你的患者从治疗中获得的利弊如何
你的患者对治疗结果和提供的治疗方案的价值观
循证医学
证据的评价
教师
孙奕
四、评价预后研究证据的基本原则
研究结果的真实性
停
停
停
循证医学
证据的评价
教师 孙奕
二、确定研究证据的类型
原始研究涉及的主要临床问题及其常用的设计方案 临床问题 病因：评价某种因素是否与疾病的发生 有关 诊断：评价某一诊断试验的真实性和可 靠性？或评价某一试验在应用于人群时检 测临床前期病例的准确性 治疗：评价某种治疗方法如药物、外科 手术，或其他干预措施的效果 预后：确定疾病的结局 随机、双盲、安慰剂对照 试验 队列研究 常用设计方案 队列研究或病例—对照研 究 断面研究(将新的试验与金 标准进行比较)
循证医学
如何评价临床研究证据
公共卫生学院 孙奕
主要内容
概念 评价临床研究证据的重要性
如何评价临床研究证据
各类研究证据的评价原则
循证医学
证据的评价
教师
孙奕
例：
例： 47岁 绝经期妇女 医生建议采用雌激素替代治疗 文献资料： 理由：绝经后妇女使用雌激素可降低严重缺血性心脏病的风险 反对的理由：使用雌激素替代治疗会 – 增加乳腺癌的发病风险 – 雌激素增加心血管病的死亡率
根据研究证据提供的试验结果所计算的验后概率是否能够改变你 的治疗方案并对患者有益
– 根据试验结果是否能有助于判断下一步的诊断、治疗决策 – 你的患者是否愿意进行该诊断试验检查
治疗性研究证据的评价与应用
Database:
– Clinical evidence：
– Cochrane Library：
– Medline：
查询证据的步骤
• 选择数据库（optimal source)：
– 最佳信息数据库决定于临床问题、时间和可获得性
• 制定检索策略(search strategy)：
– PICO和问题的类型
2002;360:7-22
第三步评价证据
Appraise Evidence
• 证据的真实性
• 证据的重要性
• 证据的实用性
证据的真实性
1.研究对象是否进行随机化分组？
2.分配方案是否进行了隐藏？
3.试验开始时试验组和对照组的基线可比性如何？
4.研究对象的随访是否完整？随访时间是否足够？
– 抗生素对感染性疾病的痊愈率
– 手术根治早期肿瘤
– 基因治疗
3. 预防复发或并发症。
–
急性心梗，试验目标是预防再梗死及并发症（心衰、严重心律失常）
，以降低病死率和提高生存质量。
4. 缓减症状、维持功能，改善生存质量。
–
–
脑血管疾病致残的康复治疗
类风湿疾病控制疼痛，阻止畸形
治疗性研究证据的分级
推荐级别 证据分级
特点：
– 是理想状态下（病人完全接受所给治疗），治疗措施本身效力。
缺点：
– 因不依从者往往是预后较差者
– 故结果中剔除了不依从者，可能夸大治疗措施的效果。
效力分析方法计算的2年病死率
B.实际治疗分析(treatment received analysis)
方法：
– 根据实际病人实际接受的治疗措施进行分析
5.统计分析是否按照最初的分组进行？
– Clinical evidence：
– Cochrane Library：
– Medline：
查询证据的步骤
• 选择数据库（optimal source)：
– 最佳信息数据库决定于临床问题、时间和可获得性
• 制定检索策略(search strategy)：
– PICO和问题的类型
2002;360:7-22
第三步评价证据
Appraise Evidence
• 证据的真实性
• 证据的重要性
• 证据的实用性
证据的真实性
1.研究对象是否进行随机化分组？
2.分配方案是否进行了隐藏？
3.试验开始时试验组和对照组的基线可比性如何？
4.研究对象的随访是否完整？随访时间是否足够？
– 抗生素对感染性疾病的痊愈率
– 手术根治早期肿瘤
– 基因治疗
3. 预防复发或并发症。
–
急性心梗，试验目标是预防再梗死及并发症（心衰、严重心律失常）
，以降低病死率和提高生存质量。
4. 缓减症状、维持功能，改善生存质量。
–
–
脑血管疾病致残的康复治疗
类风湿疾病控制疼痛，阻止畸形
治疗性研究证据的分级
推荐级别 证据分级
特点：
– 是理想状态下（病人完全接受所给治疗），治疗措施本身效力。
缺点：
– 因不依从者往往是预后较差者
– 故结果中剔除了不依从者，可能夸大治疗措施的效果。
效力分析方法计算的2年病死率
B.实际治疗分析(treatment received analysis)
方法：
– 根据实际病人实际接受的治疗措施进行分析
5.统计分析是否按照最初的分组进行？
【循证医学】治疗性研究证据的评价与应用PPT课件
4 .干预措施和对照措施的具体内容是否明确可行， 不同组间接受的其他处理是否一致？
1）对照组的设置 2）干预措施和对照措施的可行性---要求对措施的内容和方法作尽可能详细的描述，如有关药物 治疗的剂型、剂量、给药途径、疗程。另外，是否采用了相 关的其它配套治疗。
5. 是否采用盲法
盲法是指研究对象、研究者或资料分析者是否知道患者接受的是 治疗措施还是对照措施；
ARR=CER-EER （2）RRR：相对危险降低率(relative risk reduction)
RRR=(CER-EER)/CER 可用百分率表示 （3） NNT=1/ARR (防治一例不良事件需治疗的病例数)
同样方法可以计算有关药物不良事件出现的大小，即 NNH。
NNH（The number needed to harm one more patients from the therapy）：表示治疗多少病例中发生一例药物不良 事件。NNH=1/ARR
2. 研究对象是否真正随机分配？分配方案是否隐藏？
1）患者是否真正随机分配是决定防治性研究科学性最关键的问 题 采取随机化分配治疗方案，主要控制可能的混杂因素， 保 证试验组与对照组的可比性
2）分配方案隐藏（allocation concealment）即研究者只按随 机方法产生的分配序列号纳入患者 ，研究对象和执行者均不 能预先知道分配方案。 常用方法：随机数字表，产生随机数字的软件，使用编号 的容器，中央处理系统，不透光的序列编号信封等。
随机对照试验Jadad评分量表
质量标准 1.随机序列的产生 1.1恰当：计算机产生的随机数字或类似方法 1.2不清楚：随机试验但未描述随机分配的方法 1.3不恰当：采用交替分配的方法如单双号 2.随机化隐藏 2.1 恰当：序列编号一致的容器、现场计算机控制、密封不透光的信封 或其他使临床医生和受试者无法预知分配序列的方法 2.2 不清楚：只表明使用随机数字表或其他随机分配方案 2.3 不恰当：病例号、交替分配、日期、开放式随机号码表、系列编码 信封以及任何不能防止分组的可预测性的措施 2.4 未使用 3.盲法 3.1 恰当：采用了完全一致的安慰剂片或类似方法 3.2 不清楚：试验陈述为盲法，但未描述方法 3.3 不恰当：未采用双盲或盲法不恰当 4.撤出与退出 4.1 描述了撤出或退出的数目和理由
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·特点：
– 所回答的问题：治疗措施本身效力是否更优（在完全 接受该治疗的病人中）
B．实际治疗分析（treatment received analysis）或解释试验 （Explanatory trials）分析
·方法：
– 根据实际病人实际接受的治疗措施进行分析，无论其 原来的分组是什么 – 即：（未完成A治疗或改为B治疗+完成B治疗）与 （完成A治疗+未完成B治疗或改为A治疗）
本研究实际：
·本研究安慰剂组与干扰素组之间病人
– – – – – 性别 年龄 病程 诊断SPMS的平均时间 平均EDSS等
– 都无明显差异（p＞0.05）。
证据重要性评价
二、治疗性研究结果的重要性如何？ 1．治疗效果的大小？ 2．治疗效果的精确度如何？
·有许多方法用于治疗研究结果的评价。
– 治愈率、好转率等
治疗性研究证据 的评价与应用
病
发过1次
案
·52岁，女性，诊断为多发性硬化5年，曾复
·目前，病情尚稳定。但一直担心病情进一步 发展。听说干扰素治疗多发硬化有效。 ·因此，问主管医生：是否她可以用干扰素治 疗
第一步：提出问题
提出可回答的治疗问题： ·干扰素治疗多发硬化症是否有效（减少复发、 缓解症状、延缓多发硬化病变发展）？ ·有哪些副作用？ ·即：干扰素（干扰措施）治疗多发硬化（疾 病）是否比安慰剂（对比因素）能防治该病 的进一步进展（结果事件）？
注意：
·应限于治疗问题 – 避免混淆预后或其他病因、诊断等问题 – 避免提出问题过于笼统 ·不能解决具体病人问题 – 避免提出的问题过于具体、狭窄 ·难获取到资料 ·缩短检索时间，快速找到恰当的答案 ·易于评价和应用
第二步，查寻证据
证据资源
·教科书
– 应具备以下标准 ·经常修订（至少1年1次） ·包括大量参考文献（可以获得原文） ·引用的证据应经得起治疗评价原则的检验
· 新的评价治疗研究的指标
1、治疗效果的大小？
– – – –
相对危险度（RR，relative risk） 相对危险降低率（RRR, relative risk reduction） 绝对危险降低率（ARR，absolute risk reduction） NNT：挽救一个病人免于发生某种临床事件，需 要治疗具有此类危险的病人数（NNT：number needed to treat）
·ITT的特点： – 按预先随机分配的分组进行分析，无论 最终是否接受了原有的治疗措施 – 包括所有研究对象
·ITT的缺点：
– 如果未遵循给定的随机分组的病人较多，则 两组之间的差异将缩小，导致假阴性结果的 可能性增加
– 采用此方法得出结果无显著差异，不能确定 是治疗措施无效还是不依从者太多
– 为了维护随机化的效果，我们应该采用 “意向性分析”
本研究实际：
·本研究观察期为39月（36月治疗，3月的随 访）根据我们对多发硬化和干扰素的了解， 此观察期的设定是合理的。
3．是否随机分配入组的所有病人的 有关结果都进行了分析？
·随机分配后出现的任何情况都可能影响病人 最终的结果
– 如：没有服药、偶尔服药或接受了错误治疗的 病人 – 服用和没有服用研究药物的病人有不同的结 果，甚至当研究药物是安慰剂时。
– Clinical Evidence
·在线付费 ·6个月更新一次
·数据库
– Evidence-based Medicine Review (EBMR) – Cochrane Library (CL) – Best Evidence (BE) – MEDLINE
A．相对危险度（relative risk ，RR）
· RR：治疗组不良事件的危险度处以对照组的危险度 · RR＜1说明治疗组的干预措施能降低不良事件的发生 · RR＞1说明干预措施增加不良事件的发生 试验组事件率 RR= 对照组事件率 ×100%
B．相对危险降低率（relative risk reduction ，RRR）
·特点：
– 所回答的问题是是否治疗措施本身效果更好
– 着重治疗效果的机制解释
C．意愿治疗分析（intention-to-treat analysis, ITT）
·ITT：所有纳入随机分配的病人，不管他是否 最终接受分配给他的治疗，在最后资料分析 中都应被包括进去。
即：（未完成A治疗或改为B治疗+完成A治疗）与 （完成B治疗+未完成B治疗或改为A治疗）
·实际：随访全部纳入病人很难，特别是需要 长期观察的研究。
– 许多客观和主观原因பைடு நூலகம்研究对象会出现退出、 不依从、失访等情况。
A．效力分析（efficacy analysis）
·方法：
– 只考虑把完成了指定治疗的病人进行比较，去 除实际已改变了原先RCT分组指定的治疗内容的患 者 – 即：完成B治疗与完成A治疗
发表于Lancet 1998；352：1491-7， 符合我们的要求
第三步，评价证据
评价证据的基本内容
· 证据的真实性 · 证据的重要性 · 证据的实用性
单一治疗证据的评价和应用
一、治疗性研究结果是否真实？
1．是否采用随机分配的方法分配研究病人？随机方 法是否 隐匿？ 2．是否随访了纳入研究的所有病人，观察期是否足 够长 3．是否随机分配入组的所有病人的有关结果都进行 了分析 4．治疗措施和结果测量是否采用盲法 5．除了试验措施外是否组间的其他治疗措施均相等 6．试验前组间的基线情况是否一致
5、除了试验措施外是否组间的其他 治疗措施均相等？
·除了试验措施外，组间的基础治疗措施和其 他治疗措施是否一致，是否避免了沾染和干 扰
– 如除试验措施外，其他的辅助治疗有差异， 则可能导致夸大和削弱研究效果，影响结果 的真实性。
本研究实际：
·两组其他措施一致。
·其他药物的使用，如激素进行标化。
·本研究采用双盲的治疗措施，避免了干扰和 沾染。
·是否报告了所有临床结果，特别是副作用
– – – – – 具体不良事件 各组不良事件的发生率 发生时间 程度 与治疗药物的关系
本研究实际：
·在本研究中，研究者对结果的分析，采用意向性分 析的方法对入组的全部病人的有关结果进行了分析。
对照组 15（4.2%） 治疗组 45（12.5%）
副作用
副作用（与干扰素相关）：注射局部肌肉坏死， 类似感冒症状，高血压。
·检索资源： MEDLINE ·检索结果
– 2134篇 – 通过限制语言种类、人类、年限、随机对照研究： · 共65篇 ·其中：“placebo-controlled multicentre randomized trial of interferon β-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis.‖
制
剂，造成夸大疗效的假象
– 沾染（contamination）
· 对照组患者额外接受了试验组药物，造成夸大对照
组疗效的现象
本研究实际：
·本研究尽管是一个随机双盲安慰剂对照研究 ·但事实上干扰素注射经常可产生局部反应 – 意谓：医生可能通过这些局部反应猜到病人可 能接受的治疗，从而导致测量性偏倚， 影响结果的真实性 ·本研究结果的评价是盲法评价——提供病人保健的 不同组的医生进行结果评价，因此，避免了可能出 现的衡量性偏倚。
失访 其他 总数
4（1.1%） 12（3.4%） 31（8.7%）
8（2.2%） 5（2.4%） 26（7.2%）
共失访57例（8%），随访者大于90%，因此，结果可以接 受
·观察期足够长，避免假阴性结果
– 例如：平价干扰素对多发硬化的治疗效果，如 仅随访观察1月，则不可能达到治疗终点的目 的。 – 过长或过短都是不适宜的 – 确定应根据研究目的、疾病性质等相应的医学 理论知识来决定
D．需要治疗的人数（number needed to treat ，NNT）
– – 挽救一个病人免于严重临床事件（卒中、急性心梗、 死亡）需治疗的患者人数 NNT=1/ARR
·不仅是评价临床价值的指标，同时具有经济学价值，可作为对 病人具体处理时的决策工具。 ·越小临床价值越大，理论上可接近于1，等于2，3表示治疗极其 有效。 ·适用于评价治疗病情相同、并且取得相同结果的各种治疗方法。 ·计算时必须详细写明对照组、治疗组效果和治疗持续时间。
本研究实际：
·在本研究中
– 标题为随机对照试验 – 在一个研究中心采用现场快速扫描的方法， 随机分组。 – 因此，我们可以认为该研究符合上述标准， 即是随机对照研究，并且对随机方案进行了隐 藏。
2、是否随访了纳入研究的所有病 人，观察期是否足够长？
·是否所有纳入研究的病人都随访
· 理想：所有试验的对象应完成所有的治疗，并 进行结果分析 – 每个病人的结果都将影响整个研究的最终结 论 – 例如：病人接受某种试验治疗因为副作用而 失访，不包括这部分病人的结果分析，导致 过高的估价治疗效果
4、治疗措施和结果测量是否采用盲法
方案隐藏与盲法的区别
方案隐藏 盲法
避免选择性bias
开始干预前 总是可以实现 影响研究的整体
实施、评价bias
进入干预后 不一定可以实现 影响研究的部分
·盲法可避免测量性偏倚，双盲可避免沾染 和干扰
– 干扰（co-intervention）
· 试验组或对照组病例额外接受了类似药物的有效
1、是否采用随机分配的方法分配研 究病人？随机方法是否隐匿？
·是否随机方案隐匿
– 分配病人入组者（医生、研究者）事先不知 道随机表的内容：不知道下一位入选的病人将接 受何种治疗 – 避免分配入组者有意或无意的破坏随机分配 的方法
· 组间可比性降低——夸大或削弱治疗效果，破坏结 果真实性 · Schulz等研究：未隐藏分配方案或隐藏不完全的研 究 可高估治疗效果30-40%