fda检查员指导手册--药品生产检查程序(doc75页)(1)

FDA检查员指导手册CP 7356.002:
药品生产检查程序
对现场报告的要求 (35)
第一部分背景 (36)
第二部分执行 (36)
2.1. 目的 (36)
22 策略 (36)
221. 对生产企业两年一度的检查（包括重新包装商、合同实验室等） (36)
2.2.2. 系统性检查 (37)
2.2.3. 对原料药及制剂生产的系统性检查计划 (38)
2.2.3.1. 质量系统 (38)
2.2.32 厂房设施与设备系统 (38)
2.2.33 物料系统 (38)
2.2.34 生产系统 (38)
2.2.3.5. 包装和贴签系统 (38)
2.2.3.6. 实验室控制系统 (39)
2.3. 程序管理指导 (39)
2.3.1. 定义 (39)
2.3.1.1. 监督性检查 (39)
2.3.1.2. 达标检查 (40)
2.3.1.3. 受控状态 (40)
2.3.1.4. 药品工艺 (40)
2.3.1.5. 药品生产检查 (41)
第三部分检查 (41)
3.1. 检查活动 (41)
3.1.1. 总则 (41)
3.1.2. 检查方法 (42)
3.1.2.1. 全面性检查的选择 (43)
3.1.2.2. 简略性检查的选择 (43)
3.1.2.3. 综合性检查范围 (43)
3.1.3. 系统性检查范围 (43)
3.131. 质量系统 (44)
3.1.32厂房设施与设备系统 (44)
3.1.3.3. 物料系统 (45)
3.1.3.4. 生产系统 (46)
3.1.3.5. 包装和贴签系统 (47)
3.1.3.6. 实验室控制系统 (48)
3.1.4. 取样 (49)
3.1.5. 检查组组成 (49)
3.1.6. 报告 (49)
第四部分分析 (50)
第五部分法律性/行政性策略 (50)
5.1. 质量系统 (51)
5.2. 厂房设施和设备 (51)
5.3. 物料系统 (51)
5.4. 生产系统 (52)
5.5. 包装和贴签系统 (52)
5.6. 实验室控制系统 (52)
对现场报告的要求
作为法律行动的一部分，所有针对因在执行cGMP方面有缺陷而采取的检查，均要向药品评价和研究中心的达标办公室呈交一份现场检查报告(EIR) 。

对所有已签发了警告信的检查，要向生产和产品质量处，案件管理和指导组(HFD-325)交一份该信的电子版。

本程序提供了评估符合CGMp g求程度的指南。

一旦地区分局意识到该程序所产生的检查、分析或其它信息会影响到FDA对相关企业新药的批准，地区分局应立即参照现行的FACTS?序报告这些信息。

包括编写OAI通告和撤销该通告。

要求各地区分局按照这份修订后的检查程序进行所有的GM脸查。

第一部分背景
FDA的主要任务就是对原料药及制剂生产、销售的所有方面进行相应的法律监管以确保这些产品符合联邦食品药品化妆品法案501(a)(2)(B)的要求。

FDA已开发出了两项
基本策略：
1) 通过对企业的检查，包括采集和分析相关样品，来进行评估原料药和制剂生产、包装、检测和储存的条件和方法，
2) 通过一系列监督活动如从销售渠道抽取和分析样品来监督原料和制剂的质量。

制定
本监督程序是为了给实施第一项策略提供指导。

如果企业的操作一直处于受控
状态的话本程序所覆盖的从生产到销售企业的所有产品的质量就会持续稳定。

制剂监督程序(CP 7356.008)为后一个策略提供指导。

因为认识到两年一度的检查中不能对所有企业的所有系统和所有过程进行全面检查，制定本程序中的检查指南是为了使常规监督能充分利用现有的资源。

它也为随后监督提供所需的指导。

第二部分执行
2.1 目的
本程序所涉及的活动的目的是为了将消费者接触劣药的机会降至最低。

在本程序下，所进行的检查、样品抽取与分析，和随后采取的法律或行政措施都是为了：
1) 判定被检查的企业是否按照相应的cGMp g求运行；为采取行动防止劣药进入市场以及将劣药从市场中去除，并对责任人采取相应的措施提供证据。

2) 为决定是否批准某企业的新药申请提供cGMPT估意见。

3) 为接受检查中的企业提供法规达标水平的信息输入。

4) 延伸FDA在判定药品生产符合cGMP方面的专业化水平，也是FDA cGM政策和指导性文件的继续。

2.2 策略
2.2.1. 对生产企业两年一度的检查(包括重新包装商、合同实验室等) 药品是通过许多种物理性的操作将各成分和容器，封口材料等组成的一种可以销售的产品。

药品生产企业内的
各种活动可以组成一系列相互关联的系统化的操作和活动。

控制所有这些系统就能有助于确保企业生产出安全、有效，符合应有的质量和纯度特征的药品。

每两年一度的检查要按照下列程序来进行：
1）减少劣药进入市场的危险；
2）增强企业与FDA之间的沟通；
3）对企业内部的生产操作提供及时的评估；
4）为FDA与企业之间就企业符合GMF要求的持续情况提供有序的反馈渠道。

该程序适用于所有的药品生产运作。

目前，FDA没有足够的资源在每一次对每个生产企业的检查中，对cGMP的各个方
面进行审核。

产品分类检查法覆盖范围可以从对数量少的特殊产品检查到对那一类中所有产品的检查。

本程序建立了一套系统性的方法来进一步将对产品的检查延伸到对该企业的全面评估。

在两年一度的检查中，按照FACT鋪所规定的对每一类产品检查所作的报告提供了最广泛的资源利用方法。

两年一度的产品档案的更新是不能说明企业符合cGMP勺。

这样做可加快评估的进程，缩短申批时间，并响应了1997年颁布的FDA现代化法
案（FDAMA）这将使得批准前检查/检查性检查和批准后的审计性检查能专注处理相关事宜。

该检查是一种对 2 个或多个系统进行的审计性检查，质量系统是强制性的检查内容。

检查中对要检查系统数量的选择取决于检查的目的。

由各地区分局决定的是检查最少量的系统还是数量更多的系统，而这应能为全面判定是否符合CGMP S求提供相应依据。

2.2.2. 系统性检查对药品生产企业的检查及对结果的报告应按照本监督程序中的系统性方法来进行。

按系统进行检查，而不是按产品检查，能够提高检查的效率，因为系统通常包含多种产品。

每两年一度的检查都将能判定所有的产品是否符合/不符合要求。

检查范围应能代表该企业所生产的所有的产品。

因为对企业所进行的多次检查不必覆盖所有的产品，这样就能实现高效率。

由于能随时得到更新了的所有产品的信息就能避免对申请批准的拖延。

通过选择特定的范例，每个系统所包含的范围会非常详细，这样系统性检查的结果就能够反映出系统内每种产品的受控状态。

如果系统是适当的，则该企业内所有产品也就是合格的。

例如，一个企业处理物料的方式（即，接收、取样、测试、接受，等）对
所有产品的都是一样的。

检查员没有必要去检查所有产品的物料系统。

对生产系统也一样，对诸如SOP的使用，组分的管理，设备的标识，过程取样和测试有一个通用的要求，这些可以
通过从不同产品中抽取产品样本来进行评估。

在每个系统下，每一种产品可能会有特殊的地方，如：在物料系统中，生产中用到的符合USP要求的注射用水的生产。

选择某一系统中具体的方面由带队检查员决定。

任何检查都没有必要覆盖所有的系统。

见第三部分。

完成对一个系统的所有检查可能需要进一步探究另一个/ 其它系统内活动的内容以充分证明所得出的发现。

然而，这并不是说要对其它所有的系统进行全面检查。

2.2.
3. 对原料药及制剂生产的系统性检查计划对原料药及制剂生产审计的系统性计划
由以下方面构成：
2.2.
3.1. 质量系统
该系统是为了保证全面符合cGMP和内部程序及规格标准的要求。

该系统包括质量控制和其所有的评审和批准职责（如，变更控制，返工，批放行，年度评审报告，验证方案和报告等）。

它包括对所有产品失败的评估和对退回和回收制剂的评估。

见CGM规定，21 CFR 211 分录B, E, F, G, I, J, 和K。

2.2.
3.2. 厂房设施与设备系统该系统包括为药品生产提供适宜的环境和资源。

它包括：
a）厂房设施及其维护
b）设备确认（安装和运行）；设备校正和预防性维护；清洁和清洁方法的验证。

性能确认是工艺验证检查的一部分，它评估工艺是在该系统范围内进行；
c）空调系统，压缩空气，蒸气和水系统等公用设施。

见CGMP规定，21 CFR 211
分录B, C,D 和J。

2.2.
3.3. 物料系统
该系统包括对产品，组分（包括水和气体）、容器和封口材料进行控制的措施和活动。

它包括对计算机化的存货清单控制程序的验证，药品储存，销售管理和记录。

见CGMP 规定，21 CFR 211 分录B, E,H 和J。

2.2.
3.
4. 生产系统该系统包括对药品的生产、加工、配制、过程取样和测试、工艺验证
等进行控制的
措施和活动。

它还包括建立所批准的生产程序，和记录生产程序的执行过程。

见CGMP 规定，21 CFR 211 分录B,F 和J。

2.2.
3.5. 包装和贴签系统
该系统包括对药品包装和贴签进行控制的措施和活动。

它包括书面程序，标签的检
测和使用，标签的储存和发放，对包装和贴签操作的控制，对这些操作的验证。

见CGMP 规定，21 CFR 211分录B,G和J。

2236实验室控制系统
该系统包括对实验室操作、检测、分析方法的研发和验证或确认、稳定性计划等相
关的措施和活动。

见CGM规定，21 CFR 211分录B,I,J和K。

这些系统都属于CGM法规的各章节的范围。

这样做是为了按照药品生产六大系统
的原理将CGMI各章节组合起来。

在上述某个系统中涉及到的组织和人员，包括适当的确认和培训，都将作为该系统运作的一部分进行评估。

在对上面各系统的审计中应包括对按照CGM要求保持的生产，控制和销售记录的检查。

对合同厂商的检查也应纳入其产品或服务所涉及的系统内一并审核，包括对其质量系统的审核。

在本程序得到执行之后，应对所获得的经验进行评审以根据需要对系统的定义或组织结构进行调整。

2.3程序管理指导
2.3.1. 定义
2.3.1.1监督性检查
2.3.1.1.1 全面检查
全面检查是一种监督性检查或达标检查，其目的是对该企业执行CGMP勺情况提供一次广泛而深层次的评估。

在没有某企业执行CGMP勺情况资料或资料很少的情况下采
取这种方法（如，对新企业）；或在对某一企业执行CGM的情况有怀疑时（如，某个企业历史记录显示其只在短时间内执行CGM和有反复）。

根据在一个或多个系统中存在下述第五部分所列的情况（至少必须检查了两个系统）时，可根据地区分局的意见，可将全面检查转为简略检查。

见第三部分， B.1小节。

在全面检查的过程中，质量系统的检
查确认可以适当地覆盖其他系统。

全面检查通常包括至少四个系统的检查，其中一个必须是质量系统（该系统包括年度产品评审的职责）。

2.3.1.1.2 简略性检查
简略性检查是一种监督性或达标检查，其目的是对某企业执行CGM情况的高效评估。

简略性检查会提供一个企业持续执行CGMP#况的相关记录。

简略性检查通常用于
某企业有执行CGMP勺良好记录，没有重大的产品召回，或产品失败或警告事件，或在最近
赖于在一个或多个系统中发现了第五部分所列的否决项的情况，见第III部分，B.2节。

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简略性检查通常包括至少对两个系统的检查性审计，其中一个系统必须是质量系统(该系统包括年度产品评审的职责) 。

地区分局药品计划管理处应确保在后面持续的简略性检查中对系统的选择是轮换性的。

在简略性检查过程中，质量系统的检查确认可以适当地覆盖其他系统。

有些企业，如合同实验室，仅参加了药品生产中有限的一些部分工作。

在这种情况下，对两个系统的检查可以包含整个企业的检查并可以考虑进行全面的检查。

2.3.1.1.3. 对系统的选择对检查系统的选择是由地区分局办公室根据某个公司特殊的运作形式，以前检查到的范围，符合CGM的历史，以及地区分局办公室决定的其它优先顺序等因素来决定。

2.3.1.2. 达标检查
达标检查是在采取了法律行动之后为评估或确认纠正措施是否达标的检查。

达标检查的范围应与发现缺陷并要采取纠正措施的区域有关。

另外，该范围应包括纠正措施采取后能对某公司达标的整体情况做出判定的那些系统。

在前一次检查发现违背CGMP勺情况后，该公司应该把其所有的运作纳入纠正行动计划内，而不是仅仅纠正FDA-483所列的那些内容。

特别是发现违背CGM情况后，达标检查就应采用全面检查方式。

达标检查包括目标性检查。

目标性检查是为了检查某些已引起了FDA关注的特殊问题而采取的达标检查。

这些问题可由现场预警报告(FARs)，企业投诉，召回，产品欠缺等反映出来。

也可以把这些内容纳入其它达标程序内，然而，每一次GMP^查范围的增加要按照本程序先行报告。

随着需求的增加目标性检查也可以纳入本程序中。

2.3.1.3. 受控状态如某一企业的条件和运行状态能保证符合美国药品食品化妆品法案
501(a)(2)(B)
的要求和符合CGMP中与其系统相关的要求，就可以认为该企业的运行处于受控状态。

处于受控状态的企业生产出的药品，其质量，含量，性状和纯度就有足够程度的保证。

如果任一个系统失控则该企业整体就处于失控状态。

如果由哪个/哪些系统生产出来的产品的质量，含量，性状和纯度不能得到足够程度的保证，则该系统就处于失控状态。

书面记录的CGM缺陷为判定一个企业的运行处于失控状态提供了证据。

见第V部分。

检查中发现某系统/ 企业处于失控状态是决定采取法律/政策性达标行动的基础。

2.3.1.4. 药品工艺
药品工艺是制备药品的一系列相互关联的行为。

药品工艺中主要的运作行为和步骤可能包括混合，制粒，装囊、压片，化学合成，发酵，无菌灌装，灭菌，包装，贴签，检测等。

2.3.1.5. 药品生产检查
2.3.1.5.1. 药品生产检查是为了对工厂进行的判定其生产是否处于受控状态的检查，检查内容是对包括质量系统在内的两个或多个系统的评估。

2.3.1.5.2. 检查计划现场检查办公室负责进行药品生产检查并保持检查文件或其它监督系统，以确保能对每个药品企业每两年都受到检查。

地区办公室负责决定对每个企业的检查范围深度。

CGMP佥查范围及深度应能足够
评估每个企业符合CGM的状况。

检查的频次和深度也可以根据法律规定、该企业达标历史纪录、所采用的技术、产品的特性等决定。

当检查某一系统时，该检查应适用于该系统的所有产品。

检查员应选择适宜数量和种类的产品来完成对该系统各个方面的检查。

对产品的选择应具有代表性，应能反映出该企业的生产符合CGM要求的总体能力。

审阅新药申请/ 仿制药申请文件有助于在不同系统中选择出要检查到的关键的药品工艺过程。

关键的药品工艺过程是那些广泛应用到该企业的所有体系的和/ 或在每一步中均存在独特或难以操作步骤的过程。

具有特殊生产特性的产品，如：低剂量产品，治疗范围窄的产品，复方制剂，控释制剂等；和新药申请批准后所生产的新产品，应该在进行产品选择时被优先考虑到。

当所涉及到的制剂没有受到主要的系统性影响或是像炉甘石擦剂或OTC类有治疗
作用的香波等没有剂量限制的产品时，某些类型的CGMP偏差对健康重要性影响可能较低。

这些产品在检查中可以优先考虑。

这类检查可以在进行其它达标程序检查或其它检查时进行。

2.3.1.5.3. 文件
应将检查发现作为更新记载各企业概况/判定产品的现场检查报告(EIR)的基础。

正常情况下，按照本系统检查法进行的检查应促使所有产品的文件内容得到更新。

第三部分检查
3.1 检查活动
3.1.1. 总则
CGMP (21 CFR 210 and 211)用于评估制剂的生产过程。

区域行动办公室发布的检查指南，用于解决在检查各类生产系统中遇到的技术
问题
检查员应按照本达标程序中第II 部分中的“策略”部分进行检查工作。

考虑到药品生产企业的大小和规模不同，生产系统的复杂程度不一样，因此对每一个企业的检查均应进行仔细计划。

例如，对某一些企业在进入生产区域之前对质量系统进行彻底的检查是适宜的；而对另一个企业，对质量系统的评估应与另一个系统的检查同步进行。

现状的复杂性和多样性要求检查方法具有可伸缩性；一方面既要准许检查员可以选择检查重点及对某个企业适宜的检查深度，另一方面也要统一指导工作行为及要求，按统一的架构报告检查情况以保证能提供同一水平的CGM祈估结果。

而且，这种检查方法也能
提供对检查结果的快速沟通和评估。

检查发现中记载的CGM缺陷应与必要的条件相联系。

制剂生产属于CGM规定范畴，而且在达标政策指南中、先前的案例中均有详述。

CGM规定适用于生产处方药，OTC产品，经批准的产品和不需批准的产品，也包括临床试验使用的药品。

CGM规则不直接管束到原料药的生产；这些规则不应被用作判定原料药生产中的缺陷依据，但它们对原料药的生产中实施CGM起着指导作用。

FDA指南性文件不产生强制要求。

它们只是提供能够符合要求的方法范例。

指南性
文件不应被用作对检查发现的解释。

这些解释应来自于CGM P现行的对FDA官员的检查指南和指南性行业文件提供了对各种要求的解释，这些将有助于用来评估各CGMP系统的适宜性。

收载于检查操作手册(IOM)中的现场检查的FDA-483应该是明确的和只包含重要的项目。

就本程序而言，检查发现应按照本程序中所规定的按系统按各自的标题来组织。

每系统内应按照重要程度的顺序排列检查发现。

当有重复的或相似的发现存在时，应将它们归纳成一个发现。

有些问题是多个系统中共有的(如，组织和人员资格的适宜情况和培训情况)。

在这种情况下，可把这类问题纳入FDA-483 和EIR 中所报告的第一个系统内。

这样就可以适应每个FDA-483只能引用一次Turbo EIR构架的要求。

应避免使用非实质性的结论。

在没有说明为什么和如何的情况下不要使用“不充分” (inadequate ) 这个词。

参见IOM,第5章，第512节中的规定和《现场管理指导120 Field Management Directive 120 》以获得对检查发现内容的进一步指导。

一些专门性的检查指南会作为本程序的附件提供，也会根据检查和指定工作的实际要求提供。

3.1.2. 检查方法
本程序提供了两种监督检查选择，简略性检查和全面性检查。

见本程序中第II 部
分检查选项中的定义。

3.1.2.1. 全面性检查的选择
全面检查包括第II 部分策略所列的至少 4 个系统，其中一个必须是质量系统。

a. FDA对一个企业进行初次检查时应选择全面检查。

在地区分局同意的情况下，全面检查也可以转变为简略性检查，这取决于在一个或多个系统中有第V 部分所列的否决性发现（至少已检查了两个系统）。

b. 当某企业存在一时合格一时又不合格的波动时应选择全面检查。

为了判定企业是否符合这一标准，地区分局应利用其所支配的信息，如，检查结果，样品分析结果，用户投诉，DQRS艮告，召回等；以及由此产生的检查活动或以往的检查结果。

在地区分局同意的情况下，全面检查也可以转变为简略性检查，这要取决于在一个或多个系统中有第V部分所列的否决性发现（至少已检查了俩个系统）。

c. 通过将现在运作情况与以前检查的EIR作比较就能评估是否发生了重要的变更。

下面这些是确定实行全面检查的典型变更。

（1）在生产工艺或生产线变更中出现了新的潜在的交叉污染。

（2）运用了新技术，新设备或新设施。

d. 根据地区分局的判断也可以在日常监督的基础上采取全面性检查。

e. 全面性检查应符合两年一度检查的要求。

f. 在警告信发出或其它重要的执法行动之后也应该采取全面性检查。

3.1.2.2. 简略性检查的选择简略性检查通常应包括对至少两个系统的检查审计，其中一个必须是质量系统。

在简略性检查过程中，对质量系统活动的确认可能需要牵涉到其它系统一些特定的范围。

a. 这一选择包括为保持对该企业全部活动的监督而对该生产单位的检查，以及为该企业提供保持和改进执行GMP勺水平提供输入以确保产品质量。

b. 在地区分局同意的情况下，一次全面性检查也可能变成简略性检查，这基于在一个或多个系统中发现了第V部分所列的否决项的情况（至少已完成两个系统的检查）。

c. 简略性检查对常规性检查来说是适宜的，且应能够满足两年一次的检查要求。

3.1.2.3 综合性检查范围每两年进行一次全面检查是不可预期的。

全面检查可以在最短
的时间间隔内进行。

地区分局应考虑每次简略性检查的覆盖范围，以便选择不同的系统以对该企业全面生产活动提供综合性信息。

3.1.3. 系统性检查范围
3.1.3.1 质量系统
对质量系统的评估分为两个阶段。

第一个阶段是评估质量控制部门是否履行了评审和批准与生产、质量、质量控制，和质量保证相关程序的职责，以确保这些程序适宜于预期的用途。

这也包括相关的记录保持系统。

第二个阶段是评估所收集到的数据以确定质量问题并可以与其它主要系统联系起来共同作为检查范围。

对下面每一个方面而言，该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。

要尽可能通过随时随地的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。

这些观察并不仅限于最终产品，还可以包括原料和中间产品。

这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在的缺陷，而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。

这一系统的所有方面均应覆盖到，覆盖的深度与发现问题的不同有关。

产品评审：至少每年一次；产品评审应包括下列内容；对每一产品来说，评审批次应是所生产批次的代表。

质量趋势分析（根据21 CFR 211.180（e）要求）
b. 顾客投诉评审（质量及药学方面）：记录；评估；及时的调查；包括适宜时采取的纠正措施。

c与生产和检测有关的偏差和失败检查：记录；评估；及时的调查；包括适宜时采
取纠正措施。

d. 变更控制：记录；评估；批准；再验证需求的评估。

e. 产品改进方案：对已上市产品
f. 返工/重新加工：评估，审核和批准；对验证和稳定性的影响。

g. 退货/回收：评估；在理由充分时扩大检查；处理。

h. 不合格品：在理由充分时扩大检查；适宜时采取纠正措施。

i. 稳定性失败：在理由充分时扩大检查；预警评估；处理。

j. 待检产品
k. 验证：所需要的验证状态/再验证（如，计算机，生产工艺，检验方法）。

l. 培训/质量控制部门员工资格确认
3.1.3.2厂房设施与设备系统
对下面每一个方面而言，该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。

要尽可能通过随时随地的观察、评估该企业是否始终执行这些书面程序。

这些观察并不。