冻干工艺基础及经验汇总教学内容
冻干机基础学习知识原理及说明
一、真空冷冻干燥原理真空冷冻干燥（简称冻干）是将含水物质先冻结成固态，然后使其中的水份从固态升华成气态，从而除去水份而保存物质的方法。
1.冻干的优点：冻干与通常的晒干、煮干、喷雾干燥及真空干燥相比有如下突出的优点。
a.冻干是在低温下干燥的，不会使蛋白质产生变性，但可使微生物等失去生物活力。
这对于那些热稳定性能差的生物活性制品、生物化学类制品、基因工程类制品和血液制品等的干燥保存特别适用。
b.由于是低温干燥，使物质中的挥发性成分和受热变性的营养成分和芳香成分损失很小，因此是化学制品、药品和食品的优质干燥方法。
c..在低温干燥过程中，微生物的生长和酶的作用几乎无法进行，从而能最好地保持物质原来的性状。
d.干燥后体积、形状基本不变，物质呈海绵状，无干缩，复水时与水的接触面大，能迅速还成原来的形状。
e.因一般是在真空下干燥，故氧气极少，使易氧化的物质得到了保护。
£能除去物质中95%~99.5%的水分，制品的保存期长。
2.冻干的应用冻干是一种优质的干燥方法。
但是它需要比较昂贵的专用设备，干燥过程中的能耗较大，因此加工成本较高，目前主要应用在以下几个方面。
a.生物制品、药品方面：如抗菌素、抗毒素、诊断用品和疫苗的保存。
b微生物和藻类方面：如各种细菌、酵母、酵素、原生动物、微细藻类等的长期保存。
c.生物标本、生物组织方面：如制作各种动植物标本，干燥保存用于动物异种或同种移植的皮肤、骨骼、主动脉、心瓣膜等边缘组织。
d.制作用于光学显微镜、电子扫描和透射显微镜的小组织片。
e.食品的干燥方面：如咖啡、茶叶、肉鱼蛋类、海藻、水果、蔬菜、调料、豆腐、方便食品等。
f.高级营养品及中草药方面：如蜂王浆、蜂蜜、花粉、中草药制剂等。
g.超细微粉的制备方面:如制取Al2O3、ZrO2、TiO2、Ba2Cu3O7〜8、Ba2Ti9O20等超细微粉。
匕其他方面：如化工中的催化剂，冻干后可提高催化效率5〜20 倍；将植物叶子、土壤冻干保存，用以研究土壤、肥料、气候对植物生长的影响及因子的作用；潮湿的木制文物、淹坏的书籍稿件等用冻干法干燥，能最大限度地保持原状等。
冻干技术的原理、工艺过程及常见问题_概述及解释说明
冻干技术的原理、工艺过程及常见问题概述及解释说明1. 引言1.1 概述冻干技术，也被称为低温真空干燥技术，是一种将物质在低温和真空条件下获得固态而去除水分的方法。
该技术通过冷冻样品并施加真空，使水分直接从固态转变为气态，从而避免了液态中间阶段的形成。
这种技术特别适用于保留样品中的活性成分、延长产品的保质期以及提高药物和食品的稳定性。
1.2 文章结构本文将首先介绍冻干技术的原理，包括其定义、背景和原理解释。
然后，我们将讨论该技术在不同领域中的应用。
接下来，我们将详细描述冻干技术的工艺过程，包括前处理步骤、冷冻步骤和干燥步骤。
此外，在第四部分中，我们还将探讨常见问题，并提供解决方法，涵盖质量问题与控制措施、设备故障与维护工作以及工艺优化与提高产能措施。
最后，在结论部分，我们将总结冻干技术的重要性和应用价值，展望未来的发展趋势，并给出本文的结束语。
1.3 目的本文旨在全面介绍冻干技术的原理、工艺过程以及常见问题与解决方法。
通过对这些方面的详细说明，读者将能够更好地了解冻干技术的基本概念和操作流程，并掌握解决常见问题所需的知识和技能。
同时，通过对该技术在不同领域中的应用案例进行分析，读者将明确冻干技术在现实生产中的重要性，并为未来发展提供参考建议。
2. 冻干技术的原理2.1 定义和背景冻干技术，也叫冷冻干燥技术，是一种将湿润的物质（例如食品、药物或生物制品）通过低温冷冻和真空脱水处理使其直接从固态转变为气态的过程。
这种技术可以有效地保留物质中的大部分营养成分和化学性质，并延长其保存期限。
因此，在食品工业、医药工业以及生物科学领域得到了广泛应用。
2.2 原理解释冻干技术基于三个关键原理：低温固化原理、减压脱水原理和由气体直接向固体状态转移的升华原理。
- 低温固化原理：在冷冻步骤中，物质被迅速降温至低于其平衡点以下，使水分凝固并形成冰晶。
这些冰晶在后续的干燥过程中起到支撑作用，防止物质结构塌陷并加速水分蒸发。
冻干粉针剂冻干工艺研究经验汇总
一、冷冻干燥过程研究真空冷冻干燥是先将制品冻结到共晶点温度以下，使水分变成固态的冰，然后在适当的温度和真将水蒸气冷凝，从而获得干燥制品的水汽凝结器)空度下，使冰升华为水蒸气。
再用真空系统的冷凝器(、二次干燥（解吸干燥）和密封保技术。
该过程主要可分为：制品准备、预冻、一次干燥（升华干燥）存五个步骤。
1 产品预冻制品的玻璃化1.1玻璃化的作用。
近年来，人们已经逐渐地认识到，凡是成功的低温保存，细胞的水均以玻璃态的分子玻璃化是指物质以非晶态形式存在的一种状态，其粘度极大，形式被固化，在胞不出现晶态的冰。
故在这种结构中分子运动和分子变性反应非的能动性几乎为零，由于这种非晶体结构的扩散系数很低，常微弱，不利的化学反应能够被抑制，从而提高被保存物质的稳定性。
玻璃化的获得。
在产品预冻时，只要降温速率足够快，且达到足够低的温度，大部分材料都能从指“足够快”的意思是在降温过程中迅速通过结晶区而不发生晶化，“足够低”液体过冷到玻璃态固体。
Tg 以下。
的是必须把温度降到玻璃化转变温度第一步是以一般速对于具有一定初始浓度的细菌制品，其预冻过程一般通过“两步法”来完成。
第胞溶液的浓度逐渐提高；，让细胞外的溶液中产生冰，率进行降温细胞的水分通过细胞膜渗向胞外，，以实现胞溶液的玻璃化。
此法又称“部分玻璃化法”。
二步是以较高速率进行降温点后将开BA当初始浓度为A的溶液（点）从室温开始冷却时，随着温度的下降，溶液过冷到冰晶周围溶液将沿着平衡的熔融线不断析出冰晶，始析出冰，结晶潜热的释放又使溶液局部温度升高。
(D的交点(Ta)与玻璃化转变曲线(Tg)剩余的未冻溶液随温度下降，浓度不断升高，一直下降到熔融线，此时的溶液达到最大冻结浓缩状，浓度较高，)时，溶液中剩余的水分将不再结晶(称为不可冻水点) 以非晶态的形式包围在冰晶周围，形成镶嵌着冰晶的玻璃体。
降温速率与预冻温度1.2其速度可控制在每分钟降形状和成品最初晶格及其微孔的特性，预冻速度决定了制品体积大小、1℃左右。
冻干工艺培训教材(东富龙)
附录一专业术语真空冷冻干燥也称升华干燥。
其原理是将材料冷冻，使其含有的水份变成冰块，然后在真空下使冰升华而达到干燥目的真空度处于真空状态下的气体稀簿程度，通常用“真空度高”和“真空度低”来表示。
真空度高表示真空度“好”的意思，真空度低表示真空度“差”的意思。
压力或压强气体分子作用于容器壁的单位面积上的力，用“P”表示。
极限真空真空容器经充分抽气后，稳定在某一真空度，此真空度称为极限真空。
通常真空容器须经12小时炼气，再经12小时抽真空，最后一个小时每隔10分钟测量一次，取其10次的平均值为极限真空值。
抽气速率在一定的压强和温度下，单位时间内由泵进气口处抽走的气体称为抽气速率，简称抽速。
即S p＝Q/（P－P0）。
升华表面处于固体聚合态中自由湿气发生升华的表面。
它既是冰核的表面，在先进的干燥工艺中又是冰核和干燥物料外壳间的界面。
冷冻速率(rate of freezing) 在给定时间间隔内，已冷冻的物料的厚度变化除以该时间间隔。
自由水指以游离的形式存在于溶液中，可以自由流动的水。
结合水以分子形式吸附在固体物质晶格间隙中或以氢键方式结合在一些极性基团上的水升华某些固体不经过液态而直接变成气态的汽化现象。
过冷液体材料在理论结晶温度以下仍保持液态的现象。
过冷度液体材料的理论结晶温度（Tm）与其实际结晶温度之差冰点当溶液冷却时开始析出晶体的温度共晶点几种物质组成的混合溶液，在冻结过程中，开始时某些组分结晶析出，使剩下的溶液浓度发生变化。
当达到某一温度或温度区域时，其液态和所形成的固态中的组分完全相同，这时的溶液称为共晶溶液，这时的温度或温度区域称为该溶液的共晶点或共晶区。
也称为完全固化温度。
共溶点固态混合溶液在升温熔化过程中，当达到某一温度T时，固本中开始出现液态，此温度称为溶液的共溶点，或称为开始溶化温度。
冻干曲线在冻干过程中，把产品和板层的温度，冷凝器的温度和真空度对应冷冻干燥技术时间制成的。
崩解在升华过程中，某些已干燥的产品，当温度达到某一数值时，会失去刚性，变得有粘性，发生类似塌方的现象称为崩解。
冻干培训资料
扩散的通道被封闭，此临界温度称为冻干物料的塌陷温度。
冻干流程
冻干溶液
预冻
一次干燥
解析干燥
干燥品
预冻 通过降温，将溶液完全冻结成固态。 一次干燥 真空状态下，给物料加热，冰晶直接升华为水蒸气逸出，从而使物 料脱水干燥。此次干燥主要是除去物料中的自由水。 解析干燥（二次干燥） 真空状态下，采用更高温度给物料加热，使冰晶升华为水蒸气逸出， 从而使物料脱水干燥。主要除去物料中的结合水（吸附水）。
来源：药智论坛
冻干曲线的制定
预冻阶段 1、预冻速率 预冻速率的快慢对产品冻结中晶粒的大小、升华的速 率有直接影响。慢冻晶粒大，产品外观粗糙，但是升 华速率快；快冻则反之。 2、预冻温度 一般低于共晶温度5-10℃。 3、预冻时间 达到预冻温度后，一般在此温度下保持1-2小时。
冻干机的操作
冻干机基本构造
①配电柜 ②循环泵 ③ 后箱（冷阱） ④前箱 ⑤加热器
冻干机基本构造
⑥真空泵 ⑦压缩机 ⑧前箱视镜 ⑨后箱视镜
冻干机基本构造
冻干机操作流程
1 通知生产保障开通水电气
冻干：循环水、压缩空气 清洗：循环水、压缩空气 注射用水 消毒：循环水、压缩空气 纯蒸汽 化霜：循环水、压缩空气 纯蒸汽
3 联机操作
冻干界面
冻干界面
来源：药智论坛
来源：药智论坛
3 联机操作
历史曲线
消毒控制界面
化霜控制界面
清洗控制界面
注意事项
注意事项
化霜和消毒时，必须关闭阀门1和阀门4 用夹套降温时，关闭阀门1与阀门4，开启阀 门2 停机或者冻干时，应开启阀门1与阀门4 使用水环泵时，须开启阀门3
解析干燥
冻干食品工艺
冻干食品工艺【冻干食品工艺】一、冻干食品工艺的历史1.1 起源与发展其实啊，冻干食品工艺可不是现代才有的新玩意儿。
早在很久很久以前，古代的人们就已经有了类似的想法和尝试。
那时候，没有先进的技术和设备，但人们发现，把食物放在寒冷的地方，让水分慢慢消失，食物能保存更长时间。
到了 20 世纪初期，真正意义上的冻干技术开始出现。
这得归功于科学家们的不断探索和研究。
当时，主要是用于一些特殊的领域，比如给军队提供便于保存和携带的食品。
1.2 技术的进步随着时间的推移，冻干技术不断改进和完善。
说白了就是，设备越来越先进，工艺越来越精细，能够处理的食物种类也越来越多。
从最初的简单蔬果，到后来的肉类、海鲜，甚至是一些复杂的菜肴，都可以通过冻干技术来加工和保存。
比如说，以前冻干水果可能口感不太好，现在经过技术改进，冻干水果不仅保留了水果的营养，口感也更加酥脆，就像吃零食一样。
二、冻干食品的制作过程2.1 预处理要制作冻干食品，第一步就是预处理。
这就好比我们做饭前要先把食材洗干净、切好一样。
对于水果、蔬菜，要先进行挑选，把坏的、不好的部分去掉，然后清洗、切块或者切片。
比如说做冻干草莓，就得选那些又大又红、没有破损的草莓，把草莓蒂去掉，洗干净后切成均匀的小块。
2.2 冷冻预处理完成后，接下来就是冷冻。
这一步可关键啦，要把食物快速冷冻到零下几十度。
为什么要这么做呢？其实就是为了让食物中的水分迅速变成冰晶，而且冰晶越小越好。
打个比方，就像把水一下子变成很小很小的冰沙，而不是大块的冰块，这样后面处理起来就更方便。
2.3 真空干燥冷冻完成后，就进入真空干燥阶段。
这时候，把冷冻的食物放在真空环境中，然后加热。
这加热可讲究了，不能温度太高，得慢慢的来。
在真空环境中，冰晶直接升华变成水蒸气跑掉，食物就变干了。
这就好像冬天我们把湿衣服挂在外面，温度很低，但衣服也会慢慢干，就是水分直接变成水蒸气跑掉了。
2.4 包装最后一步就是包装啦。
经过冻干处理的食品要迅速包装起来，防止受潮和受到污染。
冻干工艺经验
冻干知识培训真空冷冻干燥的原理第一节冷冻干燥的原理干燥是保持物质不致***变质的方法之一。
干燥的方法许多，如晒干、煮干、烘干、喷雾干燥和真空干燥等。
但这些干燥方法都是在0℃以上或更高的温度下进行。
干燥所得的产品，一般是体积缩小、质地变硬，有些物质发生了氧化，一些易挥发的成分大部分会损失掉，有些热敏性的物质，如蛋白质、维生素会发生变性。
微生物会失去生物活力，干燥后的物质不易在水中溶解等。
因此干燥后的产品与干燥前相比在性状上有很大的差别。
而冷冻干燥法不同于以上的干燥方法，产品的干燥基本上在0℃以下的温度进行，即在产品冻结的状态下进行，直到后期，为了进一步降低产品的残余水份含量，才让产品升至0℃以上的温度，但一般不超过40℃。
冷冻干燥就是把含有大量水分物质，预先进行降温冻结成固体，然后在真空的条件下使水蒸汽直接升华出来，而物质本身剩留在冻结时的冰架中，因此它干燥后体积不变，疏松多孔在升华时要吸收热量。
引起产品本身温度的下降而减慢升华速度，为了增加升华速度，缩短干燥时间，必须要对产品进行适当加热。
整个干燥是在较低的温度下进行的。
冷冻干燥有下列优点：一．冷冻干燥在低温下进行，因此对于许多热敏性的物质特别适用。
如蛋白质、微生物之类不会发生变性或失去生物活力。
因此在医药上得到广泛地应用。
二．在低温下干燥时，物质中的一些挥发性成分损失很小，适合一些化学产品，药品和食品干燥。
三．在冷冻干燥过程中，微生物的生长和酶的作用无法进行，因此能保持原来的性装。
四．由于在冻结的状态下进行干燥，因此体积几乎不变，保持了原来的结构，不会发生浓缩现象。
五．干燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。
六．由于干燥在真空下进行，氧气极少，因此一些易氧化的物质得到了保护。
七．干燥能排除95-99%以上的水份，使干燥后产品能长期保存而不致变质。
因此，冷冻干燥目前在医药工业，食品工业，科研和其他部门得到广泛的应用。
冻干工艺知识
冻干工艺知识一、冻干原理冻干，又称升华干燥，是一种将物料冷冻后进行干燥的方法。
其原理是将含水物料冻结至共晶点以下，使水分从固态直接升华成气态，并在抽真空的条件下除去水蒸气而达到干燥的目的。
二、冻干过程冻干过程主要包括以下几个步骤：1. 预处理：将物料进行适当的处理，如清洗、切割、混合等，以适应冻干设备的要求。
2. 冷冻：将物料快速冷冻至共晶点以下，使物料中的水分形成固态冰晶。
3. 升华干燥：在真空条件下，将冰晶从物料中升华成水蒸气，并由真空系统排出。
4. 解吸和清理：在干燥过程中，物料内部残存的水分和气体也需要被排出，以获得更好的干燥效果。
5. 取出：干燥完成后，将干燥好的物料从冻干设备中取出。
三、冻干设备冻干设备主要包括以下几个部分：1. 制冷系统：用于将物料冷冻至共晶点以下。
2. 真空系统：用于在干燥过程中排除水蒸气和其他气体。
3. 加热系统：用于提供升华干燥所需的热量。
4. 控制系统：用于控制整个冻干过程的运行和监测。
5. 物料托盘：用于承载物料进行冻干。
四、冻干产品特点1. 保持原有形状：冻干后的物料保持原有的形状和结构，不会出现萎缩或变形。
2. 复水性好：冻干后的物料加水后可以迅速吸水膨胀复原，保持原有营养成分和口感。
3. 低温操作：冻干工艺在低温下进行，可以保持物料的活性成分和营养成分，有利于保存食品和生物制品等敏感物料。
4. 节能环保：冻干工艺无需加热，避免了高温对物料的破坏和环境污染，具有节能环保的优点。
5. 长保质期：由于水分含量极低，冻干产品具有较长的保质期。
6. 高附加值：冻干产品由于其独特的性质和高品质，往往具有高附加值，可以用于食品、药品、生物制品等领域。
五、冻干应用冻干工艺广泛应用于以下领域：1. 食品工业：如速溶茶、果汁、方便面等食品的生产。
2. 生物制药：用于药品和生物制品的保存和研究。
3. 农业：用于农产品的加工和保存，如水果、蔬菜、花卉等。
4. 其他领域：如电子行业用于精密仪器的防潮保存，航空航天领域用于水分的排除等。
冻干粉针剂冻干工艺研究经验汇总
冻干粉针剂冻干工艺研究经验汇总首先，选择适合的溶媒和辅料。
溶媒的选择应考虑药物的化学性质、稳定性和溶解度等因素。
常用的溶媒包括水、乙醇和甘油等。
辅料的选择应考虑其对药物的保护作用和稳定性的影响，如糖和蛋白质稳定剂等。
其次，控制冻干过程中的关键参数。
冻干过程主要包括冷冻、真空干燥和再冷却等步骤。
冷冻过程中，要选择适当的冷冻速率和温度，以确保药物在冷冻过程中的结构稳定性。
真空干燥时，要控制干燥温度、压力和干燥时间等参数，以保证药物的干燥质量和稳定性。
再冷却过程中，要选择适当的再冷却速率和温度，以确保药物的再冷却效果。
此外，优化冻干工艺条件。
通过调节工艺条件，如冻干温度和冷却速率等，可以改善冻干制品的性能和质量。
根据药物的特性和需要，优化冻干工艺条件，使制品在冻干过程中不发生结晶或固化现象，确保药物的稳定性和可溶性。
另外，进行合理的工艺验证和稳定性研究。
工艺验证是确认冻干工艺符合质量管理体系要求的过程，通过对工艺参数的验证，检验冻干工艺的稳定性和可靠性。
稳定性研究是评估冻干制品在储存期间的质量稳定性和可靠性，通过对冻干制品的物理、化学和生物特性的测试，评估制品的稳定性和效力。
最后，充分利用先进的技术手段。
随着科学技术的不断发展，各种先进的技术手段被应用于冻干工艺研究中。
例如，利用数值模拟和计算机模拟等手段，可以对冻干过程进行预测和优化，提高冻干粉针剂的制备效率和质量；利用光谱学、电镜和差示扫描量热法等手段，可以对制品的结构和性质进行深入研究，从而找到更好的工艺解决方案。
总之，冻干粉针剂的冻干工艺研究是一项复杂而重要的工作。
通过选择适合的溶媒和辅料、控制关键参数、优化工艺条件、进行工艺验证和稳定性研究，并充分利用先进的技术手段，可以提高冻干粉针剂的质量和效果，满足药物的临床应用需求。
冻干基础培训
冻干工艺流程
现代制药用冻干的工艺流程如下：首先对冻干箱进行清洗， 接着是灭菌，灭菌之后做漏率检测，系统的漏率检测，证 明系统真空良好，产品才能进箱。
第五页，共25页。
冻干产品的特点
▪ 由于在低温下进行干燥，物质中的热敏成分，例如蛋白质、 微生物和其他生物活性成分能得到保护。
▪ 由于在低温下进行干燥，物质中的一些易挥发性成分损 失较少。
▪ 由于在低温下进行干燥，微生物的生长和酶的作用几乎停止进 行，因此物质最大限度地保持了原来的性状。
▪ 由于干燥是在真空贫氧状态下进行的，物质中的一些易氧 化的成分破坏减少。
▪ 由于是升华干燥，水分升华后，物质剩留在冻结时的冰架 之中，干燥后体积几乎不变、呈疏松多孔的海绵状，内表 面积大，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的状 态。
第二十三页，共25页。
在位清洗、灭菌系统
在位清洗（CIP）系统由增压泵 和安装在冻干箱和冷凝室内的一 系列管道和喷嘴组成，
作用是完成对冻干箱，板层和冷凝 室的自动清洗。在位灭菌（SIP） 系统用于冻干箱、冷凝室和过滤器 的灭菌之用，为了清洗灭菌之后的 干燥需要配备水环泵，冻干机还要 有冷却夹套。冻干箱的箱门应有锁 紧装置。
量达到标准时，二次干燥即可结束，冻干周期完成 (含水量是 否达到标准，可通过压力升高试验来确定) 。
第八页，共25页。
冻干过程
▪ 卸料unloading ：压力升高试验合格后，
冻干机将产品在冻干箱内全压塞，等待出 箱人员出料。
▪ 除霜DF：用纯蒸汽融化冷凝器的冰 ▪ 清洗CIP：由注射用水增压泵和安装在冻
▪ 初次干燥PD ：处于共晶点以下的产品，其水份在真空 作用下大量升华，板层向产品提供能量（即电加热对 板层进行加热），同时箱内要保持适当的真空度，冷 凝器将升华出的水份凝结（捕冰）。
冻干工艺培训教材(东富龙)-第四章冻干工艺控制的一般原则和操作规程
第四章冻干工艺的一般原则和标准操作规程第一节冻干工艺的一般原则制品的冻干过程是一个较为复杂的工艺过程。
它不仅要求该过程严格遵守制品的冻干工艺曲线，而且要求所使用的冻干设备也同时能够满足它的要求。
本章节对冻干工艺的一般过程提出一些指导性原则,仅供操作人员在使用的过程中，结合自身制品的特性进行参考。
冷冻干燥过程共分三个过程，即预冻结过程、升华干燥（第一阶段干燥）过程、解析干燥（第二阶段干燥）过程。
一、预冻结过程预冻是冷冻干燥的第一步，在预冻结过程中，预冻速率、预冻温度和预冻时间是影响后面过程的主要因素。
若预冻没有冻好，产品冻结不实，在进入第一阶段升华干燥时，产品可能出现“沸腾”现象而引起喷瓶，或冻干后制品表面凹凸不平，影响外观；如果冷的过低，则不仅浪费了能源和时间。
而且对某些产品还会降低存活率。
因此预冻之前应确定以上三个数据。
1、预冻速率预冻速率的快慢，对制品冻结中晶粒的大小、活菌的存活率和升华的速率均有影响。
一般来说，慢冻晶粒大，产品外观粗糙，不容易损伤活菌，但升华速度快；而速冻则与此相反。
因此，需要选择一个合理的冷却速度，以得到较高的存活率，较好的物理性状和溶解度，且利于干燥过程中的升华。
2、预冻温度预冻温度必须低于制品的共晶点温度，根据预冻的方法不同而略有差异，一般来说，搁板温度应低于制品共晶点5～10℃。
各种制品的共晶点温度是不同的，同一制品而不同浓度的制品的共晶点温度也会有所不同。
需要进行严格的测试才能得到。
3、预冻时间预冻所需的时间要根据不同的具体条件来确定。
总的原则是，应使制品的各部分完全冻牢。
通常冻干箱的搁板从室温25℃降到-40℃约1.5小时。
在达到预冻温度后再保持1～2小时，确保整箱全部制品完全冻结。
预冻时间仅是个经验值，根据冻干机不同，总装量不同，物品与搁板之间接触不同，预冻的时间会有差异。
具体预冻时间可由实验测得。
二、升华干燥过程在升华干燥阶段要考虑三方面的因素：产品中的温度分布，升华时的温度限制，升华速率。
冻干工艺培训教材(东富龙)-第六章、制药冻干机的GMP验证
第六章制药冻干机设备的GMP验证第一节GMP验证的基本概念一、验证的含义《药品生产质量管理规范》（英文名：Good Manufacturing Practices for Drugs或Good Practices in the Manufacturing and Quality Control of Drugs简称英文缩写GMP）是国家药品管理监督局保证药品生产质量的规定，适用于药品生产的全过程（包括从原辅料粉碎到成品外包装）。
验证（validation）是GMP发展史上的里程碑，是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动，是实施GMP的基础。
验证也是质量保证的一种手段，质量保证靠它来实现对GMP的承诺。
GMP中验证概念的引入，标志着质量管理“质量保证”概念的成熟。
WHO的GMP（1992年）给验证定义：能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的行为。
美国cGMP中说：验证的基本概念是保证工艺、设施、设备和规程是适合的。
我国GMP（1998年修订）第八十五条验证定义：是证明任何程序、生产过程、设备物料、活动或系统实际上能导致预想结果，载入文件的行动。
在我国实施GMP 的发展史上，在具有法律地位的GMP之中，首次将“验证”专列一章的是1998年版的GMP，这充分说明国家药品监督管理部门对实施GMP及验证工作的重视。
二、验证的目的制药企业实施GMP认证是保证药品质量，用药安全和促进我国制药工业与国际接轨的根本措施。
实施GMP，从质量管理的角度来说，是药品质量保证的承诺。
特别我国已加入WTO，制药企业要与国际接轨，靠的就是GMP认证，这是进入国际市场的先决条件，也是制药厂生存和发展的前提。
随着GMP在制药与药机行业的贯彻与实施的不断深入，在制药企业GMP认证过程中，对制药装备的验证尤为重视。
特别美国实施的现行GMP即cGMP(Current Good Manufacturing practices)是FDA在1993年印出的最新版本，体现了最新的技术水平。
冷冻干燥基础知识培训
第四部分：冻干机的组成部分
第四部分：冻干机的组成部分
• 第二节：冷阱
• 1、冷阱的功能
冷阱的功能是吸附水蒸汽，1 克冰在0.1 Torr 时会产生10000 升水汽，因此冻干箱内大 量的水分将产生巨大数量的水汽，这些水汽无法用普通真空泵来排除；而冷阱内部巨 大的制冷金属表面把水蒸汽凝华成冰霜，达到了去除水蒸汽的作用；从这个意义上讲 ，冷阱是排除水蒸汽的真空泵，而普通真空泵是排除空气的真空泵。冷阱的工作原理 是物理吸附法，即水蒸汽遇到低于0℃的物体时，会在该物体表面凝结成冰霜，于是 气态变成固态，达到了排除气体的作用。
干燥（第二阶段干燥）在预冻结束之前要使冷阱降温到-40℃以下的低温，然后启 动真空泵，抽空冷阱和冻干箱，当冻干箱的真空达到设定值后升华开始，对产品 进行加热，升华结束之后，提高产品温点进入解吸干燥阶段，直至产品达到合格 的残余水分含量之后干燥结束。
第二部分：冻干过程
• 产品干燥结束之后，根据要求进行
冻干过程中要对冻干机的板层进行温 度和箱体的真空控制，通常把板层温 度和时间之间的关系曲线、冻干箱的 真空与时间之间的关系叫做冻干曲线。 除了冻干曲线外，还要在不同的时候 接通和断开某一设备的运转，这就是 设备的运行时序。把冻干曲线和设备 运行时序加起来就组成了冻干程序。
第三部分：冻干曲线和冻干程序
第三部分：冻干曲线和冻干程序
• 冻干曲线的调整
冻干良好的产品应该有良好的物理形态，外观无缺损，表面平整，体 积与冻结时基本相等，颜色均与一致，内部疏松多孔，复水迅速而完 全，残余水分合格
如果按照某一冻干曲线冻出的产品全部合格，冻干时间也合适，那么 该冻干曲线是成熟的曲线。如果干燥后的产品不理想，某些项目不合 格，那么要对冻干曲线作适当的调整。（常见问题分析）
冷冻干燥基础知识培训
第四部分：冻干机的组成部分
• 二、在位清洗
冻干产品会随升华气流带到冻干箱和冷阱内，瓶 装产品由于倒瓶和破瓶等原因，板层上会沾上产 品，因此冻干出箱后应对冻干箱，冷阱，板层和 一些盲管等处迚行清洗。老式的冻干机不带清洗 装置，冻干箱内的清洗是由人工完成的。现代化 的冻干机在冻干箱和冷阱内安装了一系列管道， 幵在管道上安装了许多固定或旋转喷嘴，幵配备 高压泵，用注射用水或纯化水对冻干箱和冷阱的 各部位迚行清洗。为了防止清洗水通过冻干箱门 门缝迚入无菌室，需要关紧箱门幵锁定，为了清 洗后对冻干箱和冷阱迚行干燥处理，需增加水环 泵以及一些阀门。
第四部分：冻干机的组成部分
• 三、灭菌
药品生产有严格的要求，其中无菌特别重要，冻 干机是直接接触药品的制药机械，因此应对冻干 箱迚行灭菌工作。灭菌主要有二种方法，即物理 灭菌法和化学灭菌法。由于化学灭菌法有残留物 会对药品产生影响，不适宜在冻干机上应用，所 以现代冻干机采用物理灭菌法中的高压蒸汽灭菌 ，因为此法灭菌彻底，无任何影响药品的残留物 。 带蒸汽灭菌的冻干机相当于一个高压蒸汽灭菌柜 ，它不消毒其他物品，只消毒冻干机自身的冻干 箱，冷阱和放气过滤器等部位，因此也称在位蒸 汽灭菌（SIP）系统。公认的灭菌温度是121℃， 时间是30 分钟。
第四部分：冻干机的组成部分
• 2、冷阱的构造
冷阱的外形一般为圆筒形结构，立式或卧式，少数也有方形结构。凝结水蒸汽的表面 大都采用盘管式，少数采用板式；盘管式优于板式，一是盘管式用无缝不锈钢管焊接 而成，焊缝较少，而板式结构有较多的焊缝，渗漏的几率就较大；二是盘管式的耐压 比板式高，因此使用寿命长；三是在相同的结冰厚度下，盘管式增加的表面积比板式 大，而面积增大能减少结冰后冷阱有效温度升高产生的影响。立式冷阱一般采用螺旋 形盘管，卧式冷阱一般采用蛇形盘管。
04-冻干工艺培训教材第二章、真空冷冻干燥原理
04-冻干工艺培训教材第二章、真空冷冻干燥原理第一节冷冻干燥的原理一、冻干的概念、目的及应用冷冻干燥确实是把含有大量水分的物质，预先进行降温冻结成固体。
然后在真空的条件下使水蒸汽直截了当从固体中升华出来，而物质本身留在冻结的冰架子中，从而使得干燥制品不失原有的固体骨架结构，保持物料原有的形状,且制品复水性极好。
利用冷冻干燥目的是为了贮存潮湿的物质，通常是含有微生物组织的水溶液，或不含微生物组织的水溶液。
产品在冻结之后置于一个低水气压下，这时包含冰的升华，直截了当由固态在不发生熔化的情形下变成汽态。
与其他干燥方式相比幸免了化学、物理和酶的变化，从而确保了制品物性在储存时不易改变。
实际需要的低水汽压是靠真空的状况下达到的。
真空冷冻干燥技术要紧应用于：热稳固性差的生物制品，生化类制品，血液制品，基因工程类制品等药物冻干；为保持生物组织结构和活性，外科手术用的皮层、骨骼、角膜、心瓣膜等生物组织的处理；以保持食物色、香、味和营养成分以及能迅速复水的咖啡、调料、肉类、海产品、果蔬的冻干；在微胶囊制备、药品控释材料等方面的应用。
以保持生鲜物质不变性的人参、蜂皇浆、龟鳖等保健品及中草药制剂的加工；超微细粉末功能材料如：光导纤维、超导材料、微波介质材料、磁粉以及能加速反应工程的催化剂的处理等。
二、冷冻干燥的原理及优点1、水的状态平稳图物质有固、液、汽三态，物质的状态与其温度和压力有关。
图1-1示出水（H2O）的状态平稳图。
图中OA、OB、OC三条曲线分别表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽两相共存时其压力和温度之间的关系。
分别称为溶化线、沸腾线和升华线。
此三条曲线将图面分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个区域，分别称为固相区、液相区和气相区。
箭头1、2、3分别表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰升华成水蒸汽的过程。
曲线OB的顶端有一点K，其温度为374℃，称为临界点。
若水蒸汽的温度高于其临界温度374℃时，不管如何样加大压力，水蒸汽也不能变成水。
冻干工艺培训教材东富龙第二章、真空冷冻干燥原理
冻干工艺培训教材（东富龙）-第二章、真空冷冻干燥原理第二章冷冻干燥基础理论第一节冷冻干燥的原理一、冻干的概念、目的及应用冷冻干燥就是把含有大量水分的物质，预先进行降温冻结成固体。
然后在真空的条件下使水蒸汽直接从固体中升华出来，而物质本身留在冻结的冰架子中，从而使得干燥制品不失原有的固体骨架结构，保持物料原有的形态,且制品复水性极好。
利用冷冻干燥目的是为了贮存潮湿的物质，通常是含有微生物组织的水溶液，或不含微生物组织的水溶液。
产品在冻结之后置于一个低水气压下，这时包含冰的升华，直接由固态在不发生熔化的情况下变成汽态。
与其他干燥方式相比避免了化学、物理和酶的变化，从而确保了制品物性在保存时不易改变。
实际需要的低水汽压是靠真空的状况下达到的。
真空冷冻干燥技术主要应用于：(1)热稳定性差的生物制品，生化类制品，血液制品，基因工程类制品等药物冻干；(2)为保持生物组织结构和活性，外科手术用的皮层、骨骼、角膜、心瓣膜等生物组织的处理；(3)以保持食物色、香、味和营养成分以及能迅速复水的咖啡、调料、肉类、海产品、果蔬的冻干；(4)在微胶囊制备、药品控释材料等方面的应用。
以保持生鲜物质不变性的人参、蜂皇浆、龟鳖等保健品及中草药制剂的加工；(5)超微细粉末功能材料如：光导纤维、超导材料、微波介质材料、磁粉以及能加速反应工程的催化剂的处理等。
二、冷冻干燥的原理及优点1、水的状态平衡图物质有固、液、汽三态，物质的状态与其温度和压力有关。
图1-1示出水（HO）的状态平衡图。
图中OA、OB、OC三条曲线分别表示冰和2水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽两相共存时其压力和温度之间的关系。
分别称为溶化线、沸腾线和升华线。
此三条曲线将图面分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个区域，分别称为固相区、液相区和气相区。
箭头1、2、3分别表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰升华成水蒸汽的过程。
曲线OB的顶端有一点K，其温度为374℃，称为临界点。
若水蒸汽的温度高于其临界温度374℃时，无论怎样加大压力，水蒸汽也不能变成水。
1冻干药品生产工艺及设备的使用汇总
一、制剂药品冻干的基本概念与工艺要点1、制剂药品冻干的定义与特点冻结真空干燥是制剂药品常用的一种干燥方法，简称冻干。
冻干是指液态药品冷冻成冰块后，在真空状态下不经液态直接从固态升华至气态，由此去除水分的作业过程。
该过程包括三个彼此独立又相互依赖的步骤：冷冻、一级干燥(升华)以及二级干燥(解吸附)。
冻干工艺的优点：(1)液体加工方便，简化了无菌作业过程；(2)提高了干粉的稳定性；(3)无需经过热处理就能去除产品中的水分；(4)增强了冻干产品的稳定性及复水(溶解)性。
冻干工艺的缺点：(1)加工处理过程所需时间长；(2)使用复水时需用无菌稀释液；(3)设备复杂且生产成本高。
冻干工艺一般包括以下步骤：(1)将药品和赋形剂溶解于适当的溶剂中，通常使用注射用水(WFI)；(2)将药液滤过一个0.22μm的微孔除菌过滤器，以此去除药液中的细菌；(3)灌装到各个已灭菌容器中，并在无菌条件下半压密封用胶塞；(4)在无菌条件下，将已半压胶塞的容器转移至冻干腔室内；(5)冷冻该溶液，把半压胶塞的容器置于冻干腔室的冷冻搁板上冷冻；(6)将冻干腔室抽真空，并将冷冻搁板升温，以便在冷冻状态下通过蒸发除去水分；(7)全压胶塞密封，通常由安装在冻干机内的液压式或螺杆式压塞装置来完成。
冻干制剂药品的生产过程分为三个阶段：药液的配制、冻结或冷却、干燥。
每个阶段在决定最后成品的生物、化学和物理性质方面都起着重大的作用。
2、制剂药品冻干的工艺流程一个典型的冻干药品的生产工艺过程由外包装处理、洗瓶、药液配制、胶塞处理、工具、器械灭菌、铝盖处理、无菌灌装、半上塞、冻干、全上塞、轧盖、灯检、贴签、包装等工序组成，工艺流程如图1所示。
3、冻干制剂工艺平面的设计参考图2为按照ISPE冻干工艺区域划分原则设计的冻干制药工艺平面的核心区域和辅助支持区域布置，图2是一个具有3台20m2冻干机配自动进卸料装置的系统，该系统在冻干药品的生产间歇，还能满足灌装采用非最终灭菌的抗生素瓶装小容量注射剂的特殊要求。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
冻干工艺基础及经验汇总冻干工艺一、技术简介：真空冷冻干燥是先将制品冻结到共晶点温度以下，使水分变成固态的冰，然后在适当的温度和真空度下，使冰升华为水蒸气。
再用真空系统的冷凝器(水汽凝结器)将水蒸气冷凝，从而获得干燥制品的技术。
技术优点：（1）它是在低温下干燥，不使蛋白质、微生物之类产生变性或失去生物活力。
这对于那些热敏性物质，如疫苗、菌类、毒种、血液制品等的干燥保存特别适用。
（2）由于是低温干燥，使物质中的挥发性成分和受热变性的营养成分损失很小，是化学制品、药品和食品的优质干燥方法。
（3）在低温干燥过程中，微生物的生长和酶的作用几乎无法进行，能最好地保持物质原来的性状。
（4）干燥后体积、形状基本不变，物质呈海棉状，无干缩；复水时，与水的接触面大，能迅速还原成原来的性状。
（5）因系真空下干燥，氧气极少，使易氧化的物质得到了保护。
（6）能除去物质中95～99%的水分，制品的保存期长二、冻干流程样品预冻、升华干燥（第一干燥阶段）、解析干燥（第二干燥阶段）以及干燥后保存：2.1样品预冻阶段：2.1.1 预冻过程变化溶液在冷冻过程中溶质和溶剂存在一个相互分离的过程，大多数冻干药品是以水为溶剂，所以以水为例来说明溶液的凝结过程。
随着温度的下降到某一温度时，水开始结晶，这时的温度是制品的过冷温度。
由于结晶放热，制品温度开始升高后再下降，随着水结晶的增加，溶液的浓度会增加（为了有利于干燥，一般冻干产品溶液配制成含固体物质4%-15%的稀有溶液）。
此外，根据产品的性质不同，这时会有两种情况：一种是溶质可以结晶的产品，随着制品温度的下降，稀溶液变为浓溶液，并逐步成为饱和溶液，温度继续降低时，由于溶解度降低，将会有溶质析出，最后成为冰晶体和溶质晶体的共晶混合物，晶体的大小和冷冻速率有关，这时的温度就是产品的共晶点温度。
这个过程也是一个放热过程，在冷冻曲线上也出现过冷和平台。
另一种是溶质不结晶的产品，随着制品温度的下降，稀溶液变为浓溶液，温度继续降低时，溶液以玻璃态形式冻结，这时的温度就是产品的冻结温度。
在冰晶的间隙中就形成了微观的玻璃态结构。
预冻会对细胞和生命产生一定的破坏作用，其机理是非常复杂的，一般认为，预冻过程中水结冰所产生的机械效应和溶质效应是引起生化药品在冻干过程中失活或变性的重要因素。
机械效应是指水结冰时体积增大，致使活性物质活性部位中一些弱分子力键受到破坏，从而使活性损失；溶质效应是指水结冰以后引起溶质浓度上升以及由于各种溶质在各种温度条件下溶解度变化不一致引起pH值的变化，导致活性物质所处的环境发生变化而造成失活或变性。
2.1.2 常见预冻方法及控制冷冻方式要根据产品的特性，采用慢冻、快冻、预冻退火：一般来说，预冻速度越快，形成的晶体颗粒越小，越有利于后期干燥的进行，同时，一般制品预冻温度在共熔点以下10-20℃保持2-3h，保证冷冻完全。
预冻速度决定了制品体积大小、形状和成品最初晶格及其微孔的特性，其速度可控制在每分钟降温1℃左右。
对结晶性制剂而言，冻结速度一般不要太慢，冻结速度慢虽然便于形成大块冰晶体，维持通畅的升华通道，使升华速度加快，但如果结晶过大、晶核数量过少、制剂的结晶均匀性差，也不利于升华干燥。
对于一些分子呈无规则网状结构的高分子药物，速冻能使其在药液中迅速定型，使包裹在其中的溶媒蒸汽在真空条件下迅速逸出，反而能使升华速度加快。
因此，溶液的最佳冷冻速度是因制剂本身的特性不同而变化的。
如蛋白多肽类药物的冻干，慢速冻结通常是有利的，而对于病毒、疫苗来说，快速降温通常是有利。
控制： 1、探索最佳预冻速率2、合理控制预冻温度3、适当控制及调整预冻时间2.2升华干燥（干燥第一阶段）一次干燥（升华干燥）是指低温下对制品加热，同时用真空泵抽真空，使其中被冻结成冰的自由水直接升华成水蒸气。
待成品中看不到冰时，则可认为一次干燥已完毕，此时制品温度迅速上升，接近板温，制品中最初水分的90%以上已被除去。
在升华干燥过程中，制品吸收热量后所含水分在真空下升华成水蒸气，消耗大量热能，使得制品温度较板层温度低十几甚至几十度。
在该干燥过程中，如果温度过高，会出现软化、塌陷等现象，造成冻干失败；如果温度过低，不仅给制冷系统提出了过高的要求，而且大大降低了升华过程的速率，费时又耗能。
该过程中，主要把握温度和真空度。
干燥过程中，随外界真空度变化，界面层传热性也会随之变化，对于不同的产品特性，真空度大小不同，一般而言保持在10—30Pa（可依据实际情况作调整或在50—100Pa），与此同时，温度的把握也至关重要。
升温速度及温度保持时间，大多数而言，为保证样品完整度，升温速度可以控制在5℃/h，过快导致大量水分不能及时出去，造成制品温度超过共晶点而融化。
温度限度上应当保持在共熔点或产品崩解温度以下，以防止样品复熔或塌陷。
升华阶段结束标志或判断方法：1、外观上，干燥层和冻结层交界面到达瓶底并消失2、曲线，产品的温度上升或者平行于导热油温度2.3解析干燥此阶段为干燥第二阶段，在第一阶段干燥结束后，在干燥物质的毛细血管壁和极性基团上还吸附有一部分水分，这些水分是未被冻结的，当他们达到一定含量，就为微生物的生长繁殖和某些化学反应提供了条件。
实验证明：即使是单分子层吸附以下的低含水量，也可以成为某些化和物的溶液，产生与水溶液相同的移动性和反应性。
因此为了改善产品的储存稳定性，延长其保存期，需要除去这些水分。
这就是解析干燥的目的。
第一阶段是将水以冰晶的形式除去，因此其温度和压力都必须控制在产品共溶点以下，才不致使冰晶溶化。
但对于吸附水，由于其吸附能量高，如果不给它们提供足够的能量，如果不给它们提供足够的能量，它们就不可能从吸附中解析出来。
因此，这一阶段产品的温度应足够的高，只要烧毁产品和不造成主品过热而变性就可，由于这一部分水分是通过范德华力、氢键等弱分子力吸附在药品上的结合水，因此要除去这部分水，需要克服分子间的力，需要更多的能量。
此时可以把制品温度加热到其允许的最高温度以下（产品的允许温度视产品的品种而定，一般为25℃-40℃左右。
病毒性产品为25℃，细菌性产品为30℃，血清、抗菌素等可高达40℃）。
三、常见问题及解决方法如下图典型的冻干产品块，其中（a）是良好的产品块（b）有硬壳或冻胶层的结构不均一产品块（c）自我支撑结构弱的产品块（d）部分塌陷的产品块（e）复溶（f）消失的产品块（g）凸起如图a•产品块性质应该多孔而有弹性，并且一般表观均一，包括结构和颜色，。
在有高过冷度(>10 ℃)的产品中，产品块结构良好，像压好的药片。
冻干产品块的体积应该和填充液体的原始体积接近。
图b•是冷冻过程不合适造成的结构不均一的产品块。
在该图的底部是结构良好的区域，表明一部分溶液经历了过冷。
产品块的中间部分是长针状冰晶慢速生长的结果。
该基质的顶部是一个硬壳或冻胶层。
硬壳或冻胶层不但阻碍蒸汽从产品块中流出，而且浓缩溶质，使活性成分变性的几率变大。
可以改变降温工艺并使更多体积的溶液在干燥过程开始前经历过冷来避免这种基质。
图c•是裂开的基质。
容器顶部附近的物质是第二阶段干燥阶段物质离开容器的证明。
大多数情况下，断裂基质是由于固体物质的百分比小于2%，产品块的结构脆弱造成的可以用减慢第二阶段干燥的速度来限制物质的损失，但是增加整体赋形剂的浓度来加强产品块的结构将是更好的选择。
塌陷和产品块从容器壁凸起是典型的现象，在第一阶段干燥过程中干燥温度高于塌陷温度时会发生这种情况。
当温度高于塌陷温度时，将有足够多的自由水存在，使间隙物质在第二阶段干燥完成前移动。
消除这种基质形成的最好办法是知道塌陷温度并采取步骤确保第一阶段干燥阶段在该温度以下进.图e•表示复溶。
这种情况中，有足够的自由水存在而引起产品块的完全塌陷。
在这种形式下，产品块的复水可能耗时很长。
知道融解温度并调节第一阶段干燥的温度使其最少在融解温度以下5℃，可以避免复溶的发生.图f•显示的是一个空容器。
产品块的消失是第二阶段干燥不合适或者塞子中水分含量太高而引起产品回到溶液并在容器壁上形成一层透明的膜。
产品块消失并非不正常。
如果这种现象发生，应该检查第二阶段干燥参数和塞子中水分的含量•图g显示的是产品块凸起。
这样的产品块缺陷一般是由于第一阶段干燥开始前产品预冻不彻底。
解决这种问题的唯一正确的途径是知道冷却温度，确保整个产品在箱体抽真空前温度低于塌陷温度常见现象分析:1、冻干分层后,下层萎缩。
或者整个制品萎缩。
一部分产品冻的很好,一部分萎缩成很少的几乎是空瓶。
可能原因分析及解决方案：没有预冻好，升华过快有可能是局部温度过高或压力过大导致局部溶了。
A、如果你的药品溶质比较少，比较容易出现此类问题。
B、发生萎缩的产品胶塞是否密封的很好，反之如果产品比较容易吸潮也会发生此类现象2、冻干表面起一层皮现象：抽真空时，表面起了很多小泡，冻干后表面一层脱离。
很难看，有时飘的箱体里到处都是。
可能原因分析及解决方案：真空度达到要求之前物料表面已部分解冻预冻不好，水没有完全冻结，抽真空时水外溢形成气泡。
这种现象多半是冻干样品中盐迁移到表面所致。
可以加强预冻解决。
3、关于冻干的起泡现象1、冻结不牢固2、没有掌握好物料的性质3、真空没有控制好4、加热的程序出现问题5、被冻干物体表面结构密实，干燥时内部气体排出时所致。
主要现象是预冻没有冻好所致，在预冻好的情况下真空控制不好不会起泡，而加热太快会引起干损．7如果真空控制不好的话也会有起泡现象，设备要养护好8.冻结首先要将制品冻透，物料厚度尽可能控制在15mm以下，赋形剂使用，缓慢冻结有助形成大的冰晶，因而有助于提高升华干燥速率，共晶点以下10度到达后保持1-2小时9.升华干燥冷凝器（捕水器）预冷至-45度后开始抽真空，真空控制在50-100pa（关于真空度的话有的书本上说在10-30pa，根据不同的物料视实际情况选择合适的真空度,真空过低或者制品没有冻透的话，制品表面会产生沸腾，有气泡从制品内往外跑，影响制品的外观和升华速率) 同时对制品开始缓慢加热，温度控制应该控制制品温度不超过其共晶温度以下，因为简单一点说就是加热温度不可使制品熔化（还有其他方法判定）10．一抽真空就起泡，属于没有冻结，物料没有完全结晶．11．一抽真空就起泡，属于没有冻结，物料没有完全结晶．12．加热一段时间再起泡的，属于加热过快，料温超过共晶点温度，使物料融化而起泡．13．第一干燥阶段（升华阶段）没有结束就进入了解析，使没升华完的含冰物料温升而融化起泡14．浓度过高没有经过处理的，在预冻时在物料表面形成了一层结晶盐．这层结晶盐严重影响物料升华时水蒸汽的通道，使在刚加温很短（大概在１个小时左右）的时间内就会出现鼓起现象，严重会起泡．含水量超标，对于冻干制品，含水量要求≤3％。