2017年诺贝尔生理学或医学奖

• 这个诺奖，对于人类到底有什么用？
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• 首先，治愈某些遗传性疾病。在人类的遗传性疾病中，有一种 疾病叫做“睡眠时相前移综合症”(Advanced sleep phase disorder，ASPD)，有这种遗传病的患者的睡眠期间会前移，大 约在晚上6点到8点入睡，凌晨3点醒来。而根据2001年的一项 研究：ASPD致病机理是患者的hPer2（period基因的同源物） 发生了基因突变，从而使得DBT蛋白无法正常的修饰降解PER 蛋白。而当我们揭开昼夜节律的分子机制的面纱，我们对于这 一类遗传疾病就可以有更好的治疗手段。
诺贝尔生理学或医学奖
• 颁奖时间 • 2017年10月2日，下午17点30分，2017年诺贝尔生 理学或医学奖得主为美国科学家杰弗里C · 霍尔 （Jeffrey C. Hall）、迈克尔· 罗斯巴什（Michael Rosbash）和迈克尔W· 扬（Michael W. Young）， 获奖理由为“奖励他们在有关生物钟分子机制方面的 发现“。
机体的内部时钟 很多有机体都会通过调节自身不断适应环境中所发生的的改变，在 18世纪，天文学者Jean-Jacques d’Ortous de Mairan就会含羞草 进行了研究，他发现，白天时含羞草会打开叶片，而黄昏时就会关 闭叶片，于是他就想知道如果将含羞草置于持续的黑暗环境中会发 生什么？结果发现，含羞草的叶片并不依赖于日光，其会持续遵循 正常的日间振荡（daily oscillation）（图片1），植物似乎也有着 自身的生物钟。 其他研究人员通过研究也发现，不仅是植物，动物和人类同样也有 这自身关键的生物钟，生物钟能够帮助他们为一天各种环境的波动 做好准备，这种调节适应机制也就指的是昼夜节律钟（circadian rhythm），其源于拉丁文中的“circa”意指“围绕”和“dies”意指 “白天”，但是内部昼夜节律生物钟到底是如何发挥作用的呢？如 今依然是一个谜题！
白天时含羞草的叶片会张 开，但在黄昏时就会自动 关闭（上图）；天文学者 Jean-Jacques d’Ortous de Mairan将含羞草置于 持续黑暗的环境中（下 图），结果发现，含羞草 的叶片会持续遵循自身正 常的昼夜节律，甚至并不 会在白天发生波动。
• 究竟是什么在其中发挥作用呢？ • 根据本次诺奖获得者的研究来看，控制昼夜节律的基因 有三个，分别为：周期基因（period gene）、无时间基 因（timeless gene）以及双倍时间基因（doubletime gene）。 • 那么这些基因是如何控制细胞进行24小时的精确昼夜节 律调控呢？
故事开始
• 在1970年的时候，科学家Seymour Benzer 和他的学生 Ronald Konopka在实验中发现了一只睡不好的果蝇：很有个性的白天睡觉， 晚上嗡嗡叫。于是Seymour Benzer 对这个失眠的果蝇产生了兴趣， 经过进一步的研究发现：这只与众不同的果蝇是因为体内的一个未 知基因的突变从而失去了昼夜节律。 • 而这个未知的基因，后来被人们叫做：周期基因（period gene）。 • 这就是一切的开始。 • 所以，请不要放过实验室里的每个细节，下一个诺贝尔奖，或许就 在你不经意间的一个实验当中出现！（和摩尔根神相似）
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• 其次，治愈失眠。随着现代人各种方面的压力倍增，人们的 失眠情况越来越严重。而一旦当分子机制的结构被我们完整 的剖析出来，这一类型治愈失眠的药物或者说技术将会被不 断地开发出来，而这一切都是建立在我们已知睡眠节律调控 过程的基础上。
• 第三，揭示熬夜危害。每个人的身体都是精密的仪器，这个 仪器最重要的部件就是细胞，细胞的昼夜节律控制着人的昼 夜节律，而一旦人体违背这种昼夜节律，则必然会导致各类 疾病的产生。而当我们知道了昼夜节律的分子结构，我们便 有了一个具体的方法去判断熬夜对于人体的损害到底是在哪 一部分，会产生怎样的危害。
在保证精密准确性的前提下，我们机体内部的时钟能够调 整生理学状态适应一天中剧烈变化的不同阶段，生物钟能够 调节一些关键的机体功能，比如行为、激素水平、睡眠、体 温和代谢机制等，当外部环境和内部生物时钟之间发生短暂 的不匹配时机体的健康就会受到一定影响，比如，当我们穿 越几个时区经历所谓的时差综合征时，当然也有迹象表明， 机体内部“计时员”介导生活方式和节律之间的慢性失调或 许与多种疾病发生的风险直接相关。
• 首先登场的是周期基因（period gene）。周期基因（period gene）会 编码名为PER的蛋白质，这种PER蛋白 质会在夜晚通过无时间基因（timeless gene）编码产生的TIM蛋白质帮助从细 胞质转移到细胞核，并在细胞核中堆积， 而PER蛋白质会在白天降解，这一个堆 积降解的过程约为24小时，这就是一天 的时间。而这个堆积和降解的过程就对 应着人们的白昼和黑夜。而双倍时间基 因（doubletime gene）编码的DBT蛋 白的作用就是减缓PER蛋白的积累，从 而可以实现昼夜节律的精确调控 • 。如果把控制人昼夜节律的过程比喻成 锁和钥匙的话，那么解开这把锁需要两 把钥匙，一把名为PER蛋白，由叫周期 基因的人把控，另一把叫做TIM蛋白， 由无时间基因掌控。而开门的频率，则 由双倍时间基因（doubletime gene） 编码的DBT蛋白掌控 • 这就是昼夜节律的大致过程
• 最后，诺奖揭示基因的未来。当人类的研究水平进入到细胞 分子水平的时代，基因必将成为人类走向未来的基础。不论 基因是潘多拉的魔盒还是通往真理的阶梯，科学家们都将在 基因这一块不断的推进研究。现在我们知道基因编码的蛋白 质可以控制昼夜节律，未来我们未必不能发现基因控制这人 类的记忆、行为以及其他重量级别的研究。而此次诺奖的发 布，也告诉了人们：基因领域的研究，必将推动人人类社会 的发展。 • 本ppt源自SME由王佳奔剪辑制作
而在这个过程当中： TIM蛋白和PER蛋白一起绑定后进入细胞 核会抑制周期基因（period gene）的表 达；而另一个关键的发现是TIM蛋白可以 根据日照来进行昼夜节律的调节，这就 是人们常说的“倒时差”的过程，就是 TIM蛋白在起作用。
• 诸如这样的调节性反馈机制就能够解 释细胞中蛋白水平发生波动的机制， 但仍然存在研究人员无法解释的问题， 到底是什么控制着波动（摆动）的频 率呢？研究者Michael Young鉴别出 了另外一个关键基因—doubletime， 其能够编码名为DBT的蛋白，该蛋白 能够减缓PER蛋白的积累，这或许就 能够帮助阐明这种昼夜节律波动是如 何被调节来精密适应每天24小时循环 的。 • 研究人员模式转变的重磅级发现建立 了生物钟的关键机制及原理，在接下 来的时间里研究人员还能够阐明生物 钟机制中所涉及的其它分子组分，也 能解释生物钟的稳定性及功能；比如， 今年的诺贝尔奖得主鉴别出了维持 period基因活性的关键蛋白以及光同 时钟同步的机制。
• 获奖理由为“发现控制昼夜节律的分子机制”。 • 所有生物都有自己的作息规律：人类晚上出现倦意、猫头鹰昼伏夜出、花朵 白天开放晚间收拢……我们通常称这些昼夜节律叫“生物钟”。虽然这个名 词大家耳熟能详，但关于其本质及运作模式却让人捉摸不透。 而杰弗理霍尔(Jeffrey C Hall)、迈克尔罗斯巴殊(Michael Rosbash)及迈克尔 杨(Michael W Young)沿着已故西摩本泽(Seymour Benzer)的研究，用三十 年时间探索生物钟奥秘，揭开其神秘面纱，找到了操控昼夜节律的分子机制。 三位诺奖得主是使用果蝇作为生物模型，分离出了一个控制生物正常昼夜节 律的基因。他们发现这种基因可以编码一种蛋白质，这种蛋白质夜间在细胞 内聚集，白天降解。他们随后确定了这个生物钟的其他蛋白质成员，发现了 这个细胞内自我维持的钟表受怎样的机制控制。 自从三位获奖者做出这些开拓性的发现以来，昼夜节律生物学已经发展成为 一个广泛而高度活跃的研究领域，对我们的健康和幸福有着重要影响。