不对称催化氢化反应中配体研究进展
多相不对称催化加氢反应研究的一些进展
铂/金鸡纳生物碱
COOH COOH HO OH
β-ketoester
Ni/酒石酸
Mihály Bartók et al, Appl. Catal. A: General, 237, 2002, 275 Tsutomu Osaw et al, Catal. Today, 37, 1997, 465
研究热点：液－液两相实现多相化
研究热点：液－液两相实现多相化
研究热点：液－液两相实现多相化
Silvina Guernik et al, Chem. Commun., 2001, 2314
研究热点：液－液两相实现多相化
研究热点：液－液两相实现多相化
研究热点：液－液两相实现多相化
Kam Loon Fow et al, J. Mol. Catal. A: Chem., 279, 2008, 239
[bmim]BF4
Hans-UlrichBlaser et al, Adv. Synth. Catal. 349, 2007, 1803
研究热点-构型翻转及非线性现象
Alfons Baiker et al, J. Catal., 233, 2005, 327
Alfons Baiker et al, J. Catal., 216, 2003, 276
总结与展望
均相催化剂多相化：研究最多，研究的操作空间最大， 成功的例子也最多。但考虑流失，成本等问题，为能实 际应用，仍需大量研究。 手性固体材料：研究起源比较早，但成功实例很少，且 近期研究相对少。
对活性金属中心微环境进行手性修饰：典型例子的机 理已比较明确，操作简单，成本低廉，且为手性增值 的过程。但适用的底物范围小。
综上，个人认为不论从研究的空间还是从将来可能的实 际应用考虑，均相催化剂多相化都是最好的选择。
不对称催化氢化
手性是自然界的基本属性，构成生命 体系生物大分子的基本单元例如碳水化合 物、氨基酸等大部分物质都是手性分子。 生物体内的酶和细胞表面的受体也是手性 的，因而具有生物活性的物质例如香精、 香料、农药、医药等，当它们与其受体相 互作用时大多以手性方式进行。这种授体 与受体之间的手性作用，使得很多手性药 物的对映体都以不同方式参与作用并产生 不同的效果。
官能化烯烃的立体选择性氢化反应取 得了很好的结果.
取代基对氢化反应的影响
• 其它的反应情况
（5）一些有用的实例
a、美国孟山都公司在20 世纪70 年代中期就成功应 用不对称氢化反应合成L- 多巴, 使用的催化剂为Rh /DIAMP+, n ( 底物) ∶n ( 催化剂) =20 000 ∶1, 得到 94%单一对映体。
1980 年Noyori等发展的BINAP 配体, 不 仅具有轴手性的结构特征,而且在不对称氢 化之外, 还适用于多个不对称反应过程, 如不 对称异构化反应用于光学活性薄荷醇的工 业化生产, 这也是Noyori 获得Nobel 奖的主 要原因之一。
1991年M.J. Burk发现了二膦配体DuPhos
（3）α-和β-羰基羧酸衍生物的不对称氢 化反应：
• α-和β-羰基羧酸衍生物可以是α-和β-羰基酸 酯、羰基酰胺及羰基内酯等。这些化合物 的不对称氢化反应，生成相应的具有光学 活性的α-和β-羟基基酸酯、羟基酰胺及羟基 内酯等。它们是合成许多重要化合物的中 间体。
• 利用β-羰基酰胺的不对称氢化反应，成功合 成了抗抑郁药物Fluoxetine的重要中间体— 手性β-羟基酰胺
• 近年来，对酮的不对称氢转移反应做 了很多研究。人们发现Rb、Ru、Ir等 金属配合物是芳基、烷基酮不对称氢 转移反应的有效催化剂。
不对称催化反应研究进展
手性金属催化剂
•双金属手性催化剂
James M. Takacs采用双齿磷配体，制备了一种含两种金属 的手性配合物，其中Zn- Ms ，Pd- Mc 。
图1
包含结构金属（ Ms ）和催化金属 (Mc) 的自组装双金属催化剂
图2 (box)2Zn 络合物的制备及晶体结构
产率79%
图3 手性二磷配体的制备
离子液体在不对称催化反应中的应用
氢化反应，氢甲酰化反应，环丙烷化反应以及钯催化的烯丙基 烷基化以及环氧化物开环反应。 Song等人采用手性锰催化剂，在[ bmim]PF6 和二氯甲烷中对2 ,2-二甲基苯并 Song 吡喃进行环氧化反应。
催化剂
环氧化反应
离子液体-酶的不对称催化体系
I. 选择性酰化反应
图8 连续柱不对称ห้องสมุดไป่ตู้化反应中的柱型
图9 连续柱不对称催化反应的组合形式
BQBQ苯 甲 酰 奎 宁 B -
反应 历程
e.e.>90%,2h
新型不对称催化反应
（Asymmetric catalysis induced by the substrate itself） 法国的Martine等人对由底物引发的不对称催化反应进行了研究。
H
水解反应
金属催化剂与酶联合不对称催化反应
Reetz, Williams 和 Backvall首次提出了金属络和物与酶的“one-pot” 催化反应。
CALB-假丝酵母脂酶
图13 手性醇的酰基化反应
生物催化反应存在的问题
选择性问题
对映体过量值(e.e. ) 较低
同一种酶既有催化生成L -型产物的能力, 也有催化生成D -型产物的能力 面包酵母中至少有两种酶能同时催化同一种底物, 生成不同的对映异构体
不对称催化氢化的新进
评述第49卷第16期 2004年8月不对称催化氢化的新进展——单齿磷配体的复兴郭红超丁奎岭*戴立信(金属有机化学国家重点实验室, 中国科学院上海有机化学研究所, 上海200032. *联系人, E-mail: kding@)摘要在过去近30年的研究工作中, 发展手性双磷配体主导了不对称催化氢化领域. 进入21世纪以来, 手性单磷配体特别是手性亚磷酸酯和亚磷酰胺类单磷配体的研究引起了国内外的关注, 其特点是这些单齿磷配体的合成比较简单, 原料价格低廉, 同时在烯烃的不对称氢化中具有高催化活性和高对映选择性, 其催化效率和对映选择性可以与目前最好的双膦手性配体形成的催化剂相媲美, 因此单齿亚磷酸酯、氨基亚磷酸酯类配体在工业化中有很广泛的应用前景. 另外从概念上也突破了传统的只有手性双齿磷配体容易获得高对映选择性的观念. 因此, 这是一个值得关注的研究方向. 本文简要回顾了不对称催化氢化研究中手性磷配体的发展过程, 比较系统地介绍了单齿磷配体的合成及其在不对称催化氢化反应中的应用.关键词手性磷配体单齿配体不对称催化氢化在商业化的不对称催化反应中, 不对称催化氢化是最重要的工业过程, 例如, 第一个工业化的催化不对称合成工艺是孟山都公司进行的左旋多巴的催化不对称氢化合成. 手性农药异丙甲草胺等的关键中间体合成则是规模最大的工业化的不对称催化氢化过程. 在催化不对称反应中, 不对称催化氢化已成为研究最为深入的不对称反应之一[1~9]. 手性配体是构成手性催化剂的重要组成部分, 因此在不对称催化氢化反应的研究中, 设计和合成各种各样的高效和高对映选择性手性配体一直是人们研究的主题. 至今为止, 数以千计的手性磷配体已有报道. 不对称催化氢化的进步过程, 也就是一部磷配体的发展史.1不对称催化氢化反应研究中手性磷配体发展的简单回顾1965年, Wilkinson等[10]用RhCl(PPh3)催化剂实现了温和条件下在有机溶剂中对简单烯烃的催化氢化, 仅仅3年后, Horner等[11]和Knowles等[12]分别独立地用手性膦配体取代Wilkinson催化剂中的PPh3配体实现了第一个不对称氢化反应, 所获得的不对称诱导很低, ee值最高仅为15%. 在Knowles等[13]的后续研究中, 使用手性单齿膦配体5还原脱氢氨基酸1仅以28%的ee值得到产品, 当磷上苯环的邻位引入甲氧基后(PAMP 6), 由于空间位阻的变化[14], ee值可以提高到58%, 当用环己基代替PAMP中的苯取代基后(CAMP 7), ee值提高到90%, 这在当时是一个非常高的成就. 5 ~ 7是含手性磷原子的单齿膦配体, 8则是含手性碳原子的另一类单齿膦配体(图1), 它的手性不在磷原子上, 而是含有多个手性碳原子. 使用8与Rh形成的催化剂催化香叶酸的氢化, 可以79%的ee 值得到氢化产物[15,16]. 在20世纪70年代, 合成这些光学活性的手性单齿磷配体(特别是含有手性磷原子的配体)是相当复杂和繁琐的, 在一定程度上阻碍了单齿磷配体的发展.1971年, Kagan等[17]合成了第一个手性双齿膦配体(R,R)-DIOP, 实现了手性膦配体设计的真正突破. DIOP的制备相当简单, 起始原料(+)−酒石酸也比较便宜. 使用DIOP对脱氢氨基酸2进行催化氢化, 反应可在极短的时间内实现定量转化, 而且ee值可以达到72%. DIOP的上述优势促使当时对磷配体的研究方向从单齿磷配体转向双齿磷配体. 1975年, Knowles等[18,19]发展了双膦DIPAMP配体, ee值达95%, 并用于左旋多巴的工业化生产, 这进一步凸显了手性双齿膦配体的重要性. Knowles最早实现了催化不对称氢化反应又能促使不对称氢化的工业化, 这是他获得Nobel奖的主要原因. 从此以后, 人们将注意力转移到了手性双齿膦配体的设计和合成, 特别是具有C2对称性的双膦配体, 许多催化剂体系都能高效和高对映选择性地催化不对称氢化反应. 图2是一些有代表性的双膦配体[17~26]. 尽管使用单膦配体CAMP 7在Rh催化的脱氢氨基酸的不对称氢化反应中, 产物的ee值已可达90%, 但是它早已被湮没在双齿手性膦配体的研究潮流中. 目前, 发展新型高效双齿膦配体的趋势仍在继续.第49卷 第16期 2004年8月评 述图1 脱氢氨基酸的不对称氢化图2 代表性的手性双齿膦配体在上述双齿膦配体中, DIOP 含两个sp 3不对称碳原子, DIPAMP 拥有两个手性磷原子, 完全芳香性的BINAP 不含手性原子, 是轴手性分子, 这些配体与金属络合形成从四元到八元环的络合环. 1980年Noyori 等发展的BINAP 配体, 不仅具有轴手性的结构特征, 而且在不对称氢化之外, 还适用于多个不对称反应过程, 如不对称异构化反应用于光学活性薄荷醇的工业化生产, 这也是Noyori 获得Nobel 奖的主要原因之一. 1980年前后, Bosnish 等推出的CHIRALPHOS 和SkewPHOS 在多种底物类型的氢化反应中也取得了好的结果. 但是, 即使对于氢化反应来说, 没有一种配体能对所有底物都给出优异的结果, 加以工业化应用中专利控制等原因, 一直到最近, 仍有一些结构特殊且结果优异的新配体相继出现. 1999年Imamoto 报道的MiniPHOS 可以说是最小的双膦配体. 1997年张绪穆的BICP 对于多种底物表现了很突出的结果. 2003年周其林报道的SDP 则是又一例, 而且形成仅有的八元络合环. 除了少数配体以外, C 2对称性是这些配体的一个明显的普遍性结构特征, 这使得催化氢化过程中非对映异构反应中间体和过渡态的数目评 述第49卷 第16期 2004年8月大大减少. C 2对称性往往是双齿配体设计中的重要指导思想. 这些配体的另一个特征是它们含P-C 键. 可能由于易于水解的缘故, 含P-O 或P-N 键的配体在很长一段时间很少被探索, 但另一方面, 含P-O 或P-N 键的配体不易被氧化. 最近出现的一些含有P-O 或P-N 键的配体(图3)[27~30]同样具有好的对映选择性.2 单齿磷配体在不对称氢化反应中的复兴尽管手性单齿磷配体是第一类用于不对称催化氢化反应的配体, 并且这类配体在其他不对称反应中也得到了广泛应用[31~33], 有少数配体(图4)[34,35]在烯烃的不对称氢化反应中也达到了90%以上的对映选择性, 但几乎没有单齿磷配体的对映选择性可与双齿膦配体相比. 因此, 30多年来, 单齿磷配体一直没有引起人们的足够重视. 主要原因可能是按照传统观念, 高对映选择性通常需要双齿螯合膦配体参与和金属的配位, 它们的强络合能力保持了络合物 中的手性单元, 并且降低了螯合环中配位原子-金属键的旋转自由度. 直到2000年, 单齿磷配体在不对称氢化反应中才开始了真正复兴[36].在目前所出现的单磷配体中, 一般在磷原子中心都有3个取代基, 但也有个别例外, 2002年, Helmchen 等报道的配体15(图5)就是立体位阻很大的单齿仲膦配体, 该配体的合成较为复杂, 而且易于氧化, 需要以硼烷加成物的形式保存, 制备Rh 催化剂时, 先要去保护. 该配体用于衣康酸18、α-乙酰氨基肉桂酸2和乙酰氨基丙烯酸的不对称氢化, 使用1% ~ 0.2%的催化剂, 可以86%~96%的ee 值得到相应的氢化产物[37].在不对称催化氢化的研究中, 图6所示的各类底物是评价手性配体优劣的一些标准底物. 下面分别介绍自2000年以来出现的一些单齿磷配体的合成以及它们在不同标准底物不对称氢化中的应用.图3 具有P-O 或P-N 键的手性双齿磷配体图4 2000年以前出现的几个在不对称氢化反应中具有高对映选择性的单齿磷配体第49卷 第16期 2004年8月评 述图5 单齿仲膦配体2.1 单齿亚膦酸酯(Phosphonites)配体2000年, Pringle 等报道了单齿亚膦酸酯配体(S )-23a-b , 如图7所示, 配体(S )-23的合成非常简单, 由(S )-BINOL 与烷基二氯化膦经一步反应即可得到. 用(S )-23a 与Rh 形成的催化剂催化17的不对称氢化反应, 在1.5 × 105 Pa 氢气压力和室温条件下反应3 h, 即可得到92% ee 值的氢化产物, 使用类似的双齿亚膦酸酯配体24与Rh 形成的催化剂可以90%的ee 值得到相应产物. 对于底物20, 使用单齿亚膦酸酯配体(S )-23b 与Rh 形成的催化剂, 同样条件下, 反应20 h 可以80% 的ee 值得到目标产物, 而使用配体24, 只能以19%的ee 值得到产物(见表1) [38]. 这些结果第一 次对广泛认可的双齿螯合膦配体更为优越的观点提出了挑战, 引起了人们对单齿磷配体在不对称氢化反应中应用的高度关注.几乎同时, Reetz 等报道了配体(R )-23c 的合成, (R )-23c 与Rh 形成的催化剂用于底物17的不对称氢化, 与(S )-23a 相比, 产物的ee 值可以提高到94%, 在Reetz 的工作中, 使用(R )-23b , 对底物19的不对称氢化也能以90%的ee 值得到相应的产物(见表1)[39].尽管如此, 使用相似的双齿亚膦酸酯配体9[28], 对底物17, 19的不对称氢化可以 > 99.5%的ee 值得到产物, 双齿螯合膦配体更为优越的观念仍没有被突破.2.2 单齿亚磷酸酯(Phosphites)配体2000年, Reetz 等[40]报道了一系列单齿亚磷酸酯配体, 这类配体可以由BINOL 出发一步合成得到(图8). 使用25与Rh 形成的催化剂催化烯烃衍生物的不对称氢化反应, 取得了很好的结果(表2). 在所合成的各个配体中(25, R 可为CH 3, i -Pr, Ph, 2-BrC 6H 4, 2,6-Me 2C 6H 3, 2,6-Ph 2C 6H 3), 25a (R = i -Pr)是较好的一图6 不对称氢化中常用的烯烃衍生物图7 单齿亚膦酸酯配体的合成评述第49卷第16期 2004年8月表1 单齿与双齿亚磷酸酯与Rh形成的催化剂催化烯烃衍生物不对称氢化反应的比较(构型) 序号底物配体底物/催化剂反应条件转化率/% ee%CH2Cl2, 25℃, 1.5 × 105 Pa H273 92(R)1 17 (S)-23a ~5002 17 24 ~500 CH2Cl2, 25℃, 1.5 × 105 Pa H2100 90(R)CH2Cl2, 25℃, 1.5 × 105 Pa H2100 80(R)3 20 (S)-23b ~5004 20 24 ~500 MeOH, 25℃, 1.5 × 105 Pa H281 19(R)5 17 (R)-23c 1000 CH2Cl2, rt, 1.3 × 105 Pa H2100 94(S)6 19 (R)-23b 1000 CH2Cl2, rt, 1.3 × 105 Pa H2100 90(R)图 8 单齿亚膦酸酯配体25的合成表2 配体25~27与Rh形成的催化剂催化烯烃衍生物的不对称氢化反应(构型) 序号底物配体底物/催化剂反应条件转化率/% ee% 119 25a 1000 CH2Cl2, 20℃, 1.3 × 105 Pa H2100 97.6(S) 2a)19 25b 1000 CH2Cl2, 20℃, 1.3 × 105 Pa H2100 99.2(S) 3a)19 25c 1000 CH2Cl2, 20℃, 1.3 × 105 Pa H2100 98.2(S) 4a)19 25b 5000 CH2Cl2, 20℃, 1.3 × 105 Pa H2100 99.4(S) 5b)19 25b 1000 CH2Cl2, 20℃, 1.3 × 105 Pa H2100 99.6(S) 6c)19 25b 1000 CH2Cl2, 20℃, 1.3 × 105 Pa H2100 99.5(S)7 17 25a 1000 CH2Cl2, 20℃, 1.3 × 105 Pa H2100 94.8(R)8 17 25b 1000 CH2Cl2, 20℃, 1.3 × 105 Pa H2100 95.5(R)9 19 26a 2000 CH2Cl2, rt, 10 × 105 Pa H2100 95.2(S)10 19 26b 2000 CH2Cl2, rt, 10 × 105 Pa H2100 90.5(R)11 19 26a 2000 CH2Cl2, rt, 100 × 105 Pa H2100 93.6(S)12 19 26a 10000 CH2Cl2, rt, 50 × 105 Pa H2100 94.4(S)13 19 26c 100 CH2Cl2, rt, 10 × 105 Pa H2100 99.6(R)14 19 26d 100 CH2Cl2, rt, 10 × 105 Pa H2100 99.1(S)15 19 26e 100 CH2Cl2, rt, 10 × 105 Pa H2100 99.4(R)16 19 26f 100 CH2Cl2, rt, 10 × 105 Pa H2100 90.3(S)17 22 26e 100 CH2Cl2, rt, 10 × 105 Pa H2100 95.0(S)13 17 27 50 CH2Cl2, rt, 3 × 105 Pa H2100 93.0(S)14 19 27 50 CH2Cl2, rt, 3 × 105 Pa H2100 96.0(R)a) 配体/Rh = 1︰1; b) 配体/Rh = 2︰1; c) 配体/Rh = 4︰1第49卷 第16期 2004年8月评 述个. 增加或减小R 基团的空间位阻, 对映选择性都呈下降趋势. 当在R 基团中引入手性中心时, 如用(R )-或(S )-1-苯基乙醇与亚磷酰氯反应得到的两个配体25b , 25c . 在相同的反应条件下, 用25b 和25c 与Rh 形成的催化剂催化19的不对称氢化反应分别以99.2%和98.2%的ee 值得到(S )-构型的还原产物. 显然当R 为1-苯基乙氧基时, 反应的对映选择性要优于R 为异丙基时. R 基团中的手性对反应对映选择性的影响很小, 在使用接近1︰1的25b 和25c 的非对映异构体混合物时, 也能以定量的转化率得到98.8%ee 值的产物. 此外, 配体与Rh 的比例对反应的对映选择性影响不大, 使用1︰1(序号1-4), 2︰1(序号 5)、 4︰1(序号6)的比例得到了相近的ee 值, 但2︰1似乎较好一些, ee 值最高达99.6%(序号5). 值得强调的是这是第一次用单齿磷配体获得超过99%ee 的对映选择性, 达到了与相应双齿磷配体几乎一致的水平, 而且使用25b , 底物与催化剂之比为5000, 常压下20 h 内仍能定量地以 > 99%的ee 值定量地得到氢化产物(序号4), 这表明单齿亚磷酸酯配体在选择性和活性上都很优异. 配体25的合成及在不对称催化氢化中的成功应用可以说是单齿磷配体研究中的真正突破.2001年, Xiao 等[41]报道了配体26a 和26b , 从表2中可以看出, 作者使用配体26a 或26b 获得了与Reetz 等相近的结果, 同时再次证明, 配体25中R 基团的手性中心对反应的选择性影响很小, 产物的绝对构型由联萘部分决定. 使用配体26a 和26b 的优势在于, 它们可由廉价的消旋联萘酚和L -薄荷醇合成, 通过分步重结晶分离得到(图9), 而在提高压力后, 底物与催化剂之比可以达到10000. 最近, 郑卓和陈惠林等[42]基于糖和BINOL 发展了一类新的单齿亚磷酸酯配体26c ~26f , 在Rh 催化的N-酰基烯胺和衣康酸衍生物的氢化反应中, 表现出了优良的不对称诱导.2003年, Rampf 等[43]报道了配体27, 该配体与Rh 形成的催化剂催化17和19的不对称氢化, 分别以93%和96%的ee 值得到相应的氢化产物. 在合成配体27时,作者从非手性的2,2′,6,6′-四羟基联苯出发, 用一个手性试剂锁定联苯上的两个羟基从而引入轴手性, 只有一个非对映异构体形成(图10), 因此图9 单齿亚磷酸酯配体26的合成评述第49卷 第16期 2004年8月图10 单齿亚磷酸酯27的合成配体27的合成相当简单, 避免了通过在联苯骨架的邻位引入大的取代基来锁定构象, 同时避免了消旋体的拆分.2.3 单齿氨基亚磷酸酯(Phosphoramidites)配体 1994年, Feringa 等[30,44]首先报道了单齿氨基亚磷酸酯配体28a (MonoPHOS)的合成, 曾应用于Cu催化的不对称Michael 加成反应. 2000年，Feringa 和de Vries 首次使用该配体与Rh 形成的催化剂, 以17作底物, 可以 99.8%的ee 值得到相应的氢化产物, 而且该配体具有较好的底物适应性, 在不同类型烯烃衍生物的不对称氢化中都具有优秀的对映选择性(表3, 序号1 ~ 9). 使用与28a 类似的双齿磷配体29,表3 单齿氨基亚磷酸酯配体与Rh 形成的催化剂催化烯烃衍生物的不对称氢化反应序号 底物配体底物/催化剂反应条件转化率% ee% (构型) 1 2 28a 20 EtOAc, 25℃, 1 × 105 Pa H 2 100 97.1(R ) 2 16 28a 20 EtOAc, 25℃, 1 × 105 Pa H 2 100 98.7(R ) 3 17 28a 20 EtOAc, 0℃, 1 × 105Pa H 2 100 99.8(R ) 4 17 28a 200 EtOAc, rt, 5 × 105 Pa H 2 100 97.0(R ) 5 18 28a 20 CH 2Cl 2, 25℃, 1 × 105 Pa H 2 100 96.6(S ) 6 19 28a 20 CH 2Cl 2, 0℃, 1 × 105 Pa H 2 100 94.4(S ) 7 20 28a 200 EtOAc, rt, 60 × 105 Pa H 2 100 97.0(R ) 8 20 28a 20 EtOAc, 0℃, 1 × 105 Pa H 2 100 98.4(R ) 9 21 28a 20 EtOAc, 0℃, 1 × 105 Pa H 2 100 98.7(R ) 10 33a 28b 100 THF, 5℃, 20 × 105 Pa H 2 >99 99.0(R ) 11 33c 28b 100 THF, 5℃, 20 × 105 Pa H 2 >99 99.6(R ) 12 34 28c 50 CH 2Cl 2, rt, 10 × 105 Pa H 2 100 99.0(R ) 13 35 28d 50 i -PrOH, rt, 10 × 105 Pa H 2 100 95.0(R ) 14 20 29 20 CH 2Cl 2, rt, 1 × 105 Pa H 2 56 72.0(R ) 15 20 30 500 Acetone, rt, 20 × 105 Pa H 2 99.9 96.4(S ) 16 17 30 500 Acetone, rt, 20 × 105 Pa H 2 99.9 99.9(S ) 17 20 31 100 CH 2Cl 2, 0℃, 1 × 105 Pa H 2 100 97.8(S ) 18 19 31 100 CH 2Cl 2, rt, 1 × 105 Pa H 2 100 94.0(R ) 19 33a 31 100 Toluene, 5℃, 50 × 105 Pa H 2 100 98.7(S ) 20 33b 31 100 Toluene, 5℃, 50 × 105 Pa H 2 100 99.7(S ) 21 2 32 244 MeOH, rt, 1.3 × 105 Pa H 2 100 89.0(S ) 2218 32192 MeOH, rt, 1.3 × 105 Pa H 2100 94.0(R )第49卷 第16期 2004年8月评 述在底物20的不对称氢化中, 只能以56%的转化率和72%的ee 值得到相应的氢化产物(序号14), 与此相比, 使用28a , 可以100%的转化率得到高达98.4% ee 值的产物(序号8). 因此, MonoPHOS 的出现以及在不对称催化氢化中的成功应用迅速得到了学术界和工业界的高度重视, 该类配体及催化剂的专利已授权给DSM 公司.2002年, Feringa 等又报道了配体28c 和28d 的合成, 用于(E )-或(Z )-各种β-取代的乙酰氨基丙烯酸酯的不对称催化氢化反应, 产物的ee 值一般在92%~99%[45]. 陈新滋等[46]也合成了28a , 研究了28a 与Rh 构成的催化剂在各种芳基取代的N-酰基烯胺衍生物33的不对称氢化中的催化作用, 取得了满意的效果, ee 值最高可达96%. 2003年, 陈新滋等合成了Et-MonoPHOS 即28b , 将28b 应用于各种芳基取代的N-酰基烯胺衍生物33(图12)的不对称氢化, ee 值一般在93% ~ 99%之间, 最高达99.6%. 对于各种芳基取代的α-脱氢氨基酸酯的不对称氢化, ee 值≥98%, 最高超过99.9%. 无论是对底物N-酰基烯胺衍生物还是α-脱氢氨基酸酯, 28b 的对映选择性都要优于28a [47]. 蒋耀忠等[48,49]合成了H 8-MonoPHOS 30, 将它用于苯环上有不同取代基的α-脱氢氨基酸酯不对称氢化反应, 氢化产物的ee 值在92% ~ 98%; 在乙酰氨基丙烯酸甲酯的不对称氢化中, 产物的ee 值高达99.9%. 周其林等[50,51]合成了螺环型配体SiPHOS 31, 发现其在各种去氢氨基酸衍生物、各种芳基取代的N-酰基烯胺衍生物、衣康酸及其二甲酯的不对称氢化中都有良好的对映选择性, 产物的ee 值一般都在90%以上. Rieger 等[52]合成了配体32, 用于衣康酸和乙酰氨基肉桂酸的不对称氢化,分别以94%(R ) 和89%(S )的ee 值得到相应的氢化产物. 这些配体在部分底物中的氢化结果见表3 (序号 10~22).图11 单齿氨基亚磷酸酯配体和双齿氨基亚磷酸酯配体图12 N-酰基烯胺及丙烯酸酯衍生物评 述第49卷 第16期 2004年8月从以上的结果中不难发现, 单齿氨基亚磷酸酯配体在许多底物的不对称氢化中都取得了可与双齿螯合磷配体相媲美的对映选择性, 可以说, 单齿氨基亚磷酸酯配体的出现进一步打破了只有在螯合双齿磷配体存在下才能取得高对映选择性的传统规则, 大大推动了单齿磷配体的发展. 另外, 这些配体更主要的优点是制备方法简单, 原料易得, 而且有很好的稳定性, 因此, 显示了很好的工业应用前景.3 手性单齿磷配体异种组合在不对称氢化 中的应用从上面介绍的一些单磷配体在催化不对称氢化中的应用可以看出, 所用催化剂均使用2︰1的配体/金属离子摩尔比, 即两个相同的配体与金属离子组合形成, 催化剂的组成相对简单, 但使用异种配体组合(LxLyM, Lx ≠Ly)构建催化剂(图13), 情况变得有些复杂, 在现场制备手性催化剂时, 如果不考虑络合物的簇集, 原则上存在3种不同的催化剂, 即LxLxM, LxLyM 和LyLyM, 混合物的构成依赖于其热力学稳定性, 如果LxLyM 活性和选择性比LxLxM 和LyLyM 更高, 那么3种催化剂的混合物将使催化剂的对映选择性得到提高.最近, Reetz 等[53]报道了使用两种不同单磷配体与Rh 形成的催化剂用于不对称催化氢化, 所涉及的 单磷配体包括一系列单齿亚膦酸酯配体36a ~f 和亚磷酸酯配体37a ~e (图14). 虽然使用同种配体组合与Rh 构建的催化剂具有高的对映选择性, 但异种单磷配体组合策略在不对称氢化中则表现出了更高的优越性. 如表4所示, 使用两个不同的36确实提高了反应的对映选择性(序号11, 12), 尤其当使用一个磷原子中心含有较小的R 取代基((R )-36a , R=CH 3)和另一个具有较大R 取代基的配体((R )-36c , R=c -C 6H 11和(R )-36d , R=C(CH 3)3)时, 反应的对映选择性提高的更为明显. 虽然, 单齿亚磷酸酯系列配体(R )-37a-e 之间的异种配体组合不能明显改善反应的对映选择性. 但利用(R )-37和(R )-36之间的某些组合则能够明显提高反应的对映选择性(序号13, 14). 当使用底物20时, 异种配体组合形成的催化剂所体现出来的优势更为明显, 如使用(R )-36a /(R )-36d 配体组合, 能够得到99.2% ee(S )值的相应氨基酸衍生物, 而使用(R )-36a / (R )-36a 和(R )-36d /(R )-36d 组合, 分别只能得到89.9% ee(S )值和69.1% ee(S )值的相应产物.当使用N -乙酰烯胺作为底物时, 异种配体组合策略同样是成功的. 用(R )-36a /(R )-36d /Rh 催化剂催化33a 的氢化反应, 可以96.1% ee(S )得到手性胺, 而使用(R )-36a /(R )-36a /Rh 和(R )-36d /(R )-36d /Rh 催化剂,图13 使用两个不同配体的手性催化剂的组装图14 单齿亚膦酸酯配体36和亚磷酸酯配体37第49卷 第16期 2004年8月评 述表4 应用同种和异种单齿磷配体组合的Rh 催化剂催化底物17的不对称氢化的代表性结果a)序号 底物 配体 底物/催化剂转化率/% ee%(构型)同组合1 17 (R )-36a /(R )-36a 1000 100 91.8(S )2 17 (R )-36b /(R )-36b 1000 100 94.4(S )3 17 (R )-36c /(R )-36c 1000 100 92.0(S )4 17 (R )-36d /(R )-36d 1000 100 93.3(S )5 17 (S )-37a /(S )-37a 1000 100 76.6(R )6 17 (S )-37b /(S )-37b 1000 100 83.6(R ) 7 17 (R )-37c /(R )-37c 1000 100 94.6(S )8 17 (S )-37d /(S )-37d 1000100 95.4(R ) 917(S )-37e /(S )-37e 1000 100 92.4(R )异组合10 17 (R )-36a /(R )-36c 1000 100 97.9(S ) 11 17 (R )-36a /(R )-36d 1000 100 97.8(S ) 12 17 (R )-36c /(R )-36d 1000 100 94.1(S ) 13 17 (R )-36c /(R )-37a 1000 100 96.4(S ) 14 17 (R )-36d /(R )-37a 1000 100 98.0(S ) 15 17 (R )-36d /(R )-37e 1000 100 97.2(S ) 1617(R )-36c /(R )-37e 1000 100 95.6(S )a) 20℃和1.3 × 105Pa 氢气压力下，反应在二氯甲烷中进行20 h (Rh/P =1︰2)分别只以75.6% ee(S )和13.2% ee(S )得到还原产物. 这种异种配体组合形成的催化剂体系同样适合于底物33 (Ar = 4-ClC 6H 4, 2-naphthyl), 可分别以95%和97%的ee 值得到相应的手性胺衍生物.当用衣康酸二甲酯19作底物时, 使用(R )-36进行异种配体组合, 催化氢化的结果表明, (R )-36a /(R )- 36d /Rh 催化剂体系是各种组合中的最佳体系, 可以96.4% ee(R )得到相应产物; 而相对应的同种配体组合(R )-36a /(R )-36a/Rh 和(R )-36d /(R )-36d /Rh 得到较低ee 值的产物, 分别为90.2% ee(R )和57.3% ee(R ). 值得指出的是, 当降低催化剂的使用量时, 催化剂的对映选择性几乎不变, 如底物与催化剂之比为6000时, 产物的ee 值为95.8%; 底物与催化剂之比为20000时, 产物的ee 值为94.6%, 这些催化剂显示了很好的应用前景.Xiao 等[54]在2001年也曾利用组合策略研究了以构象可变的联苯类化合物为骨架的单齿亚磷酸酯配体, 使用混合的单齿磷配体与Rh 配位构建催化剂, 并用于底物19的不对称氢化反应, 但只能得到中等程度的对映选择性.在最近的研究中, Reetz 等[55]又将这种组合策略扩展至使用手性单齿磷配体和非手性单齿磷配体混合物构建Rh 催化剂, 发现了一些对底物17的氢化具有高效和高对映选择性的催化剂.在Reetz 等的工作发表之后, Feringa 等[56]独立地报道了类似的研究结果. 他们通过对单齿氨基亚磷酸酯配体进行异种配体组合, 在β-氨基酸的不对称氢化合成中也得到了比同种配体组合要好的转化率和对映选择性; 最近, 这一策略在其他类型的不对称反应, 如Michael 加成反应中也获得了成功[57].4 单齿磷配体-Rh 催化剂催化不对称氢化的机理目前, 单齿磷配体/Rh 催化剂催化烯烃不对称氢化的机理还不完全清楚, 但已获得一些信息, 可以对单齿磷配体在不对称氢化中所具有的高对映选择性给予合理的解释[36,38]. Pringle 等在对氢化机理的研究中虽然没有拿到Rh 络合物催化剂的单晶, 但得到了单齿亚膦酸酯配体-Pt Ⅱ络合物和类似的双齿亚膦酸酯-Pt Ⅱ络合物的单晶. 单晶结构表明配体与金属离子通过顺式络合, 两个单齿磷配体在金属中心具有一个非常稳定的构型, 从而限制了P-O 键的旋转. 如图15所示, 在这种构象中, 两个联芳基伸出投影平面, 并采取垂直于该平面取向排列, 分别占据对角的象评述第49卷 第16期 2004年8月图15 金属离子上联萘衍生的单齿磷配体和双齿磷配体对其络合物的立体结构的影响限, 另外两个苯基分别位于左上方和右下方的象限, 由于苯环处于投影平面, 所以这两个象限的位阻较小, 图15(a). 而在螯合双齿磷配体络合物中, 两个联芳基单元处于投影平面上, 而且在象限中的分布没有选择性, 图15(b), 因此催化剂对潜手性底物的非对映异构识别机会大大减少. Rieger 等[52]根据所获得的配体-Pd 络合物单晶结构提出了类似的模型. 根据这种模型和Feringa 等[44]的半经验计算, 在不对称氢化中, 单齿磷配体和双齿磷配体在手性传递中不存在根本上的不同. 对于单齿磷配体而言, 通过合适的两个单齿磷配体的组合也能生成类似双齿螯合磷配体/Rh 催化剂所具有的刚性构象. 周其林等[50]得到了配体31与Rh 形成的催化剂的单晶, X 射线衍射分析表明, 催化剂的晶体结构包含两个单磷配体, 配体通过两个磷原子与Rh 络合, 这些证据支持了催化剂中配体与金属之间2︰1的比例关系.蒋耀忠等[49]在研究H 8-MonoPHOS-Rh 络合物催化剂催化(Z )-脱氢乙酰氨基肉桂酸甲酯的氢化中, 发现使用３倍于金属或更多量的H 8-MonoPHOS, 底物的氢化变得慢得多, 使用等当量的配体, 转化率下降得也很明显, 2︰1的配体/Rh 摩尔比最好. 由此推断, RhL 2S 2(S=solvent 或COD)是与底物络合的前体(图16). RhL 4和RhL 3S 会解离成RhL 2, 两个RhLS 3将变成RhL 2S 2和RhS 4, 但是RhS 4的活性要比RhL 2S 2低得多, 很易在催化氢化中被还原成铑黑. 所以说配体/ Rh 的比例不影响催化反应的对映选择性, 但对转化率却有很大的影响. 这个机理很好地解释了为什么配体/金属比例不同而ee 值保持一致, 转化率却相互不同.图16 单齿磷配体-Rh 催化剂催化不对称氢化的假设机理第49卷第16期 2004年8月评述最近, Feringa等[30]发现在脱氢氨基酸衍生物的不对称氢化中, 配体/Rh=3时, 催化剂失去了催化活性, 这与蒋耀忠等的结果一致. 对非线性效应的研究表明, MonoPHOS-Rh催化剂催化的不对称氢化反应具有正的非线性效应, 证明Rh-络合物存在的配体数不止一个. 在Rh(nbd)2BF4/MonoPHOS催化的乙酰氨基肉桂酸酯不对称氢化中, Feringa等使用电喷雾质谱(ESI)研究了催化氢化过程, 发现反应体系中存在多种形式的Rh络合物, 包括RhLS, RhL2S, RhL3, RhL3S, RhL4, RhL2(nbd)等(L=配体, S=底物). RhL4单晶的获得也证明了多配位络合物的存在, 但可以肯定的是RhL3和RhL4不是催化循环过程中的一部分. 在周其林等[50]的工作中,尽管得到的单晶[Rh(cod)(31)2]OH不是所期望得到的[Rh(cod)(31)2]- BF4, 但使用单晶[Rh(cod)(31)2]OH催化33a的不对称氢化, 在10℃条件下, 可以97.6%的ee值得到相应产物, 这证明在单磷配体-Rh催化剂催化的不对称氢化中, 催化的活性物种可能包含两个配体.5小结手性单齿磷配体的发展远没有结束, 从以上总结的各类单齿磷配体的适用底物范围也可看出, 单齿磷配体目前仅适合于含有官能团烯烃的不对称氢化, 发展对简单烯、酮类和亚胺类化合物也具有高活性和高对映选择性的单齿磷配体是一个艰巨的任务. 由于单齿磷配体的合成比较简单, 原料价格低廉, 在烯烃的不对称氢化中具有高催化活性和高对映选择性, 其催化效率和对映选择性可以与目前最好的双膦手性配体如BINAP, DIPAMP等形成的催化剂相媲美[1~9], 因此单齿亚磷酸酯、氨基亚磷酸酯类配体在工业化中有很大的应用潜力. 继续研究和发展新的高催化活性和高对映选择性的单齿磷配体无论是在学术研究还是在工业应用方面都有很重要的意义. Kagan最早合成和应用双膦配体DIOP于催化不对称氢化反应, 并因此极大地推动了不对称催化氢化中配体的发展乃至对整个不对称催化领域产生了巨大影响, 而他在最近一篇文章[31]中强调指出: “我们期待着单齿磷配体在金属催化的不对称反应的各个领域发挥着越来越重要的作用, 希望不对称催化的研究者能够考虑单齿磷配体的潜能, 更多地研究直到现在还被忽视的这个领域”.毫无疑问, 不对称催化研究是当前有机化学研究领域中的热点课题之一, 其强大的活力源自于广泛的工业应用前景和巨大的市场. 手性配体和手性催化剂的设计是不对称催化研究中永恒的课题, 一方面的原因是没有一种配体或催化剂是通用的, 另一方面, 许多优秀的配体和催化剂都已被专利保护, 其工业应用受到了很大限制, 因此发展新型手性配体和催化剂仍是未来的重要任务之一. 对于不对称催化氢化反应也不例外, 一些优秀的配体和催化剂已经屡见不鲜, 但是还有不少问题没有很好解决, 如亚胺的氢化和脂肪酮的氢化等, 其选择性和催化效率等方面, 都有待更深入的研究. 另外, 我们强调重视发展单磷配体, 并不意味着排斥双齿磷配体的发展, 但发展手性配体应遵循的一个重要原则是: 催化效率和选择性高, 适用范围广, 结构简单, 原料易得, 合成方便且容易得到两种对映异构体. 我们有理由相信, 在不远的将来会有更多结构新颖并且性能优异的手性磷配体出现.致谢本工作为国家自然科学基金(批准号: 20225204, 20121202, 20132010, 20372071)、国家重点基础研究发展规划(批准号: G2000077506)、中国科学院和上海市科学技术委员会资助项目.参考文献1 Jacobsen E N, Pfaltz A, Yamamoto H, eds. Comprehensive asym-metric catalysis. Berlin: Springer, 19992 Ojima I, ed. Catalytic asymmetric synthesis. New York: Wiley-VCH, 20003 Noyori R, Ohkuma T. 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_脱氢氨基酸衍生物的不对称催化氢化研究进展
α-脱氢氨基酸衍生物的不对称催化氢化研究进展刘 涛 柳忠全(赣南师范学院化学与生命科学学院,江西赣州341000)α-脱氢氨基酸及其衍生物是不对称催化氢化反应中研究的最早的一类底物。
这类化合物不但易于合成,更重要的是氢化产物α-氨基酸具有重要的生物活性,有着广泛的应用。
α-脱氢氨基酸酯的不对称催化氢化反应还被用作模型反应,以评价新的手性配体的催化活性和手性诱导效果。
目前,已有很多手性膦配体在该反应中取得了优秀的催化活性和对映选择性。
1975年,K nowles 等将手性双膦配体DIPAMP 用于α-脱氢氨基酸酯的不对称催化氢化,获得了95%的ee值。
随后,他将这一反应应用到L -DOPA 的工业生产上。
这是不对称催化氢化领域中重大突破之一。
1998年,Imam oto 小组i 发展出了M iniphos 配体,并将其应用于α-脱氢氨基酸酯的氢化反应,得到了高达99.9%ee 的对映选择性。
张绪穆小组ii 发展的磷手性双磷配体T angPhos 在α-脱氢氨基酸酯的氢化反应中也同样取得了高达99.8%ee 的对映选择性。
在α-脱氢氨基酸及其衍生物的不对称催化氢化中,研究得最多的是手性在配体骨架上的双膦配体。
八十年代初,N oy ori 发展了以联萘为骨架的含轴手性的三芳基双膦配体—BI NAP ,该配体用于铑催化的α-脱氢氨基酸的不对称催化氢化反应时,对映选择性最高达100%ee iii 。
虽然BI NAP 的铑配合物能够得到几乎定量的单一异构体,但它仅对少数底物有效。
具有环烷骨架的平面手性三芳基双膦配体PhanePhos 在该反应中也有突出的表现,所得氢化产物的ee 值大于99%iv 。
具有中心手性的手性双膦配体在α-脱氢氨基酸及其衍生物的不对称催化氢化反应中表现最为突出。
二十世纪七十年代初,K agan 发展了DI OP 配体,首次将α-脱氢氨基酸酯催化氢化的对映选择性提高到88%ee 。
不对称氢化手性配体的发展研究
不对称氢化手性配体的发展研究学院：化学科学与工程学院专业：有机化学不对称氢化手性配体的发展研究最早人们是利用物理、化学或生物等方法拆分外消旋体来得到单一的手性异构体的。
随着科学技术的发展，特别是化学合成手段的成熟化和多样化，人们获取单一手性异构体的手段和方法也逐渐趋于多元化。
其中利用不对称催化剂对潜手性底物进行不对称催化加氢已经成为获取单一手性异构体的重要手段之一。
不对称氢化反应是一类重要的化学反应。
不对称氢化反应的关键是设计和合成具有的高效化活性和高对映选择性的手性催化剂，其中手性配体是手性催化剂的关键。
自1968年，Knowles和Horner分别报道了用手性膦-铑催化剂进行的均相不对称催化的结果以来，不对称氢化反应得到了迅速的发展，许多已经成熟的反应应用于工业生产，例如左旋多巴（L-Dopa）、萘普生（Naproxen）（图1）等的生产。
不对称氢化的催化剂是手性配体和过渡金属的配合物。
迄今为止，过渡金属的选择限于铑（Rh）、钌（Ru）、铱（Ir）3中金属。
因此，催化剂的开发主要围绕着手性配体的开发，配体的类型分为手性膦配体、手性胺配体。
图11、手性膦配体上世纪六十年代，Mislow和Horner首次合成出了手性有机磷化合物，磷和碳一样，它的空间构型也是四面体结构，如果磷的周围也连接了四个不同的取代基，也可以用R和S来标识。
他们还发现，在室温下这些磷配体是稳定的，如果温度升高到115℃时，只有几个小时的半衰期。
1968年，Knowles和Horner独立报道了手性单齿磷配体，在均相不对称催化中，首次将这些配体代替PPh，实现了不对称均相催化。
将这类配体与过渡金3属配位后，用于烯烃的不对称氢化反应，ee值仅为3%-5%。
虽然ee值不高，在当时没有任何用途，当是为均相不对称催化氢化开辟了新途径。
1971年，Kagan等合成了第一个手性双齿膦配体（R,R）-DIOP，实现了手性膦配体设计的真正突破。
不对称催化氢化
中心金属
主要限于铑(Rh)和钌(Ru)两种贵金属，另外铱 (Ir)有少量的应用。 • 手性铑(Rh)膦催化剂只对α－酰氨基丙烯酸 衍生物的催化氢化有很好的结果，对其它 底物对映体选择性很低。 • 手性钌(Ru)膦催化剂底物适用范围广，尤其 是Noyori等发展的［Ru(BINAP)(OCOR)2］催 化剂能用于C=C,C=O, C=N等的不对称氢化， 得到特别优异的对映体选择性。
（3）烯醇酯的不对称氢化反应
Burk使用Rh-DuPhos 为催化剂进行烯醇酯 的对映选择性氢化反 应,产物的ee值最高 超过99%,反应底物中 的取代基对反应结果 有一定影响,但并不 显著.
（4）非官能化烯烃的不对称氢化反应
• Pfaltz制备了一系列含有手性噁唑啉基团的 膦配体(PHOX类型),与过渡金属铱配位得到 了相应的离子性配合物.这些配合物用于非
不对称催化氢化反应的优点主要有：
1．底物适用范围广泛； 2．高活性，高催化效率； 3．高选择性； 4．高转化率，方便后处理； 5．操作简便，容易工业 年, Kagan 等合成了第一个手性双 齿膦配体(R, R)-DIOP, 实现了手性膦配体设计 的真正突破。DIOP 的制备相当简单, 起始原 料(+)-酒石酸也比较便宜。
95(S)
85(R) 91(R) 100(R)a 93(S) 92(R) 88(R) 99(S)
90(R)
73(R) 98.5(R)a 98(R)
a:N-苯甲酰基衍生物的氢化反应
（2）取代丙烯酸或烯胺的不对称氢化反应
• 衣康酸衍生物的不对称催化氢化反应经常 作为反应的底物模型,得到的对映体2-取代 丁二酸类化合物,不但是有机合成和药物合 成的重要原料,也是制备某些香精香料和农 药的起始物. • Burk报道了使用[(Et-DuPhos)Rh]+为催化剂时 ,β-取代衣康酸类底物的不对称催化氢化反 应,有很高的立体选择性.当底物中的R为i-Pr 时,产物中检测不到另一异构体.
多相不对称氢化研究进展
多相不对称氢化研究进展多相不对称催化氢化研究进展摘要：本文综述了不对称催化加氢的最新研究进展，特别是对多相不对称催化氢化以及均相催化剂的多相化进行了简单介绍，评述了多相不对称催化加氢的优缺点，提出了不对称催化加氢未来发展的方向和需要解决的问题，即一是如何得到更好的对映选择性，二是如何使催化剂具有更好的重复使用性能。
关键词：不对称氢化；多相催化；手性1.前言近年来，手性化合物已广泛应用于医药、农药和香料等精细化学品领域中。
不对称催化是获得手性化合物最有效的途径之一。
多相不对称催化因其具有手性增值、高光学选择性和经济性等优点使其成为手性药物工业制备中最具有发展前途的研究领域，且容易实现手性催化剂的分离和处理，具有很好的工业应用前景[1-3]。
长期以来，人们只能从天然产物中提取单一对映体药物，或用生物酶催化方法合成。
如用一般的化学方法合成得到的是外消旋体，还需经过繁琐的化学拆分。
不对称合成开辟了从非手性物质人工合成手性产物的新途径，而在众多的不对称合成反应中，在手性药物工业制备中最有发展前途的是不对称催化法。
不对称催化反应体系包括均相不对称催化和多相不对称催化体系。
近年来研究得较多的不对称催化反应包括不对称催化氢化、不对称催化环氧化、不对称催化氢甲酰化等。
均相不对称催化体系自从20世纪60年代Knowels发现了手性铑-膦配体的不对称催化氢化反应以来，Noyori又成功地合成了BINAP等手性配体，并将其用于不对称催化氢化反应，得到了很好的光学选择性[4]；20世纪80年代，Sharpless 报道了在四异丙氧基钛和酒石酸二乙酯存在下，用叔丁基过氧化氢对烯丙醇进行环氧化，产物的ee值大于90 % ，成功地实现了催化的不对称环氧化反应[5]。
由于Knowels和Noyori在不对称氢化方面的杰出贡献以及Sharpless在不对称环氧化方面的杰出贡献，而获得了2001年诺贝尔化学奖。
多相不对称催化除了具备容易分离、催化剂容易再利用且产物容易纯化等优点之外，还可以利用固体表面的不对称性和纳米孔中的立体选择性来提高对映体选择性，因此近年来逐渐引起各国科学家的重视；此外，多相不对称催化与均相不对称催化交叉可能在某些体系获得创新性结果，突破目前已有的专利限制。
有机合成中的不对称催化反应机理解析与优化研究进展论文素材
有机合成中的不对称催化反应机理解析与优化研究进展论文素材近年来，不对称催化反应在有机合成领域中得到了广泛的应用。
不对称催化反应是指通过催化剂的作用，在化学反应中实现对手性的选择，从而使手性化合物得到高产率和高对映选择性的合成方法。
本文将对有机合成中的不对称催化反应的机理进行解析，并探讨其优化研究的进展。
1. 引言最近几十年，不对称催化反应在有机合成领域中取得了巨大的进展。
不对称催化反应相比于传统的反应方法具有更高的效率和选择性。
它在药物合成、天然产物合成、材料合成等领域中扮演着重要的角色。
然而，具体的反应机理还存在许多未知之处，因此对不对称催化反应的研究和优化显得尤为重要。
2. 不对称催化反应的机理解析不对称催化反应的机理解析包括两个方面，即催化剂的选择和反应机制的解析。
对于催化剂的选择，研究人员通常会考虑催化剂的手性性质、结构和催化活性。
手性催化剂的选择直接影响到反应的立体选择性和产率。
因此，合理选择手性催化剂对于实现高产率和高对映选择性的合成具有重要意义。
而对于不对称催化反应机制的解析，则需要研究人员通过实验证据和理论计算方法相结合，确定反应中键的形成和断裂步骤，以及立体选择性的形成机制。
目前，许多技术，如动力学研究、X射线衍射、核磁共振等，都被广泛应用于不对称催化反应的机理解析研究中。
3. 不对称催化反应机理优化的研究进展不对称催化反应机理的优化研究不仅可以提高反应的效率和选择性，还可以拓展反应的底物适用范围和提高产率。
目前，研究人员主要从以下几个方面进行优化研究：3.1 催化剂的设计和合成改进和设计新的手性催化剂是优化不对称催化反应机理的重要方法之一。
通过合理设计手性催化剂的结构，可以提高催化剂的活性和立体选择性，从而实现对手性合成的高效率控制。
3.2 底物结构的优化优化底物结构可以提高反应的效率和产率。
研究人员通过改变底物的结构，调节反应过渡态的能垒，从而提高反应的速率和产率。
此外，底物的结构优化还可以影响反应的立体选择性，实现对手性产物的高选择性合成。
有机合成中的不对称催化剂研究
有机合成中的不对称催化剂研究随着化学合成的发展，有机合成中的不对称催化剂研究引起了广泛的兴趣。
不对称催化剂是一类能够促使反应中的手性物质选择性形成的催化剂。
本文将探讨不对称催化剂的研究领域、应用和发展趋势。
一、不对称催化剂的研究领域
不对称催化剂的研究领域涉及到有机合成的多个方面，例如：不对称氢化、不对称加成、不对称醇醚化等。
其中，不对称氢化是较为主流和研究较为深入的领域之一。
随着催化剂的不断改良和优化，实现高效、高选择性的不对称氢化反应已成为可能。
二、不对称催化剂的应用
不对称催化剂在药物合成、农药合成和材料合成等领域发挥着重要作用。
在药物合成中，不对称催化剂能够合成具有高药效活性的手性药物，提高合成效率和产率。
在农药合成中，不对称催化剂可以合成对昆虫有特异性杀灭作用的手性农药。
在材料合成中，不对称催化剂可用于高效合成具有特定光电性质和生物功能的手性分子。
三、不对称催化剂的发展趋势
目前，不对称催化剂的开发主要集中在可再生催化剂和基于廉价金属的催化剂上。
可再生催化剂在环境保护和可持续发展方面具有重要意义。
基于廉价金属的催化剂相对于传统的贵金属催化剂更具经济性和可扩展性。
此外，随着技术的进步，催化剂的设计与计算方法也得到了大幅改善，有望实现更高效和高选择性的不对称催化反应。
综上所述，不对称催化剂在有机合成中具有重要地位和广阔应用前景。
随着研究的深入和技术的进步，不对称催化剂的开发和应用将进一步加强，并为有机合成领域带来更多突破性的进展。
不对称氢化催化剂发展史
不对称氢化催化剂发展史随着有机化学的发展，不对称合成成为了有机合成领域的重要研究方向。
不对称氢化催化剂作为不对称合成的重要工具，在过去几十年中经历了快速的发展和进步。
本文将回顾不对称氢化催化剂的发展史，介绍其中的关键里程碑和主要研究成果。
1970年代，人们开始意识到不对称合成的重要性，并开始研究开发不对称催化剂。
最早的不对称氢化催化剂是基于手性钌配合物的，例如Jacobsen催化剂。
这种催化剂在不对称氢化反应中表现出良好的催化活性和对映选择性，但其合成成本较高，限制了其在工业上的应用。
随后，人们开始寻找更经济、高效的不对称氢化催化剂。
1980年代，Noyori等人发现了以手性磷酸为配体的不对称氢化催化剂。
这种催化剂具有较高的催化活性和对映选择性，并且合成成本较低，因此被广泛应用于不对称合成领域。
由于其高效、经济的特点，Noyori 催化剂成为了不对称氢化催化剂研究的重要里程碑。
1990年代，人们开始关注手性膦酰胺催化剂。
这种催化剂具有结构简单、易于合成的特点，并且在不对称氢化反应中表现出较高的催化活性和对映选择性。
手性膦酰胺催化剂的发展推动了不对称氢化催化剂的研究进一步深入。
2000年代，随着金属催化剂的发展，人们开始研究基于手性金属配合物的不对称氢化催化剂。
这些催化剂具有高催化活性和对映选择性，并且可以通过调节金属配体的结构来实现对反应的调控。
例如，以手性钌配合物为基础的催化剂在不对称氢化反应中表现出极高的催化活性和对映选择性，成为不对称氢化催化剂研究的重要突破。
近年来，人们开始关注非金属催化剂的研究。
非金属催化剂具有结构简单、合成成本低的优点，并且在不对称氢化反应中表现出较高的催化活性和对映选择性。
例如，以手性有机分子为基础的催化剂在不对称氢化反应中展现出良好的催化性能，为不对称氢化催化剂的研究提供了新的思路和方法。
总结起来，不对称氢化催化剂的发展经历了多个阶段。
从最早的手性钌配合物到手性磷酸、手性膦酰胺、手性金属配合物再到非金属催化剂，每一次的突破都推动了不对称氢化催化剂的研究进一步发展。
不对称催化氢化反应研究
Ａｂｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ：Ｔｈ ｅ ｃ ａ ｔ ａ ｌ ｙ ｔ ｉ ｃ ａ ｓ ｙ ｍｍ ｅ ｔ ｒ ｉ ｃ ｈ ｙ ｄ ｒ ｏ ｇ ｅ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ， ｗｈ ｉ ｃ ｈ ｆ ｅ ａ ｔ ｕ ｒ ｅ ｓ ｐ ｅ ｒ ｆ ｅ ｃ ｔ ａ ｔ ｏ ｍ－ ｅ ｉｃ ｆ ｉ ｅ ｎ ｃ ｙ ａ ｎ ｄ ｃ ｌ ｅ ａ ｎ ａ ｎ ｄ ｈ ｉ ｇ ｈ ｅ ｉ－ ｆ
第４ １卷 第 ３ 期
２
科
技
、 ， ｏ １ ． ４ １ Ｎｏ ． ３
Ｍａ ｔ ． ２ ０１ ４
ＴＩ ＡＮＪ Ｉ Ｎ Ｓ ＣＩ Ｅ ＮＣＥ ＆ Ｔ ＥＣＨＮＯＬＯＧＹ
创新 技 术
不 对 称 催 化 氢 化 反 应 研 究
周其林 ，谢建 华，朱 守非 ，王立新
产 ，在 国 内 外 产 生 了 重要 影 响 。 关 键 词 ：不 对 称 合 成 不 对称 催 化 氢化 手性 配体 手 性催 化 剂
中图分类号 ：０６ ３ ５ ． １
文献标志码 ：Ａ
文章编号 ：１ ０ ０ ６ — ８ ９ ４ ５ （ ２ ０ １ ４ ） ０ ３ — ０ ０ １ １ － ０ ５
（ 南 开大学化 学学院 天津 ３ ０ ０ ０ ７ １ ）
摘
要 ：不对称催化 氢化 反应具有 完美的原 子经济性和清 洁高效等特 点 ，是 最受青昧的不对称合 成方法之 一。 虽然
Ａ． ４ Ｊ ＇ １ 已经发展 了很 多用于不对称催 化 氢化 的催化 剂 ，但是 这些催化 剂往往存 在稳 定性差 、活性低 、底物适 用范 围
不对称催化反应研究进展-精选文档
H
水解反应
金属催化剂与酶联合不对称催化反应
Reetz, Williams 和 Backvall首次提出了金属络和物与酶的“one-pot” 催化反应。
CALB-假丝酵母脂酶
图13 手性醇的酰基化反应
生物催化反应存在的问题
选择性问题
对映体过量值(e.e. ) 较低
同一种酶既有催化生成L -型产物的能力, 也有催化生成D -型产物的能力 面包酵母中至少有两种酶能同时催化同一种底物, 生成不同的对映异构体
手性金属催化剂
•双金属手性催化剂
James M. Takacs采用双齿磷配体，制备了一种含两种金属 的手性配合物，其中Zn- Ms ，Pd- Mc 。
图1
包含结构金属（ Ms ）和催化金属 (Mc) 的自组装双金属催化剂
图2 (box)2Zn 络合物的制备及晶体结构
产率79%
图3 手性二磷配体的制备
Seminar I
不对称催化反应研究进展
报告内容
不对称催化反应的进展
手性催化剂的发展
新型不对称催化反应 生物不对称催化 离子液体中的不对称催化反应
手性化合物的不对称合成法
○
化学计量的不对称反应
需要化学计量的手性试剂 对环境污染大
○
○
酶法
不对称催化反应
仅需催化剂量的手性试剂 反应条件温和 立体选择性好 绿色合成方法
谢 谢﹗
图9 连续柱不对称催化反应的组合形式
苯 甲 酰 奎 宁 BEMP-三氨基磷 酰胺基亚氨键合 到聚合物载体
BQ-
图10 连续柱不对称催化反应装置流程图
反应 历程
e.e.>90%,2h
பைடு நூலகம் 新型不对称催化反应
不对称催化反应的进展与机理
不对称催化反应的进展与机理引言：不对称催化反应作为有机合成中的重要领域，广泛应用于药物合成、材料科学等领域。
与传统催化反应相比，不对称催化反应具有高效、高选择性和环境友好等优势。
本文将介绍不对称催化反应的最新进展和机理研究。
一、不对称催化反应的定义和意义不对称催化反应是指在催化剂的作用下，通过破坏反应物中的对称性，使得产物具有手性。
在有机合成中，手性是一种重要的性质，直接关系到产物的活性和拆分等性质。
因此，不对称催化反应作为实现手性合成的重要手段，受到了广泛的关注。
二、不对称催化反应的分类不对称催化反应可以按照所用催化剂的类型进行分类，主要有手性配体催化、酶催化和金属催化等。
其中，手性配体催化是目前应用最广泛的一种方法。
手性配体能够通过与催化剂中金属离子形成配位键，使催化剂在反应中具有选择性。
在手性配体催化中，不对称氢化、不对称重排、不对称亲核取代和不对称诱导等反应得到了广泛的研究与应用。
三、不对称催化反应的机理不对称催化反应的机理研究是该领域的重要方面。
了解反应的机理有助于设计新的催化剂和优化反应条件。
根据现有的研究，不对称催化反应的机理主要包括两个方面——以底物为中心的机理和以催化剂为中心的机理。
1. 以底物为中心的机理以底物为中心的机理认为，在反应中底物分子与催化剂发生相互作用，形成催化活性物种。
催化活性物种与底物发生反应，通过过渡态生成手性产物。
这种机理被广泛应用于不对称氢化和不对称亲核取代等反应。
2. 以催化剂为中心的机理以催化剂为中心的机理认为，催化剂通过与底物形成配合物，使底物具有手性，然后与底物发生反应生成产物。
这种机理被广泛应用于手性配体催化的反应中，如不对称重排和不对称诱导反应。
四、不对称催化反应的最新进展不对称催化反应在过去几十年中取得了令人瞩目的进展。
下面列举几个具有代表性的进展：1. 金属有机催化剂的设计和应用近年来，金属有机催化剂的设计和应用成为了研究的热点。
通过合理设计金属有机催化剂的结构，可以实现高效且高选择性的手性合成。
多相不对称催化氢化研究进展
收稿:2001年12月,收修改稿:2002年12月 3国家自然科学基金资助项目(N o .20172051)33通讯联系人 e 2m ail :can li @dicp .ac .cn多相不对称催化氢化研究进展3李晓红 李 灿33(中国科学院大连化学物理研究所 催化基础国家重点实验室,大连116023)摘 要 本文综述了多相不对称催化氢化反应的最新研究进展。
特别是对最近几年来两个典型的多相不对称催化氢化体系即酒石酸盐修饰镍催化剂催化Β2酮酸酯的不对称氢化反应体系和金鸡纳生物碱修饰铂催化剂催化Α2酮酸酯的不对称氢化反应体系进行了详细的介绍和讨论,同时展望了多相不对称催化氢化反应研究的前景。
关键词 不对称氢化 多相催化 金鸡纳生物碱 酒石酸 镍、铂催化剂中图分类号:O 64313 文献标识码:A 文章编号:10052281X (2003)0320204211Progress i n Enan tioselective Hydrogena tion on Heterogeneous Ca ta lystsL i X iaohong L i Can33(State Key L abo rato ry of Catalysis ,D alian In stitu te of Chem ical Physics ,Ch inese A cadem y of Sciences ,D alian 116023,Ch ina )Abstract T he research p rogress in enan ti o selective hydrogenati on catalyzed by heterogeneou s cata 2lysts is review ed .Tw o typ ical exam p les ,asymm etric hydrogenati on of Α,Β2ketoesters on n ickel catalysts m odified w ith tartaric acid derivatives and on p latinum catalysts m odified w ith cinchona alkalo ids are in tro 2duced and discu ssed in detail .T he p ro sp ect fo r enan ti o selective hydrogenati on on heterogeneou s catalysts is also p ropo sed .Key words enan ti o selective hydrogenati on ;heterogeneou s catalysis ;cinchona alkalo ids ;tartaric acid ;n ickel and p latinum catalysts一、引 言随着科学技术的发展和人类生活质量的提高,人类对生命的重视和对药物的要求亦越来越高。
不对称催化氢化反应中配体研究进展
８
合 成化 学
Ｏｉｅ ｏｒ ｌ ｎ￣Ｊｕｎ ｄ ｒ ａ Ｉ
０Ｈ 时 出
不 对称 催 化氢 化 反 应中 配体 研 究进 展
乔 振 ，王 敏
１０ ９ ） ０ ０ ４ （ 国农 业 大 学 应用 化学 系 ， 中 北京
摘 要 较 系统 地总结 了用 于不 对称催 化氢 化反应 的各类配 悼的特点及 性能 ， 对于每类 配体的最新研究成果进 行 了较详细的评 述．参考文献 ８ 篇 。 １ 关 薯 词ｔ不对称 Ｉ 催化氢化 Ｉ 配体 ； 综述 文献标识码 ： Ａ 文 章编 号：１ ０－５ １ ２ ０ ） １０ ８０ ０ ５１ １ （０ ２０ －０ －９ 中田分类号ｌ０ ６． ８Ｏ ２ ． ４ ３３ ， ６ １ ３
（Ｉ ， ｕ ） Ｒ （Ⅱ） 过渡 金属 的络 舍 物 对 不 饱 和 键 等 （ ＝ｃ，＝Ｏ 的催 化 氢化 具有 高度 的反 应活性 及 ｃ ｃ ） 对 映选 择 性 ， 应用 于 其 它催 化领 域 （ 氢 硅 烷 并 如
化 、 胺 异构 化 等 ） Ｉ Ｐ还 成 功 地 用 于 压 药 烯 。ＢＮＡ
Ｐｒ ｇｅｓｏ ｇ ｎ ｓｉ ｙ ａ ｅｒｃＣ ｔｌ ｔ ｄ ｏ ｅ ａ ｏ ｏ ｒｓ ｆＬｉａ ｄ Ａｓ ｎ ｎ ｔｉ ａ ａｙ ｃ Ｈｙ ｒｇ ｎ ｔ ｎ ｎ ｉ ｉ
ＯＩ ． ＡＯ ｅ Ｚｈ ｎ， Ｗ ＡＮＧ ／ ｉ ｄｎ
（ Ｄ ｔ ｆＡ ｐｅ ｈｍｉｒ ， ｈ ａ ｇｌ ｌ ｒｌ ｎｖ￣ ｙ Ｂ ｔ Ｓ１０ ９ ，Ｃ ｉ ） 。 ｐ ｌｄ ｅ ｓ ｙ Ｃ ｉ ｒ ｕｔ ａ Ｕ ｌｅ ｈ ． ｅｌ ００ ４ ｈ ａ ｉ Ｃ ｔ ｎＡ ｃ ￣ ｓ ｊ ｎ ｎ
及对应 选择 性不 太理想 。 因此设 计及 开发新 的手
有机合成中的不对称催化反应研究报告
有机合成中的不对称催化反应研究报告研究报告摘要：本研究报告旨在探讨有机合成中的不对称催化反应，该领域在有机化学领域具有重要意义。
我们将介绍不对称催化反应的定义、分类、机理以及应用，并讨论该领域的研究进展和未来发展方向。
1. 引言不对称催化反应是有机合成中的重要分支，其在药物合成、天然产物合成以及材料科学等领域具有广泛的应用。
通过引入手性催化剂，不对称催化反应能够选择性地合成手性化合物，从而提高合成效率和产物纯度。
2. 不对称催化反应的分类不对称催化反应可以根据催化剂的类型进行分类。
常见的催化剂包括手性配体、酶和金属催化剂等。
手性配体催化的反应常见的有不对称氢化、不对称氧化、不对称烯烃化等。
酶催化的反应主要包括不对称酶促反应。
金属催化剂催化的反应涉及不对称金属催化反应、不对称金属有机催化反应等。
3. 不对称催化反应的机理不对称催化反应的机理复杂多样，取决于具体的反应类型和催化剂。
一般来说，手性催化剂与底物形成配位化合物后，通过活化底物的某个键，引发催化循环的进行。
手性诱导的选择性产物形成是由催化剂的立体构型和反应条件共同决定的。
4. 不对称催化反应的应用不对称催化反应在有机合成中具有广泛的应用。
例如，不对称氢化反应可以合成手性醇、胺等重要的有机化合物。
不对称烯烃化反应可以合成手性烯烃，用于药物合成和天然产物合成。
此外，不对称金属有机催化反应也被广泛应用于有机合成中。
5. 研究进展近年来，不对称催化反应领域取得了许多重要的研究进展。
新型的手性配体和催化剂的设计合成，以及对反应机理的深入理解，推动了不对称催化反应的发展。
此外，绿色催化、多组分反应以及不对称催化反应的选择性控制等方面的研究也取得了显著的进展。
6. 未来发展方向不对称催化反应仍然面临许多挑战和机遇。
未来的研究可以从以下几个方面展开：（1）开发更高效、更稳定的手性催化剂；（2）深入研究反应机理，为催化剂的设计提供理论指导；（3）发展可持续发展的绿色催化方法；（4）将不对称催化反应应用于更复杂的有机合成中。
过渡金属催化的不对称氢化反应的国内研究进展
Vol.41 2020年10月No.10 2107~2136［综合评述］CHEMICAL JOURNAL OF CHINESE UNIVERSITIES 高等学校化学学报过渡金属催化的不对称氢化反应的国内研究进展张树辛1，2，冯宇1，2，范青华1，2（1.中国科学院化学研究所北京分子科学国家研究中心,中国科学院分子识别与功能重点实验室,北京100190；2.中国科学院大学,北京100190）摘要手性过渡金属催化剂催化的不对称氢化反应是制备光学纯手性氨基酸、手性醇、手性胺和手性酸等手性化合物的重要手段和途径.本文主要概括了近20年内中国科学家在手性膦配体及其过渡金属催化剂的设计合成及不对称催化氢化新反应两方面的研究进展,并展望了该领域的发展前景.关键词不对称氢化；手性膦配体；金属催化剂；手性化合物中图分类号O621.3;O643.32文献标志码A不对称催化氢化反应是在手性催化剂作用下，将含有碳碳双键（C=C）、碳氧双键（C=O）和碳氮双键（C=N）的不饱和化合物与氢气分子加成转化为手性中心含氢的产物的反应.该方法因具有高效、高原子经济性及环境友好等优点，受到学术界和工业界广大科研工作者的青睐，是目前最受关注的不对称催化反应之一［1~10］.自1968年Knowles等［11］和Horner等［12］分别报道了首例烯烃衍生物的不对称催化氢化反应以来，经过50多年的发展，不对称催化氢化已成功应用于包括手性氨基酸、手性醇、手性胺和手性酸等手性化合物的制备，并已在一些手性药物、农药和食品添加剂的工业生产中取得实际应用，占目前工业化不对称催化反应的70%以上.2001年，诺贝尔化学奖授予了在该研究领域做出杰出贡献的两位科学家Knowles［13］和Noyori［14］.设计合成新型手性配体和催化剂、探索和发展不对称催化氢化新反应以及提高不对称催化氢化反应的效率和选择性是目前不对称催化氢化反应领域的核心研究内容.近年来，不对称催化氢化取得了长足的进展，许多新型高效的手性配体及催化剂和高效、高选择性的不对称催化氢化新反应被报道，推动了不对称催化氢化领域的发展，其中中国科学家在该领域做出了重要的贡献.本文主要综述了近20年来中国科学家在新型手性膦配体及其过渡金属催化剂的设计合成和不对称催化氢化新反应等方面取得的重要进展.1新型手性膦配体的发展不对称催化氢化反应的选择性和效率取决于手性配体及手性催化剂，因此，发展新型高效的手性配体及其催化剂是不对称催化氢化反应研究的关键和核心.手性膦配体作为研究最早、应用最广泛的一类配体，一直引领着不对称催化氢化反应的发展历程［15~17］，并已成功用于工业化生产.1968年，Knowles等［11］和Horner等［12］采用手性单膦配体实现了首例烯烃的不对称氢化反应，随后，C-手性膦配体1（DIOP）［18］、4（DuPhos）［19］、5（BPE）［19］和P-手性膦配体2（DIPAMP）［20］，轴手性膦配体3（BINAP）［21］和平doi：10.7503/cjcu20200515收稿日期：2020-07-31.网络出版日期：2020-09-29.基金项目：国家自然科学基金(批准号:21790332,21521002,21871270)资助.联系人简介：范青华,男,博士,研究员,主要从事催化不对称氢化研究.E-mail:**************.cn冯宇，男，博士，副研究员，主要从事不对称催化研究.E-mail：fengyu211@Vol.41高等学校化学学报面手性膦配体6（Josiphos ）［22］等一系列优异的双膦配体被开发出来（图1），并成功应用于过渡金属铑、钌和铱催化的多类烯烃、酮和亚胺底物的不对称氢化反应中，极大地推动了不对称催化氢化反应的发展.Pfaltz 等［23］发展的膦-氮配体7（PHOX ）在过渡金属铱催化的非官能化烯烃的不对称氢化中取得了重要进展.21世纪初，人们突破了只有手性双膦配体才能获得高对映选择性的传统思维束缚，开发并发展了一系列易于合成和修饰的手性单膦配体［24~26］，如配体8（MonoPhos ）.它们在某些底物的不对称催化氢化反应中获得了与手性双膦配体相当或更优异的对映选择性，开启了手性单齿磷配体的复兴.21世纪以来，我国科学家在手性膦配体的设计合成方面取得了举世瞩目的成绩，一大批优异的膦配体被开发出来，并成功应用于不对称催化氢化反应中.1.1手性螺环骨架膦配体螺环骨架具有较强的刚性，基于螺环骨架设计的配体可显著提高不对称催化反应的催化活性和对映选择性.近20年来，基于手性螺环骨架的手性膦配体备受关注，一大批具有不同手性螺环骨架的手性膦配体被设计合成出来，并在许多不对称催化反应中表现出优异的催化效果［27］.其中，中国科学家在此领域做出了杰出的贡献.螺［4.4］壬烷是一类具有C 2对称性的螺环化合物，本身不具有手性，但可在1，6位引入取代基，获得既具有轴手性，又包含2个中心手性的分子.1997年，Chan 和Jiang 等［28］从手性螺［4.4］壬烷-1，6-二醇（9）出发，设计合成了手性螺环次亚膦酸酯双齿膦配体10（SpirOP ），其在铑催化α-脱氢氨基过且过酸酯等底物的不对称氢化中表现出优异的对映选择性（e.e.）.这是已知的首例用于不对称催化反应的手性螺环配体，也是我国第一个具有自主知识产权的手性配体及催化剂.该原创性工作开启了手性螺环配体领域的研究.随后，Chan 等［29］又设计合成了螺环次亚膦酰胺配体11（SpiroNP ），其在铑催化α-脱氢氨基酸酯等底物的不对称氢化反应中表现出比配体10（SpirOP ）更优秀的对映选择性.2006年，Chen 等［30］在1，6-二取代螺［4.4］壬烷骨架上引入苯并环，设计合成了手性螺环次亚膦酸酯双齿膦配体12（SpirOBIP ），但该配体在铑催化α-脱氢氨基酸酯等衍生物的不对称氢化反应中选择性低于配体10（SpirOP ）（图2）.与螺［4.4］壬烷相比，螺二氢茚13同样具有C 2对称性，但其骨架中多了2个苯环，显著增加了配体的可修饰性和骨架的刚性.另外，螺二氢茚仅有1个手性元素，其光学纯原料的合成纯化更加简便.Fig.1Representive chiral P⁃ligands for asymmetric hydrogenation before2000Fig.2Chiral spiro phosphorous ligands with spiro[4.4]nonane2108No.10张树辛等：过渡金属催化的不对称氢化反应的国内研究进展2002年，Zhou 等［31］设计合成了首例具有螺二氢茚骨架的手性螺环单膦配体14（SIPHOS ），并发现该配体在铑催化α-脱氢氨基酸酯和烯酰胺等底物的不对称氢化反应中表现出优异的手性诱导效果.随后，配体15（FuP ）［32］，16（SITCP ）［33］和17（ShiP ）［33］等一系列电性和立体性质可调的手性螺环单齿膦配体被设计合成出来，并在铑或铱催化的烯酰胺、烯胺和脱氢氨基酸酯等的不对称氢化反应中获得了很高的对映选择性［34］.2003年，Zhou 等［35］又设计合成了手性螺环双膦配体18（SDP ），其在钌催化的简单酮的不对称氢化反应中获得了高达99.6%e.e.的对映选择性和1×105的转化数（TON ）.随后，他们又发展了3类手性螺环膦氮配体19（SIPHOX ）［36］，20（SpiroAP ）［37］和21（SpiroBAP ）［38］，这些配体的钌和铱络合物在系列底物的不对称氢化反应中均表现出非常优秀的催化效果.例如，铱/SIPHOX 催化剂实现了系列不饱和羧酸的高效、高选择性不对称氢化，并建立了羧基导向的烯烃不对称氢化策略［39］.在此基础上，Zhou 等进一步设计合成了具有强螯合作用的三齿手性螺环配体22（SpiroPAP ）［40］，23（SpiroSAP ）［41］和24（SpiroPNP ）［42］，并在铱催化的简单酮、β-酮酸酯和双烷基酮等底物的不对称氢化中取得了非常好的催化效果，其中配体22（SpiroPAP ）在铱催化苯乙酮的不对称氢化反应中展现了极佳的催化活性，取得了高达99.9%e.e.的对映选择性和4.55×106的TON 值.这是目前已知报道的最高的TON 值［40］.2005年，Zhou 等［43］进一步合成了刚性更强、二面角更大的螺二芴骨架双膦配体25（SFDP ），该配体在钌催化α，β-不饱和羧酸的不对称氢化反应中得到高达97%e.e.的对映选择性和1×104的TON 值（图3）.引入负电性的氧原子将会对螺二芴骨架产生很大的影响，从而调控手性膦配体的催化活性和立体选择性.2018年，Zhang 等［44］发展了氧杂手性三齿配体26（O -SpiroPAP ），并在温和的反应条件下实现了铱催化的桥联双芳基内酯的不对称氢化反应，以优异的活性和对映选择性得到了轴手性化合物.最近，Zhang 等［45］又设计合成了手性氧杂螺环双膦配体27（O -SDP ），该配体在钌催化的α，β-不饱和羧酸的不对称氢化中表现出优异的活性和99%e.e.以上的对映选择性，并成功应用于重要药物沙库必曲和青蒿素的关键中间体的不对称合成中.Sun 等［46］设计合成了手性氧杂螺环双膦配体28，并在铑催化的α-脱氢氨基酸酯的不对称催化氢化反应中获得高达99.5%e.e.的对映选择性.与螺［4.4］壬烷骨架相比，螺［4.4］-1，6-壬二烯骨架29多出2个双键，这使得骨架的刚性和可修饰性更强，且骨架只有1个手性中心，有利于光学纯原料的快速合成.Ding 等设计合成了首例具有螺［4.4］-1，6-壬二烯骨架的手性螺环双膦配体30［47］和膦氮配体31（SpinPHOX ）［48，49］，SpinPHOX配体在铱Fig.3Chiral spiro phosphorous ligands with 1,1′⁃spirobiindane backbone and oxa⁃spirocyclic backbone2109Vol.41高等学校化学学报催化亚胺和不饱和酮等底物的不对称氢化中取得了优异的催化效果（图4）.近20年来，我国科学家发展了系列基于螺［4.4］壬烷、螺二氢茚和螺［4.4］壬二烯等新型螺环骨架的优势手性膦配体，并在各类底物的不对称催化氢化反应中表现出优异的催化活性和对映选择性.然而，以上这些光学纯螺环配体前体主要依赖于拆分手段得到，步骤繁冗复杂.针对此问题，我国科学家又发展了系列高效、高选择性的不对称催化合成方法来制备以上优势螺环骨架，极大地推动了手性螺环膦配体的发展.2012年以来，Ding 等［49~51］先后利用Ir/SpinPHOX 催化体系实现了α，α'-二（2-羟基亚芳基）酮的不对称氢化-缩酮化串联反应，首次实现了手性芳香螺缩酮化合物的不对称催化合成，并在此基础上发展了相应的手性螺环骨架双膦配体32（SKP ）.该配体在烯烃等底物的不对称氢化反应中表现出优异的催化效果，对映选择性高达99%e.e.［52］.最近，他们［53］又设计并实现了光学纯环己烷稠合螺二氢茚骨架的高效催化不对称合成.通过简单转化可方便地衍生得到手性单齿亚膦酰胺配体33和PNN 三齿配体34.该类配体在铑和铱催化的不对称氢化反应中表现出优秀的催化活性和对映选择性，其性能水平与最好的同类配体或催化剂相当.2016年，Tan 等［54］以手性磷酸为催化剂，进行了首例手性螺环二酚（SPINOL ）的高效催化不对称合成，并对传统方法加以改进，开发了一条更加简洁高效、适合规模化合成手性螺环磷酸的新方法.此外，Dou 等［55］也发展了一种不对称催化合成3，3'-二芳基取代螺环二酚类化合物和双苯环并［6，6］-螺缩酮的新方法，并进一步转化合成了手性螺环单膦配体35和双膦配体36（图4）.1.2轴手性及含杂原子骨架的膦配体近30多年来，轴手性膦配体由于其较为刚性的骨架结构及其芳环骨架的可修饰性等优点越来越受到重视［56］.自从1980年Noyori 等［21］成功设计合成了著名的具有联萘骨架的优势双膦配体3（BINAP ）以来，数以百计的轴手性膦配体已被报道出来，并成功应用于各类不对称催化反应中.传统上，光学纯轴手性骨架的制备需要通过消旋体的拆分得到，步骤繁琐，成本高.自2004年Chan 等［57］提出由中心手性向轴手性传递的合成策略以来，他们［58］先后设计合成了一系列二面角可调、刚性更大的桥连型轴手性配体37（PQ -Phos ）（Scheme 1）.该类配体在钌或铱金属催化不饱和羧酸和芳杂环等的不对称氢化反应中取得了显著效果，反应结果证实了配体二面角对反应的对映选择性有较大影响.随着联萘和联苯类膦配体的成功应用，人们意识到在配体中引入N ，O ，S 等杂原子能够调节其电子性能，并能方便地调控配位数和立体构型，提高催化活性和对映选择性.2000年，Chan 等［59］设计合成了联吡啶骨架的轴手性双膦配体38（P -Phos ），在配体设计时，在杂原子邻位均引入大位阻取代基，有效抑制了配体中吡啶基团参与配位.该类配体在钌金属催化不饱和羧酸、酮酸酯和芳香酮等底物的不对称氢化中均取得了十分优异的催化效果［60］，显示了与BINAP 相媲美的催化性能.P -Phos 具有良好的稳定性，可在空气氛围下催化反应，比BINAP 等双膦配体更适合工业化应用，突显了P -Phos骨架结Fig.4Chiral spiro phosphorous ligands with spiro[4.4]nona⁃1,6⁃diene backbone and modified spirophosphorous ligands2110No.10张树辛等：过渡金属催化的不对称氢化反应的国内研究进展构的优异性.随后，他们又设计合成了骨架含杂原子O 且位阻更大的双膦配体39［61］和40［62］，其在钌催化的不饱和羧酸和β-酮酸酯等底物的不对称氢化反应中表现出比BINAP 更优异的选择性（图5）.在某种程度上，单一手性元素的配体可能没有较好的手性诱导效果，轴手性与其它手性基元的结合则可有效解决这个问题.Zhang 等［63］发展了轴不稳定2，2′-取代膦-噁唑啉配体41（BiphPHOX ），当配体与Ir 金属配位时，配体选择性地完全转化为一种具有固定轴手性的（S a ）-Ir/BiphPHOX 配合物.该铱催化剂在催化系列环外烯烃的不对称氢化中取得了优异的催化效果.2007年，Zheng 等［64］发展了手性膦-亚磷酰胺酯双膦配体42（THNAPhos ），该配体在铑催化的α-氧代-α，β-不饱和磷酸酯的不对称氢化反应中取得了高于99%e.e.的对映选择性和2×103的转化数（TON ）.2005年，Ding 等［65］发展了一类具有C 2对称性骨架、容易实现结构多样性的手性单齿亚膦酰胺配体43（DpenPhos ），该类配体在铑催化的α-脱氢氨基酸甲酯衍生物和N -乙酰芳基烯胺等多种类型烯烃的不对称催化氢化反应中表现优秀.研究发现，取代基R 和R ′对反应活性和立体选择性具有重要影响.当其中1个R ′为H 时（配体44），催化反应活性明显提高，对一些较惰性的烯烃底物如β-芳基衣康酸酯等均能获得优异的催化效果［66］.核磁共振波谱和量化计算研究表明，这是由于配体间形成了分子间氢键，从而揭示了配体与配体之间的弱作用可以作为手性催化剂性能调控的一种新手段.Ding 等［67］将DpenPhos 转化成次级膦氧配体45（SPO ），该配体在α-芳基不饱和羧酸等的不对称氢化中取得了显著的反应效果，取得了高达97%e.e.的对映选择性（图6）.手性在磷原子上（P -手性）的手性膦配体与金属配位后，手性中心离金属更近，更有利于调控反应的对映选择性.近年来，随着合成方法的进步，P -手性的富电子手性单膦和双膦配体引起了人们的广泛关注［68］.Tang 等［69］设计合成了一系列结构新颖、独特的富电子手性膦配体，如手性深口袋双齿膦配体46（WingPhos ）［70］，47（MeO -BIBOP ）［69］，48（ArcPhos ）［71］和49（BaryPhos ）［72］等.该系列配体在铑催化烯酰胺和四取代烯烃等底物中取得了很高的活性和对映选择性.此外，催化剂中大位阻侧基基团紧靠金属中心和底物，使配体具有远程的手性控制能力，这是催化剂取得优异选择性的主要原因.Scheme 1Synthesis of PQ⁃PhosLDA:lithium diisopropylamide;THF:tetrahydrofuran;DMF:N ,N -dimethylformamide.Fig.5Chiral phosphorous ligands with axial chirality2111Vol.41高等学校化学学报1.3二茂铁和二茂钌骨架膦配体与中心手性和轴手性的膦配体相比，面手性膦配体的应用相对较少.二茂金属骨架由于具有稳定的面手性、较强的刚性结构、易于衍生化、结构稳定和原料价格低廉等优点而越来越受到重视.自1970年Ugi 等［73］成功实现手性二茂铁化合物的拆分以来，数以百计的二茂铁膦配体被设计合成出来，并成功应用于各种不对称催化反应中.2003年，Hou 等［74］设计合成了系列二茂铁膦配体50（SiocPhos ），该配体在不对称烯丙基取代及Heck 等反应中取得了优异的催化效果.2004年，Zheng 等［75］设计合成了具有二茂铁骨架的手性膦-亚磷酰胺酯双齿配体51，并在铑催化的烯酰胺等底物的不对称氢化反应中表现出优异催化效果.2014年，Hou 等［76］设计合成了二茂铁为骨架的手性螺环双膦配体52（f -spiro⁃Phos ），并在铱或铑催化的功能化烯烃、亚胺等底物［77，78］的不对称氢化反应中显示出优异的催化性能.Zhang 等［79~81］发展了系列二茂铁型膦配体53（f -amphox ）［79］、54（f -Ampha ）［80］和55（f -amphol ）［81］，并分别在铱催化的简单酮、α-酮酰胺等的不对称氢化反应中表现出优异的活性和对映选择性.最近，Zhang 等［82］设计合成了一类二茂铁双膦配体56（Josiphos -type binaphane ），其在铱催化亚胺的不对称氢化反应中展示出优异的催化效果，取得了高于99%e.e.的对映选择性和4×103的TON 值（图7）.与二茂铁骨架相比，二茂钌骨架中的2个环戊二烯负离子环之间的距离比二茂铁骨架大，这使得2个骨架具有不同的咬合角，所以2个骨架在立体效应和电性上有所差异.Zhang 等基于二茂钌骨架发展了手性膦氮配体57（mono -RuPHOX ）［83］和双膦双氮配体58（RuPHOX ）［84］.研究发现，在简单酮的不对称氢化中，59（Ru -RuPHOX ）比Ru/mono -RuPHOX 具有更优的催化活性和对映选择性.其主要原因是：Fig.6Chiral phosphorous ligands with heterocyclicbackbonesFig.7Chiral phosphorous ligands with ferrocene backbones2112No.10张树辛等：过渡金属催化的不对称氢化反应的国内研究进展在Ru -RuPHOX 催化剂中2个Ru 金属与配体分子中的2个P 和N 原子分别配位，使得该催化剂有双反应位点和更大的空间位阻.之后，Ru/RuPHOX 催化体系在系列芳香酮［84］、不饱和酸［85］和α，β-不饱和酮［86］等底物的不对称氢化反应中均取得了优异的催化效果（图8）.1.4手性超分子膦配体近年来，超分子化学与催化化学的不断交叉融合催生了超分子催化这一崭新的前沿研究热点.迄今，大环主体化合物在超分子催化中的研究已有很多报道，但在不对称催化研究方面，能够获得高活性和高对映选择性的成功例子并不多见.Fan 等［87］发展了系列基于大环化合物主客体相互作用的手性超分子催化体系.2008年，他们［88］通过手性亚磷酸酯功能化的冠醚与三苯基膦功能化的二苄胺盐自组装设计合成了一类准轮烷双齿手性膦配体60，并在铑催化脱氢氨基酸酯的不对称氢化反应中获得了优良的对映选择性.他们还通过在荚状醚两端引入相同和不同的手性膦配体合成了系列含荚状醚骨架的双亚磷酸酯配体61［89］及三苯基膦-手性亚磷酸酯双齿配体62［90］，并成功应用于铑催化脱氢氨基酸酯和α-芳基烯酰胺的不对称氢化反应.研究发现，金属冠醚催化剂与钾离子间的主-客体相互作用对选择性有重要影响，使催化反应最高提高了17%e.e.的对映选择性.2016年，Li 等［91］发展了含双冠醚的轴手性联吡啶双膦配体63，并成功应用于铑或铱催化α-脱氢氨基酸酯、喹啉和喹喔啉衍生物等不对称氢化反应中，发现碱金属离子的加入能够显著提升反应的活性和对映选择性，最高提高了59%e.e.的对映选择性（图9）.近年来，双功能协同活化催化剂因其独特的催化模式显著提高了催化活性和对映选择性而备受关注.2013年以来，Zhang 等［92~94］基于硫脲-双膦配体氢键协同活化策略，巧妙地将2种类型的配体键合到1个分子结构中，设计合成了手性硫脲-双膦配体64（ZhaoPhos ），提出了在硫脲活化底物的基础上实现过渡金属催化的新策略，并在多个挑战性底物如硝基烯烃、非保护亚胺和羰基氧鎓离子等底物的不对称氢化反应中展现出了优异的催化活性和对映选择性.2013年，Chen 等［95］通过引入非共价离子键相互作用基团（—NMe 2）设计合成了二茂铁型双膦配体65（ChenPhos ），该配体在不添加碱的情况下成功实现了铑催化的α-烷氧基-β-芳基-α，β-不饱和羧酸的高效高选择性不对称氢化反应.基于相同的设计策略，Zhang 等设计合成了双功能双膦配体66（WudaPhos ）［96］和67（SPO -WudaPhos ）［97］，并在α-取代丙烯酸和α-亚甲基-γ-羰基羧酸等底物的不对称氢化中取得了优异的催化效果（图10）.最近，受酶催化的启发，开关可控的超分子催化剂引起了科学家的广泛关注.2015年，Fan 等［98］通Fig.8Chiral phosphorous ligands with ruthenocenebackbonesFig.9Pseudorotaxane⁃and metallacrown ether⁃based chiral bidentate phosphorus ligands and catalysts2113Vol.41高等学校化学学报过引入氮杂冠醚单元，设计合成了一类新型的手性亚磷酰胺单齿配体68.其与铑形成的离子型配合物Rh （68）2中，氮杂冠醚能与铑中心形成“三明治”结构，并利用主-客体相互作用，实现了首例可开关金属催化体系的构建.以铑催化α-脱氢氨基酸酯的不对称氢化为模型反应，通过外加金属阳离子客体或穴醚主体分子，调控氮杂冠醚参与的不同主-客体相互作用，实现了不对称氢化反应可逆、高效的“开-关”控制（Scheme 2）.1.5新型负载手性膦配体均相催化具有高效、高对映选择性和反应条件温和等优点，但过渡金属催化剂的分离与回收困难；采用无机固体或聚合物树脂为载体制备的负载催化剂的催化性能通常又明显低于均相催化剂.近年来，我国科学家通过概念与方法的创新，在负载手性催化剂研究方面取得了可喜的进展.1999年，Chan 等［99］将BINAP 配体通过共聚合反应负载在手性聚酯上，发展了可溶性线型手性聚合物双膦配体69，其在钌催化脱氢萘普生的高效不对称氢化反应中获得了比均相催化更好的催化性能.反应结束后，通过加入不良溶剂甲醇沉淀出催化剂，该负载型催化剂可循环使用10次，且催化活性和对映选择性基本保持不变［Scheme 3（A ）］.2000年，Fan 等［100，101］以可溶性树状大分子为载体，陆续发展了三维有序、结构可控的树状分子负载双膦配体70，克服了传统负载手性催化剂结构不明确及传质困难等缺点.通过对树状分子微环境的调控，观察到显著的正的“树状分子效应”，如在铱催化喹啉的不对称氢化反应中显示出极高的催化活性和优秀的对映选择性［102］，催化剂可以方便地回收和循环使用.此外，在以往“均相催化、固-液两相分离”基础上，他们［103］设计合成了外围长烷基链修饰的树状分子双膦配体71催化剂体系，根据乙醇-己烷混合反应溶剂体系中加入少量水后分相的特点，建立了“均相催化、液-液两相分离”的高效回收的新策略［Scheme 3（B ）］.Ding 等［104］突破传统思路，基于分子自组装的原理，提出了手性催化剂“自负载”的概念，解决了传统负载型催化剂催化活性中心的自由度和活性位点密度降低的问题，高活性、高选择性地实现了不对称氢化等多个非均相手性催化反应，为手性催化剂的负载化开辟了新的思路.2004年，Ding 等［105］通过共价键将手性单齿亚磷酰胺酯配体连接而成双膦配体72，再通过与铑金属前体［Rh （COD ）2］BF 4配位组装成手性铑配位聚合物催化剂.该手性铑负载催化剂在α-脱氢氨基酸酯等不对称氢化反应中获得与小Fig.10Chiral bifunctional phosphorus ligands based on noncovalentinteractionsScheme 2Switchable catalyst based on aza⁃crown ether⁃containing chiral monodentate phosphoramidite ligand2114No.10张树辛等：过渡金属催化的不对称氢化反应的国内研究进展分子配体相当的反应活性和对映选择性，且可以回收再利用7次.随后，他们通过氢键和配位键的连接方式，得到自组装的手性铑催化剂73［106］和74［107］，其在铑催化α-脱氢氨基酸酯和烯酰胺等底物的不对称氢化反应中表现出优异的对映选择性，且可以回收再利用10次［Scheme 4（A ）］.2005年，Scheme 3Chiral polyester-supported BINAP ligands(A)and chiral dendritic BINAPligands(B)Scheme 4Chiral self⁃supported catalysts(A)and programmed assembly of noyori⁃type catalysts(B)2115。
不对称催化氢甲酰化中高效手性配体的进展
收稿:2002年12月,收修改稿:2003年3月 3国家自然科学基金重点资助项目(N o.29933050)33通讯联系人 e 2mail :lushijie @不对称催化氢甲酰化中高效手性配体的进展3任运来 赵文成 吕士杰33(中国科学院兰州化学物理研究所羰基合成与选择氧化国家重点实验室 兰州730000)摘 要 比较系统地总结了应用于不对称催化氢甲酰化方面各类配体的合成、设计思路及性能,侧重于评述高效配体的最新进展。
关键词 不对称催化 氢甲酰化 手性配体中图分类号:O62113 文献标识码:A 文章编号:10052281X (2004)022*******Progress in Chiral Ligands for Asymmetric C atalytic H ydroformylationRen Yunlai Zhao Wencheng Lu Shijie3(State K ey Laboratory of Ox o Synthesis and Selective Oxidation ,Lanzhou Institute of ChemicalPhysics ,Chinese Academy of Sciences ,730000Lanzhou ,China )Abstract Crucial to the success in asymmetric hydroformylation is the design and synthesis of ligands.In the last decades ,a number of excellent ligands have been found.But m ost of them are diphosphine or diphosphite ligands.Thus the features ,development and applications of chiral ligands on asymmetric catalytic hydroformylation are the major focus of this review.Additionally ,their mechanistic and conceptual background is included with 72references.K ey w ords asymmetric catalysis ;hydroformylation ;chiral ligands一、引 言烯烃的氢甲酰化反应是R oelent [1,2]于1938年发现的,目前已成为羰基合成方面最活跃的领域之一,每年都有700万吨的产品[3]。
芳香杂环化合物不对称催化氢化反应的研究进展
2005年第25卷有机化学V ol. 25, 2005第6期, 634～640 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 6, 634～640ygzhou@*E-mail:Received August 2, 2004; revised October 25, 2004; accepted November 23, 2004.No. 6卢胜梅等：芳香杂环化合物不对称催化氢化反应的研究进展635坏稠环的芳香性比完全破坏单环的芳香性所需能量低. 另外, 芳香杂环化合物的氢化比非芳香杂环化合物容易, 这一方面因为杂原子对所在的环有活化作用; 另一方面, 杂原子上的孤对电子可参与和催化剂的金属原子配位, 使催化活性中心靠近底物从而发生氢化反应. 所以在芳香稠杂环化合物氢化时, 一般都是含杂原子的环被氢化[5].在均相催化体系中, 第一例报道的芳香杂环化合物的氢化是在1987年, Murata 等[8]使用原位产生的(＋)-(DIOP)RhH 作催化剂, 乙醇作溶剂, 室温下对2-位取代的喹喔啉1进行不对称氢化(Eq. 1), 反应需36～72 h, 产物2-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉只有3%的对映选择性(Table 1, Entry 1). 虽然ee 值很低, 但毕竟实现了对芳香杂环化合物均相不对称氢化, 为后来致力于研究芳香杂环化合物不对称氢化的工作者开辟了道路.1998年, Bianchini 研究小组[9]利用邻位金属化铱的二氢复合物fac -exo -(R )-[IrH 2{C 6H 4C*H(Me)N(CH 2CH 2- PPh 2)2}] (L1) 作催化剂, 实现了对2-甲基喹喔啉(1)的高对映选择性氢化, 取得了高达90%的ee 值(Table 1, Entry 2), 但转化率只有54%, 当转化率为97%时, ee 值为73% (Table 1, Entry 3), 反应要在100 ℃进行, 甲醇和异丙醇是最好的溶剂选择. 这是目前对2-甲基喹喔啉氢化取得的最好结果. 同一研究组在2001年又报道了用[(R ,R )-BDPBzPIr(COD)]OTf 和[(R ,R )-BDPBzPRh(NBD)]- OTf 作催化剂, 对2-甲基喹喔啉(1)进行氢化[10], 但ee 值不理想, 分别为23%和11% (Table 1, Entries 4 and 5). 在反应中, 他们发现铑的活性比铱的高, 但对映选择性低.2003年, Henschke 和Casy 等使用Noyori 的RuCl 2-氢化为模型反应, 50 ℃, 3.0 MPa 的氢气压力下, 对一系列的手性双磷配体和手性二氨的组合进行了筛选,结果发现(S )-xyl-hexaPHEMP (L3)和(S ,S )-DACH 的组合取得了较好的结果(73% ee ) (Table 1, Entry 6), 所有反应20 h 内转化率都在94%以上, 且S /C 为1000/1[11]. 该催化体系的活性很好, 但对映选择性只是中等.表1 2-甲基喹喔啉的不对称氢化Table 1 Asymmetric hydrogenation of 2-methylquinoxaline Entry Catalyst Yield/%ee /%1 (＋)-(DIOP)RhH 72.0 32 L1 53.7 90a 3L196.5 73b4 [L2Ir(COD)]OTf 40.7 23a5 [L2Rh(NBD)]OTf 93.2 11a6 RuCl 2/L3/(S ,S )-DACH 99.0 73caCH 3OH 作溶剂; b i -PrOH 作溶剂; c t -BuOH 作溶剂.2000年, Ito 等[12]首次报道了对N -Ac 和Boc 保护的2-位取代吲哚进行不对称催化氢化(Eq. 2), 反应在60 ℃下完成, 取得了最高为95%的ee 值. 他们使用的是一个反式鳌合配位的二茂铁双磷配体L4, 金属前体是[Rh(NBD)2]SbF 6. 这一催化体系对2-位取代的N -Ac 保护的吲哚, 无论是收率或对映选择性都取得了令人满意的结果, 碱碳酸铯的加入是取得高对映选择性所必须的. 对N -Boc 保护的吲哚氢化对映选择性不如N -Ac. 但对于3-位取代的N -Ac 保护的吲哚2在上面标准条件下, 反应不能转化完全, 除了所要的氢化产物3外, 还得到了N 上Ac 被脱除的产物4 (Eq. 3).636有 机 化 学 V ol. 25, 2005为了提高3-位取代吲哚类化合物氢化的选择性, 同一研究组又用同一催化体系对3-位取代吲哚的氢化进行了深入研究, 他们考察了用N -Boc, N -Ts, N -Ms, N -Tf 代替N -Ac 对反应的转化率和对映选择性的影响, 结果发现N -Ts 保护的3-位取代吲哚5给出最好的结果(Eq. 4), 其转化率能达到100%, 并且最高能获得98%的ee 值[13].在2003年, 周永贵等[14]首次实现了对2-位取代喹啉的对映选择性氢化(Eq. 5), 他们使用的是[Ir(COD)Cl]2/ L5/I 2/Toluene 的催化体系, 在室温下即可以进行反应, 并取得了最高为96%的ee 值. 这一催化体系对羟基和酯基等官能团无影响, 对3-位或4-位取代的喹啉的氢化活性低, 且产物基本是消旋的. 碘的存在是取得高活性和高对映选择性所必须的, 如果没有碘, 反应不能进行. 利用这一催化氢化的方法学, 可以方便地合成一系列2-位取代的1,2,3,4-四氢喹啉类的天然产物6, 7 [15]和一些药物8的关键中间体.对于稠环其它类型的芳香杂环化合物如异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩等均相的不对称氢化还未见报道. 1.2 芳香单杂环化合物的不对称催化氢化氢化芳香单杂环化合物比氢化稠环的要困难, 因为完全破坏一个单环的芳香性比部分破坏一个稠环的芳香性所需能量更多, 因此, 对单环杂环芳香化合物的不对称氢化更具有挑战性. 文献报道均相体系中氢化芳香单杂环化合物第一例是1997年, Fuchs [16]利用[Rh(NBD)- Cl]2/L*/MeOH 的催化体系对2-位取代的吡嗪羧酸衍生物进行了氢化(Eq. 6), 使用的手性配体是二茂铁衍生的双磷化合物L6, 对N -叔丁基吡嗪酰胺(9a )最高取得了78%的ee 值, 对于简单的2-吡嗪羧酸甲酯(9b )的氢化, 只获得3.6%的ee 值.2000年, Studer [17]尝试对单取代的吡啶17 (Eq. 7)和呋喃18 (Eq. 8)进行不对称氢化.经过一系列的条件优化, 他们发现Rh(NBD)2BF 4为最佳的金属前体, 催化剂用量为5%, 反应在10.0 MPa, 60 ℃下进行, 当用DIOP 作配体时, 2-吡啶甲酸乙酯取得了最高为27%的ee 值(Table 2, Entry 1), 但转化率只有41%; 当BINAP 作配体时, 转化率为100%, 但ee 值只有25% (Table 2, Entry 2). 对3-位取代吡啶的氢化显得更加困难, 收率低, 对映选择性也低. 如3-吡啶甲酸乙酯, 除了所要的完全氢化产物外, 还有较多的部分氢化的产物, ee 值最高仅为17% (Table 2, Entry 6). 对2-呋喃甲醇的氢化虽然收率高, 但产物几乎是消旋的, 最高ee 值为仅7% (Table 3, Entry 1). Rh(NBD)2BF 4/PPF-P(t -Bu)2的组合对2-呋喃甲酸取得了最高为24%的ee 值, 但收率只有3% (Table 3, Entry 4).当Cy 2PF-PCy 2作配体时, 收率为100%, 但ee 值仅为1% (Table 3, Entry 5). 甲醇或乙醇是该类反应的最好溶剂, 反应需在60 ℃, 10 MPa 的氢气压力下进行, 条件比较剧烈, 催化剂用量高, 且对映选择性较低.均相体系中, 对芳香单杂环化合物的不对称氢化的例子不多, 而且结果不好, 这是一个有待于进一步深入探索的研究领域.No. 6卢胜梅等：芳香杂环化合物不对称催化氢化反应的研究进展637表2 取代吡啶羧酸及酯的不对称催化氢化Table 2 Asymmetric hydrogenation of substituted pyridine carboxylic acids and esters EntryR L * Yield/%ee /%1 2-CO 2Et DIOP 4127 2 2-CO 2Et BINAP 96 25 3 2-CO 2Et BDPP 97 9 4 2-CO 2H Cy 2PF-PPh 2 100 25 5 3-CO 2Et DIOP 52 126 3-CO 2Et BDPP 45 177 3-CO 2H Cy 2PF-PCy 2 8 17 8 3-CO 2HPPF-P(t -Bu)2 5 6表3 取代呋喃的不对称催化氢化Table 3 Asymmetric hydrogenation of substituted furan EntryR L*Yield/% ee /% 1 CH 2OH BINAP 91 7 2 CH 2OH PROPHOS 98 5 3 CH 2OH DIOP 98 44 COOH PPF-P(t -Bu)2 3 245 COOHCy 2PF-PCy 2 100 12 非均相的不对称催化氢化非均相的催化氢化体系与均相相比具有催化剂回收方便、操作简单等优点, 从而引起了人们广泛的研究兴趣. 近年来已经有一些科学家把非均相的催化氢化体系应用到芳香杂环化合物的不对称氢化中. 1992年Brunner [18]等发现在硅胶上Rh(I)的金属前体和手性双磷配体反应生成的手性催化体系, 在NaH 2PO 4/Na 2HPO 4 (pH 7)组成的缓冲溶液中, 能选择性地氢化叶酸的杂环部分, 所得到的5,6,7,8-四氢叶酸在DNA 碱前体的生物合成中起着重要的作用. 接着, 他们又经过对金属前体、手性配体和担载物的优化后, 发现能与[Rh(COD)- Cl]2形成七元环的配体(－)-BPPM 和(－)-DIOP 的效果最好, 硅胶Merckosorb SI60 是最佳的担载物, 取得了最高为92.3%的de 值[19](Eq. 9). 这一非均相催化体系对其它类似底物的氢化未见报道.Hegedus [20]用手性脯氨酸甲酯作手性诱导试剂,10% Pd/C 作催化剂, 加热下对3-吡啶甲酸进行非对映选择性氢化. 溶剂对此反应速度有较大影响, 但对选择性影响不大. 甲醇和乙酸乙酯都是较好的溶剂. 在室温,即使10 MPa 的氢气压力下也不反应. 高温有利于转化率提高, 但选择性降低.经过条件优化, 他们在50 ℃,5.0 MPa 的氢气压力下, 反应10.5 h, 对2-位取代的吡啶羧酸10的氢化可获得79%的de 值(Eq. 10), 对3-位取代的吡啶羧酸11的氢化可获得94%的de 值(Eq. 11), 对2-位取代吡啶盐12的氢化可获得98%的de 值(Eq. 12), 但后经证实, 此结果并没有重复性, 可重复的最高de 值为30%[21a].638有 机 化 学 V ol. 25, 2005Pinel 和Besson 等[21]利用手性脯氨酸酯及其衍生物作辅助试剂, 先与2-甲基-3-吡啶甲酸反应, 然后用Rh/C 和Rh/Al 2O 3作催化剂, 对所生成的2-甲基-3-吡啶甲酸衍生物进行氢化(Eq. 13). 他们考察了催化剂、温度、溶剂、手性诱导试剂等对氢化反应的影响, 经过一系列实验, 他们发现Rh/Al 2O 3 (3.8%)和Rh/C (4.2%)的活性最好, 但前者的选择性好. 用他们作催化剂时, 随着温度升高, 反应速度增加, 但前者选择性降低, 而后者则不受影响. 甲醇是较好的溶剂, 酸的加入并没有提高选择性. 手性的泛酸内酯是最好的诱导试剂, 诱导的de 值最高为35%. 后来他们又尝试用其它方法来提高选择性, 结果并不理想[21b].Studer 等[22]使用10,11-二氢辛可尼定改性的钯催化剂对3-位取代的吡啶羧酸酯进行氢化(Eq. 14), 获得了手性的哌啶, 但首先要经过一步Pd/C 氢化获得四氢化物. 他们也尝试了Rh/C, Rh/PtO 2等金属催化剂, 但结果都不好. 经过一系列的筛选, 他们发现5% Pd/TiO 2在DMF/H 2O/AcOH (1∶1∶0.001, 体积比)中取得了最好的对映选择性(24% ee 值), 但收率仅有10% (Table 4, Entry 3), 且此结果重复性不好. 此反应需在50 ℃, 13.0 MPa 的氢气压力下进行, 催化剂的用量大(S /C ＝10/3), 催化体系不稳定. 尽管如此, 但这是第一例非均相体系中对映选择性氢化取代吡啶的报道.表4 取代吡啶的非均相不对称氢化Table 4 Asymmetric hydrogenation of substituted pyridine carboxylic estersEntry Catalyst Product/% ee /% 1 10% Pd/C 12 19a 2 10% Pd/C 81 2.5b 3 5% Pd/TiO 2 10 24c4 5% Rh/C 46 1.5b5 Rh/Pt oxide97 3baDMF 作溶剂; b n -Hexane 作溶剂; c DMF/H 2O/AcOH (1∶1∶0.001, V ∶V ∶V )作溶剂.在此基础上Thomas 和Johnson 等[23]利用中孔MCM-41固载二茂铁/Pd 的非均相催化剂对3-位取代的吡啶羧酸酯进行一步氢化(Eq. 15), 取得了最高为17%的ee 值, 转化率超过50%, 反应条件(40 ℃, 2.0 MPa H 2)比前者(50 ℃, 13.0 MPa H 2)温和. 中孔MCM-41孔外壁先用Ph 2SiCl 2去活化, 这样, 手性的金属配体只与孔内的活性部位反应, 整个手性环境被限制在孔内, 有利于底物的对映选择性氢化, 而它的均相体系给出消旋的产物. 虽然产物的ee 值较低, 但这为设计非均相催化剂提供了一种新的方法.Baiker 等[24]使用辛可尼啶改性的Pd/Al 2O 3的催化体系对取代的呋喃羧酸和苯并呋喃羧酸进行了非均相的不对称氢化, 对苯并呋喃羧酸13氢化后获得50%的ee 值, 但收率只有29% (Eq. 16). 对2-呋喃羧酸(14)在收率为95%情况下获得最高为32%的ee 值(Table 5, Entry 1);对二取代的呋喃羧酸来说, 在室温, 3.0 MPa 的氢气压力下, 全部得到的是顺式异构体, 但ee 值低(Table 5, En-tries 2 and 4 ) (Eq. 17). 底物中羧基是取得高对映选择性所必须的, 在同样条件下当把羧基换成酯基时, 则没有选择性. 推测原因可能是羧基和辛可尼啶的羟基和桥头氮之间可以形成氢键, 这种氢键相互作用一方面使底物靠近手性中心, 另一方面稳定过渡态复合物的结构, 而酯基不能形成氢键, 因此没有选择性. 在此催化条件下, 辛可尼啶能被部分氢化(Eq. 18), 因此在反应中, 需要不断地加入适量的辛可尼啶才能保证反应顺利进行.No. 6卢胜梅等：芳香杂环化合物不对称催化氢化反应的研究进展639表5 取代呋喃羧酸的非均相不对称氢化Table 5 Asymmetric hydrogenation of substituted furan car-boxylic acids Entry X Y Yield/% ee /% de /% 1 COOH H 95 32 — 2 COOH CH 3615 100 3 H COOH 100 23—4CH 3 COOH 222 1002004年, Glorius 等[25]在取代吡啶的2-位引入手性的唑烷基酮, 在无质子存在下, 由于偶极矩最小化合物最稳定, 因此构象16为主要存在形式. 但在酸性条件下, 因为存在氢键作用, 以构象19为主. 利用这种氢键作用可以控制底物的构象, 又利用唑烷基酮上的手性基团挡住一个面, 这样, 氢化只能从另一个面进行, 因此, 可以很好地控制产物的非对映选择性. 在10.0 MPa 的氢气压力下, 以乙酸作溶剂, Pd(OH)2/C, Rh/C 或Rh/Pd/C 等都能对其进行氢化, 在脱掉手性辅助试剂后, 可获得最高为98%的ee 值, 如果吡啶环上有多个取代基, 氢化后可同时产生多个手性中心. 这是在非均相体系中对吡啶类底物不对称氢化取得的最好结果(Scheme 1).3 展望综上所述, 在均相体系中对一些稠环的芳香杂环化合物的不对称催化氢化虽已取得了一些成绩, 但对其它类型的稠环芳香杂环化合物, 如异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩及其衍生物等的氢化还未有报道; 对单环的芳香杂环化合物的氢化结果目前都不令人满意. 在非均相体系中单环的芳香杂环化合物的不对称催化氢化研究较多, 但好的结果较少, 只有Glorius 利用底物诱导对取代吡啶取得了好的结果; 对稠环的芳香杂环化合物除了苯并呋喃羧酸外, 其它的都还未见报道. 研究对芳香杂环化合物的不对称催化氢化, 无论是均相的还是非均相的, 都是一个非常有意义和发展前景的课题. 新的均相和非均相催化剂的开发是将来芳香杂环化合物不对称催化氢化领域研究的重点.Scheme 1References1 (a) Ojima, I. 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不对称催化氢化反应中配体研究进展Ξ乔 振,王 敏(中国农业大学应用化学系,北京 100094)摘要:较系统地总结了用于不对称催化氢化反应的各类配体的特点及性能,对于每类配体的最新研究成果进行了较详细的评述。
参考文献81篇。
关 键 词:不对称;催化氢化;配体;综述中图分类号:O463.38,O621.3文献标识码:A文章编号:100521511(2002)012008209 Progress of L igands i n A sy mm etr ic Catalytic HydrogenationQ I AO Zhen, W AN G M in(D epartm en t of A pp lied Chem istry,Ch ina A gricu ltu ral U n iversity,Beijing100094,Ch ina)Abstract:T he featu res and developm en t of every k ind of ligands in asymm etric catalytic hy2 drogenati on are syo tem atically discu ssed w ith81references.Keywords:asymm etric;catalytic hydrogenati on;ligand;developm en t;review 对潜手性不饱和底物(烯、酮、亚胺等)的不对称催化氢化是合成各种手性物质的重要途径。
在过渡金属催化的不对称氢化反应中,手性配体作为手性诱导试剂对产物的光学纯度起着关键性的作用。
在过去的30多年中,人们对不对称催化反应的研究取得了巨大的成就(如产物的对映体过量可达100%e.e.),并应用于许多重要药物(如左旋多巴、萘普生、布洛芬)及天然产物(如橙花醇等)的工业合成。
但仍有不少具体反应的反应活性及对应选择性不太理想。
因此设计及开发新的手性配体一直是不对称合成研究的一个重要和活跃的领域[1]。
本文就近几年来出现的用于不对称催化氢化反应的新配体及其相关应用作一概述。
1 阻转异构体配体(A trop is m er ic L igands)1.1 联萘系列配体阻转异构体配体的手性由于其分子上基团的位阻作用使分子旋转受阻而产生(ax ial ch irality)。
早在1977年,T am ao等[2]利用联萘酚(1,1′2b is222nap h tho l)合成了第一个用于不对称催化氢化的阻转异构体配体N ap ho s(1),与R h ( )形成的络合物催化氢化乙酰肉桂酸得到54%e.e.的氢化产物,随后Grubb s[3]又合成了(-)21,1′2联萘22,2′2双二苯基膦酸酯(2),在R h ( )催化的脱氢氨基酸的不对称氢化反应中得到76%e.e.的产物;1980年,M iyano[4]合成了1,1′2联萘22,2′2双二苯基膦酰胺(3);接着N oyo ri[5]合成了1,1′2联萘22,2′2双二苯基膦(B I NA P,4) (Chart1),R h-B I NA P在催化氢化苯甲酰基肉桂酸时得到了100%e.e.的产物(Schem e1)。
随后人们[6]对B I NA P的应用展开了广泛而深入的研究,证明B I NA P与R h( ),R u( )等过渡金属的络合物对不饱和键(C=C,C=O)的催化氢化具有高度的反应活性及对映选择性,并应用于其它催化领域(如氢硅烷化、烯胺异构化等)。
B I2 NA P还成功地用于医药(如萘普生、布洛芬等)及天然产物(如香叶醇)的工业合成,大大降低了工业成本。
B I NA P的开发成功并广泛应用,使人们对阻转异构体的的研究异常活跃起来。
—8— 合成化学 Ch inese Jou rnal of Syn thetic Chem istry Ξ收稿日期:2000212224作者简介:乔振,男,汉族,山东省农药研究所高级工程师,现为中国农业大学农药学专业博士。
通讯联系人:王敏,男,回族,教授,博士生导师,主要从事不对称合成研究。
E2m ail:w angm in@m 为了研究配体的电子效应及立体效应对催化反应的影响,T akaya 等[8]合成了H 82B I NA P (5)[7]及苯环被多种取代的B I NA P (6)(Chart 2)。
使用[R u (OA c )2(H 82B I NA P )]对丙烯酸类底物进行不对称催化氢化,效果明显好于B I NA P (Schem e 2)[9]。
在酮的还原中,使用[N H 2E t 2]+{[R uC l (L 3)]2(Λ2C l )3}-做催化剂,因具有供电子基团的配体,其反应活性明显优于B I NA P (Schem e 3)[8]。
1.2 联苯系列配体联苯系列配体由Schm id 等[10]自1988年陆续合成,其通式可由7表示,其中几个著名的配体(8～10)(Chart 3)用于R h ( )催化的烯丙胺的异构化[11],R u ( )催化的烯丙醇、Β2羰基酯[12]及衣康酸[13]的不对称氢化,都表现出很好的对映选择性及反应活性(如对羰基酯的还原>99%ee )。
当联苯带有强吸电性基团(如CF 3)时,其R u ( )络合物对酮的催化活性很差(但对映选择性影响不大)[14]。
该类配体(11～13)(Chart 3)的过渡金属络合物已用于许多医药中间体的合成(Schem e 4～Schem e 6)[15]。
—9—第1期乔振等:不对称催化氢化反应中配体研究进展 1.3 噻吩类、双甾类膦配体及二苯并呋喃类配体 1995年,Sann ico lo 等[16]首次合成苯并噻吩类配体(15～17)(Chart 4),在R u ( )催化的烯烃底物(丙烯酸类、烯丙醇类等)和Α2及Β2羰基酯的不对称氢化中表现出与B I NA P 相近的对映选择性,其优点是合成较为简便,配体稳定性高[如B IT I AN P (16)在100℃以上仍稳定]。
最近,T iet 2ze[17]将此类配体用于Pd (0)催化的H eck 反应来合成四氢异喹啉,得到>90%e .e .的产物。
1995年,L aue [18]合成B I B FU P (18),但无相应的应用报道,1999年,H iem stra [19]合成B IFA P (19)及B IFA PS (20),其R u ( )络合物催化氢化乙酰肉桂酸(82%e .e .)及乙酰乙酸酯(100%e .e .),表现出与B I NA P 同样优越的对映选择性。
其中B I 2FA PS 可在水相中使用,但需加入少许酸(1%H 2SO 4或HC l )作共催化剂。
1997年,M oh r [20]以马萘雌酮(equ ilen ine )为原料,合成了(R ,S )221(Chart 5),总收率58%。
此配体的R u ( )络合物催化氢化Α2乙酰氨基肉桂酸及惕各酸时表现出比B I NA P 更高的活性及选择性(85.7%e .e .vs 77%e .e .),催化氢化Β2羰酯(M ethyl acetoacetate )时,与B I NA P 性能相同(99%e .e .)。
目前该类配体还没有更多的应用数据。
2 具有C 2-对称的手性膦配体以上所列阻转异构体配体绝大部分具有C 22对称结构和轴向手性(ax ial ch iral ),为便于叙述而单独列出。
本节讨论具有C 22对称结构和中心手性()的配体分子。
—01— 合成化学V o l.10,2002具有C22对称的手性配体在不对称反应中可最大限度地减少非对映异构过渡态的数量,因而在立体化学的控制方面起着决定性的作用[21]。
1972年,Kagan[22]合成了第一个C22对称的手性膦配体D I O P(22),在R h( )催化的肉桂酸的氢化中得到85%e.e.的产物,且R h( )2(-)2D I O P对C=O,C=N双键的催化氢化也有了一定的对映选择性(8%e.e.～22%e.e.)[23],随后,各种各样的D I O P类似物被合成出来(Chart6),它们在不对称反应中大多表现出较好的对映选择性[24]。
1975年,Know les[30]合成D IPAM P(29),在氨基酸的合成中表现出很高的立体选择性(94% e.e.～95%e.e.),并成功地用于药物L2DO PA 的工业化生产。
1977年,Bo sn ich[31]合成Ch i2 raPHO S(30),其R h( )络合物催化氢化乙酰肉桂酸得99%e.e.的肉桂酸。
之后人们[1,21,24,32,33]陆续合成了一系列高效配体(如Skew PHO S31等)。
关于催化氢化的机制,已由H alp ern等[34,35]详细阐述。
近10年来新开发的高效配体(29～47)见Chart7。
1987年,B runner[37]以酒石酸为原料开发富电子的膦配体(32),但由于手性中心离P原子较远,对映选择性较差。
B u rk用手性1,42二醇为原料合成的D uDHO S(33)及B PE(34)表现出极好的反应活性及对映选择性,尤其在氨基酸的合成中对大批底物均可得>99%e.e.的结果[38,52],在C=O[53],C=N[54]的催化氢化中也表现出很好的性能。
其它各配体的性能简要总结于表1。
各配体的合成方法请参阅相应参考文献。
表1 部分配体催化氢化性能简介配体M催化氢化性能简述配体M催化氢化性能简述35[39]R h环状烯酰胺>99%e.e.36[40]R hΑ2芳基烯酰胺(Z,E)95.0%e.e.～99.6%e.e.42[46,56]R h脱氢氨基酸90.0%e.e.～99.9%e.e.功能团化的酮98%e.e.43[47]R h脱氢氨基酸>99.9%e.e.37[41]R uΒ2羰基酯86%e.e.～90%e.e.38[42]R h 脱氢氨基(磷)酸98.8%e.e.惕各酸99.1%e.e.39[43]R h脱氢氨基酸>99%e.e.40[44]R h 肉桂酸(PR2=2P(M e)Cy2C8H17)77%e.e.44[48,55,57]R h脱氢氨基酸94.2%～99.9%e.e.Α2芳基烯胺98%e.e.45[49,58,59]R hR u脱氢氨基酸99%e.e.Α2芳基烯胺90%e.e.～98%e.e.芳基烷基酮73%e.e.～83%e.e.46[50]R h脱氢氨基酸94.8%e.e.41[45]R h卤代烷→苯丙氨酸90.0%e.e.47[51]R h脱氢氨基酸99.6%e.e.—11—第1期乔振等:不对称催化氢化反应中配体研究进展 3 二茂铁类配体配体—21— 合成化学V o l.10,2002 手性二茂铁类配体是不对称催化中的重要配体,此类配体同时具备三种手性成分:中心手性、平面手性、轴向手性,已得到越来越广泛的应用[60]。