替格瑞洛从机制到临床

50
25 0 0 10 t1/2 20 30 40 50 60
时间(min)
时间(min)
Becker RC, et al. Thromb Haemost 2010; 103: 535–544.
115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考
替格瑞洛较氯吡格雷更快速起效， 为急诊PCI赢得时间
替格瑞洛抗血小板作用更强更一致

RESPOND*研究：氯吡格雷无反应者换用替格瑞洛进一步降低血小板聚集
*P<0.0001, †P<0.001, ‡P<0.05
氯吡格雷 替格瑞洛 替格瑞洛 氯吡格雷
IPA (%, 20M ADP-诱导最大聚集值)
100
90
80 70 60 50 40 30
† †
** ** *
8.9
Leabharlann Baidu8.9
NS 5.8 5.8
事件 (%)
8
6
4 2 0
PLATO 主要出血 TIMI 主要出血 需要输RBC 的出血
NS 0.3 0.3
危及生命/致死性 出血 致死性 出血
CABG,冠状动脉旁路移植术; RBC, 红细胞; TIMI, 心肌梗死溶栓治疗; NS, 无显著差异 1. Becker RC, et al. Eur Heart J 2011;32:2933–2944; 2. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045–1057.
心血管死亡/心梗或脑血管事件 (30天时) 0.039 3.9 vs. 4.5 血管死亡/心梗或脑血管事件 9.8 vs. 11.7 血管死亡心梗或脑血管事件 9.0 vs. 10.7
31.9 vs. 1.9
NS
PLATO
替格瑞洛负荷100mg, 90mg bid维持 vs. 氯吡 格雷负荷300-600mg, 75mg维持
IPA (%, 20 M ADP-诱导最大聚集值)
*P<0.0001, †P<0.001, ‡P<0.05 † ‡ ‡ ‡ † ‡ ‡ ‡
替格瑞洛
‡ † ‡
‡
‡
‡
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替格瑞洛临床获益是否与其独特机制有关？
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P2Y12受体抑制剂的分类
不可逆性：
噻吩并吡啶类
第一代：
1991 噻氯匹定 S
可逆性：
非噻吩并吡啶类
N
Cl
III期研 究阶段
倍林达® 氯吡格雷
无需代谢激活
可逆结合 P2Y12
15% 85% 无活性代谢 物
不可逆结合
CYP依赖性 氧化作用
CYP依赖性 氧化作用
CYP：细胞色素 P450
Schömig A. N Engl J Med 2009;361:1108–1111.
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+
*** *
*†
†
‡
20
10
0
0 0.5 1 2 4 8hr 第1天
0 2 4 8hr 第14天
0 0.5 1 2 4 8hr 第15天
0 2 4 8hr 第28天
阶段1
交叉
阶段2
IPA：血小板聚集抑制 *本研究在稳定性冠心病患者中进行，替格瑞洛仅有急性冠脉综合征适应症，血小板聚集抑制的临床意义尚不明确
CURE
<0.001
5.1 vs. 5.5
NS
CURE PCI CURRENT OASIS 7
NS
2.4 vs. 2.3
NS
氯吡格雷双倍剂量 vs. 心血管死亡/心梗或脑血管事件 (30天时) 标准剂量 4.2 vs. 4.4
0.30
2.1 vs. 2.2
NS
CURRENT PCI 同CURRENT研究方案
增加稳定性
半衰期短
替格瑞洛
CPTP
ATP: 三磷酸腺苷；ADP：二磷酸腺苷；CPTP：环戊基三唑嘧啶
Van Giezen et al. Sem Thromb Haemost. 2005;31:195–204.
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替格瑞洛：双重作用机制
替格瑞洛作用特点：起效快，逆转也快
替格瑞洛与P2Y12受体50%结合和解离时间分别为3.8 ± 0.9 min 和
13.5 ± 1.9 min
125 100 75
K 结合 特异性结合(%)
125 100 75
K 解离
特异性结合(%)
50
25 0 0 t1/2 10 20 30 40 50 60
115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考
可逆性P2Y12受体抑制剂的演变： 从ATP到坎格雷洛，再到替格瑞洛
ATP 是ADP诱导聚集的竞争性拮抗剂 ATP—不稳定，效力低 寻找稳定的，高亲和力的类似物 取代第2位上的腺嘌呤
增加亲和力
取代三磷酸根上, 位上的甲基
替格瑞洛通过血小板(P2Y12)途径和腺苷 (ENT-1) 途径起作用 噻吩并吡啶类药物只通过血小板途径起作用
CPTP (替格瑞洛)
直接作用2,3
噻吩并吡啶 (噻氯匹定, 氯吡格雷, 普拉格雷)
前体药物2,3,5 极小的全身抗血小板潜能6 共价结合2
血小板途径 (P2Y12)
24小时全身抗血小板潜能4 可逆结合1
腺苷途径 (ENT-1)
抑制ENT-1对腺苷的再摄取能够
无已知作用
加强局部腺苷反应7–11
CPTP, 环戊基三唑嘧啶; ENT, 平衡型核苷转运载体. 1. van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haemost 2009;7:1556–1565. 3. Schömig A. N Engl J Med 2009;361:1108–1111. 5. Husted S, et al. Eur Heart J 2006;27:1038–1047. 7. Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013;11:1867–1876. 9. Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:723–727. 11. Bonello L, et al. J Am Coll Cardiol; In press. 2. Wallentin L. Eur Heart J 2009;30:1964–1977. 4.Storey RF, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:1852–1856. 6. Alexopoulos D, et al. Circ Cardiovasc Interv 2013;6:277–283. 8. van Giezen JJJ, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012;17:164–172. 10. Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther;2014; 19(2):209-19.
115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考
替格瑞洛较氯吡格雷不增加主要出血发生率
尽管替格瑞洛较氯吡格雷具有更高的血小板抑制水平，但在PLATO研
究中两组的主要出血发生率类似1,2
14
12 10 NS 11.6 11.2 NS 7.9 7.7
NS
替格瑞洛 氯吡格雷
同PLATO研究方案
<0.001
4.0 vs. 5.1
0.001
PLATO 拟行侵 入性治疗亚组
0.0025
3.4 vs. 4.3
0.025
Hamm CW, et al. Eur Heart J 2011;32:2999-3054.
115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考
8
ONSET/OFFSET*研究: 多中心随机双盲研究，在123例稳定冠心病患者中进行的药物动力学研究
*替格瑞洛仅有急性冠脉综合征适应症，血小板聚集抑制的临床意义尚不明确
Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577–2585.
115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考
Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121(10):1188-1199.
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替格瑞洛抗血小板作用更强更一致

RESPOND*研究：氯吡格雷有反应者换用替格瑞洛进一步降低血小板聚集
100 90 80 70 60 50 40 30 20 氯吡格雷 替格瑞洛 氯吡格雷
坎格雷洛
第二代： 1997 氯吡格雷
S
O
OCH3
N Cl
2011
替格瑞洛
O
2009
第三代： 普拉格雷
CH3 O
O
S
N F
Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb 2011;18:431-42. Joshi RR, et al. Platelets. 2013 Oct 10.
100 80 血小板聚集抑制率 (%) 60 41% 40 * 安慰剂 (n=12) 38% 88% * * * * 替格瑞洛 180mg (n=54) *替格瑞洛 vs 氯吡格雷： P<0.0001 氯吡格雷 600mg (n=50)
20
0
8%
0 0.5 1 负荷剂量
2
3
4 5 时间 (小时)
6
7
不论何种治疗策略 替格瑞洛均降低患者心血管死亡率
在PLATO总体ACS人群和亚组人群中，替格瑞洛组心血管死亡及全因
死亡均明显降低
患者人群
心血管死亡
全因死亡
替格瑞洛 4.0%
3.4%
氯吡格雷 5.1%
4.3%
p值 0.001
0.025
替格瑞洛 4.5%
3.9%
氯吡格雷 5.9%
5.0%
p值 <0.001
0.01
总体 (n=18,624)
拟行侵入性治疗 (n=13,408) 拟行非侵入性治疗 (n=5216) CABG (n=1258)
5.5%
7.2%
0.019
6.1%
8.2%
0.01
4.1%
7.9%
0.009
4.7%
9.7%
0.002
ACS, 急性冠脉综合征; CABG, 冠状动脉旁路移植术.
Cannon CP, et al. Lancet 2010;375:283–293; Held C, et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:672–684; James S, et al. BMJ 2011;342:d3527; Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045–1057.
替格瑞洛--从机制到临床
115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考
2011 ESC NSTE-ACS指南：替格瑞洛是唯一在阿司匹林基 础上进一步降低ACS患者心血管死亡率的口服抗血小板药物
研究 治疗方案 氯吡格雷负荷300mg， 维持 75mg/d vs.安慰 剂 同CURE研究方案 主要复合终点(%) 心血管死亡/心梗或脑血管事件 9.3 vs. 11.4 心血管死亡/心梗或30天紧急TVR 4.5 vs. 6.4 P值 心血管死亡(%) P值
ARR (%) 0.6 1.0 1.1 1.3 1.9
P值 0.045 0.0027 0.0037 0.0016 <0.001
4
4.77%
120天
2 HR=0.88 (95%CI 0.77-1.00) P=0.0446 0
180天 360天
0
10
时间 (天)
20
30
Data on file FDA Advisory Committee presentation, July 2010
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替格瑞洛相比氯吡格雷的疗效优势， 急性期即可显现，12个月内持续增加
8 前30天 替格瑞洛 (443/9,333) 氯吡格雷 (502/9,291) 6 K-M估计率 (%) 5.43%
随机化后时间 (天) 30天 60天
HR 0.88 0.84 0.86 0.85 0.84
115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考
替格瑞洛的血小板 (P2Y12受体) 途径
直接作用 24小时全身抗血小板潜能
可逆结合
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替格瑞洛可直接起效， 而噻吩并吡啶类药物为前体药物
活性物质 中间代谢产物 前体药物