对抗菌药的认识

对抗菌药的认识

内容摘要：

抗菌药物不合理使用的问题是一个世界性的问题，是一个需要系统治理的工程，医师、药师、微生物学家、抗生素研发人员等固然是“直接责任人”，但是由于它牵涉社会的各方面、各阶层，所以它还是一个社会问题，政府机构、药监部门、医药销售部门、新闻导向、公民素质、医院管理等都可能在其中起着正面或负面的影响。本文从我国抗菌药的使用现状、抗菌药的作用机理、临床应用和抗耐药性的机理、抗耐药性的角度出发论述抗菌药的应用。

关键字：抗菌药作用机理抗耐药性控制策略

（一）我国抗菌药的使用现状

WHO的统计结果表明，中国有1/2的儿童一旦出现咳嗽、流鼻涕的症状，就使用抗菌素进行治疗，曾对对全国83万名0～13岁儿童支气管哮喘患病情况调查显示，94%以上的哮喘儿童应用抗菌药物治疗，多数为盲用或滥用。我国有50%的人生病时使用抗菌药，但事实上只有25%的患病者需要使用抗菌药。我国门诊感冒患者约有75％应用抗生素；外科手术应用抗生素的情况则高达95％；我国住院患者的抗菌药应用率为79％，这一数字远高于英国的22％和各国平均水平的30％。

（二）抗菌药的作用机理

1.阻碍细菌细胞壁的合成

细菌细胞壁的结构特点：胞浆膜外有一坚韧而有弹性细胞壁（胞壁粘肽），粘肽的生物合成分胞浆内、胞浆膜、胞浆外三个连贯的过程，细胞壁是维持细菌正常形态和物质交换功能，保持菌体内的高渗压，使细菌不受外环境渗透压变化的影响，阻碍细菌细胞壁的合成。在胞浆内抑制粘肽前体物质核苷的形成（磷霉素、环丝氨酸），胞浆膜抑制十肽聚合物的形成及转运（万古霉素、杆菌肽），抑制细胞膜外的十肽聚合物的交叉联结，阻止粘肽的最后形成（β-内酰胺类）细菌细胞壁缺损会引起：受菌体内高渗透压的作用，水分不断渗入,使细菌膨胀、变形，在自溶酶的作用下菌体破裂、溶解而死亡。

2.影响胞浆膜的通透性

胞浆膜结构与功能：类脂质和蛋白质分子构成的半透膜，具有渗透屏障及运输物质的功能，保护菌体所含物质不外漏，合成粘肽前体物质，脂多糖，增加胞浆膜的通透性。与G-菌胞浆膜中磷脂结合–多粘菌素B、E与真菌胞浆膜中固醇类物质结合–制霉菌素、两性霉素B通透性增加，致菌体内氨基酸、嘌呤、戊糖、蛋白质等生命重要成分外漏而死。

3.响胞浆内生命物质的合成

抑制细菌核酸的合成：（1）影响叶酸的代谢，制二氢叶酸合成酶与还原酶，防碍叶酸的代谢–磺胺类、甲氧苄氨嘧啶叶酸是核酸合成前体，由叶酸缺乏导致核酸合成受阻，抑制细菌的生长繁殖。（2）细菌蛋白质的合成：细菌蛋白质合成与哺乳动物基本相似，细菌核蛋白体为70S（30S、50S亚基），哺乳动物为80S

抗菌药对菌体的核蛋白体高度选择性：对蛋白质合成的起始、终止过程产生抑制作用–氨基苷类；与核蛋白体30S亚基结合，阻止氨基酰t-RNA进入30S亚基A位–四环素类；与核蛋白体50S亚基结合，使肽链的形成和延伸受阻–大环内酯类、氯霉素、林可霉素。

（三）抗菌药的临床应用

1、抗菌药物治疗性应用的基本原则：首先，诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物；其次，尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物；再次，按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药；最后，抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订：抗菌药物种类，给药剂量，给药途径，给药次数，疗程，抗菌药物的联合应用要有明确指征。

2、抗菌药物预防性应用的基本原则：用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何细菌入侵，则往往无效；预防在一段时间内发生的感染可能有效；长期预防用药，常不能达到目的；患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者(如免疫缺陷者)，预防用药应尽量不用或少用。对免疫缺陷患者，宜严密观察其病情，一旦出现感染征兆时，在送检有关标本作培养同时，首先给予经验治疗；通常不宜常规预防性应用抗菌药物的情况：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者。

（四）抗耐药性机制

1.产生灭活抗生素的各种酶

1.1 β—内酰胺酶(β-lactamase)

β—内酰胺类抗生素都共同具有一个核心β—内酰胺环，其基本作用机制是与细菌的青霉素结合蛋白结合，从而抑制细菌细胞壁的合成。产生β—内酰胺酶是细菌对β-内酰胺类抗菌药物产生耐药的主要原因。细菌产生的β-内酰胺酶，可借助其分子中的丝氨酸活性位点，与β—内酰胺环结合并打开β—内酰胺环，导致药物失活。迄今为止报道的β—内酰胺酶已超过300种，1995年Bush等将其分为四型：第1型为不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶；第2型为能被克拉维酸抑制的β-内酰胺酶；第3型为不被所有β—内酰胺酶抑制剂抑制的金属β-内酰胺酶(需Zn2+活化)。可被乙二胺四乙酸和P-chloromercuribenzate所抑制；第4型为不被克拉维酸抑制的青霉素酶。临床常见的β—内酰胺酶有超广谱β—内酰胺酶、头孢菌素酶(AmpC酶)和金属酶。

1.2.氨基糖甙修饰酶(或钝化酶／灭活酶)

在细菌对氨基糖甙类抗生素产生耐药的机制中，修饰酶介导的耐药最为流行，酶促修饰的氨基糖甙类抗生素不能与核糖体靶位作用，因此失去抗菌活性。修饰酶主要包括乙酰转移酶、磷酸转移酶和核苷转移酶。三类氨基糖苷修饰酶的作用机制各不相同：乙酰转移酶(AAC)修饰依赖于乙酰辅酶A的N-乙酰化：磷酸转移酶(APH)修饰依赖于ATP的O-磷酸化；核苷酸转移酶(ANT)修饰依赖于ATP 的腺苷化。在革兰氏阴性病原菌中，最常见的氨基糖苷修饰酶是AAC(6’)，使氨基糖苷类抗生素1—、3—、2’—或6'—位乙酰化，如今已发现16种编码AAC(6’)的基因。铜绿假单胞菌和肠杆菌科细菌趋向于产生AAC(3)、AAC(6’)、ANT(2’’)以及APH(3’)；葡萄球菌和粪肠球菌经常产生ANT(4’)(4’’)或双功能的AAC(6’)／APH(2”)。葡萄球菌对庆大霉素、卡那霉素和妥布霉素的耐药性和肠球菌的高度庆大霉素耐药性通常由双功能酶介导，这些酶通常(但非总是)由位于多重耐药质粒上的转座子(Tn924)编码，如葡萄球菌具有的转座子Tn5405编码的APH(3’)(提供卡那霉素、新霉素和阿米卡星耐药性)，而其他的定位于染色体。越来越多的菌株可产生2种或更多种酶，对抗氨基糖苷类抗生素。在过去几年里常见的组合是庆大霉素修饰酶ANT(2’’)和AAC(3)]与AAC(6’)结合，导致对庆大霉素、妥布霉素、耐替米星、卡那霉素和阿米卡星的广谱耐药性。氨基糖苷类