2012年执业药师考试A版药剂学冲刺讲义1801

第十八章生物技术药物制剂

第一节概述

一、基本概念与特点

生物技术又称生物工程，是利用生物有机体（动物、植物、微生物）或其组成部分（包括器官、组织、细胞或细胞器）发展各种生物新产品或新工艺的一种技术体系。

生物技术包括基因工程、细胞工程、发酵工程与酶工程。

以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵工程和酶工程才被称为现代生物技术。

生物技术药物是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品。运用DNA重组技术和克隆技术生产的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞生长因子等药物。

生物技术药物特点：

绝大多数是生物大分子性内源物质，临床使用剂量小，药理活性高，副作用少及很少有过敏反应。

稳定性很差，在酸、碱及体内环境下易失活。

分子量大，且以多聚体存在，口服给药不易吸收。

一般只有注射给药，且在体内半衰期短。

最佳选择题

关于生物技术药物特点的错误表述是（）

A.生物技术药物绝大多数是蛋白质或多肽类药物

B.临床使用剂量小、药理活性高

C.在酸碱环境或体内酶存在下极易失活

D.易透过胃肠道黏膜吸收，多为口服给药

E.体内生物半衰期较短，从血中消除较快

[答疑编号501242180101]

『正确答案』D

关于生物技术的说法不正确的为（）

A.生物技术也叫生物工程

B.是利用生物有机体或其组成部分发展各种生物新产品新工艺的一种技术体系

C.生物技术一般包括基因工程、细胞工程、发酵工程和酶工程

D.以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵工程和酶工程才被称为现代生物技术

E.现代生物技术与传统生物技术无区别

[答疑编号501242180102]

『正确答案』E

多项选择题

下面对生物技术药物的叙述正确的为（）

A.是采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品

B.生物技术药物绝大多数是生物大分子内源性物质，即蛋白质或多肽类物质

C.这类药物稳定性好，在酸碱环境或体内酶存在下也不失活

D.这类药物分子量大，口服吸收少，半衰期短，消除较快，一般多为注射给药

E.运用DNA重组技术和单克隆抗体技术产生的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞生长因子等药物，不属于生物技术药物

[答疑编号501242180103]

『正确答案』ABD

二、生物技术药物的研究概况

主要研究方向是研究开发方便合理的给药途径和新剂型：

①埋植剂缓释注射剂，如纳米粒给药系统；

②非注射剂型，如直肠给药、鼻腔、口服与透皮给药等。

三、生物技术药物的的结构特点与理化性质

蛋白多肽药物的结构特点

蛋白质的基本结构单元是氨基酸。构成天然蛋白质的氨基酸有20多种，大多数氨基酸含一个氨基和一个羧基。根据侧链的结构不同可分为脂肪族、芳香族和杂环氨基酸；根据侧链的亲水性不同分为极性和非极性氨基酸；根据电荷不同分为正电性和负电性氨基酸。

蛋白质结构中化学键包括共价键与非共价键，共价键有肽键和二硫键，非共价键有氢键、疏水键、离子键、范德华力与配位键等。

蛋白质的结构分为四级。

一级结构（初级结构）是指多肽链中氨基酸的排列顺序，其维系键是肽键，蛋白质的一级结构决定其空间结构；

二级结构为多肽链的折叠方式，包括螺旋与折叠结构等；

三级结构是指螺旋或折叠的肽链的空间排列组合方式；每条多肽链都具备固有的三级结构，称为蛋白质的亚基；

四级结构则是指二个以上的亚基通过非共价键连接而形成的空间排列组合方式。

蛋白质的二、三、四级结构统称为高级结构，主要是由非共价键和二硫键来维持。

（二）蛋白多肽类药物的理化性质

1.蛋白质大分子是一种两性电解质，在水中表现出胶体的性质。还具有旋光性和紫外吸收等。

2.蛋白质分子中共价键的破坏包括水解、氧化、消旋化及二硫键的断裂与交换等。蛋白质的化学降解与温度、pH值、离子强度和氧化剂的存在等密切相关，也与蛋白质的结构与性质有关。

蛋白质分子中非共价键的破坏可导致蛋白质的变性。蛋白质的变性分为可逆与不可逆两种，影响蛋白质的变性的因素包括温度、pH值、化学试剂、机械应力与超声波、空气氧化、表面吸附和光照等。蛋白质对界面非常敏感，可引起蛋白质的变性。

多项选择题

影响蛋白质变性的因素包括（）

A.pH

B.温度

C.盐类、有机溶剂和表面活性剂

D.机械应力和超声波

E.氧气、光照、表面吸附

[答疑编号501242180104]

『正确答案』ABCDE

第二节蛋白多肽药物的注射给药

一、蛋白多肽药物的普通注射剂

目前，蛋白多肽类药物制剂主要有两类：溶液型注射剂和注射用无菌粉末。选择何种制剂主要取决于药物的稳定性。

（一）处方设计

蛋白多肽类药物制剂，可用于im或iv输注等对其要求与一般注射基本相同。

（二）多肽和蛋白质类药物的稳定化

1.缓冲液

大多数蛋白多肽类药物在pH4～10范围内是比较稳定的，在等电点时最稳定。

常用的缓冲剂包括枸橼酸/盐缓冲对，磷酸缓冲盐等。

2.盐类

无机盐类对蛋白质的稳定性和溶剂度有比较复杂的影响。

有些无机离子能够提高蛋白质高级结构的稳定性，但同时使蛋白质的溶解度下降（盐析），而另一些离子却相反，可降低蛋白质高级结构的稳定性，同时使蛋白质的溶解度增加（盐溶）。

在低浓度下可能以盐溶为主，而高浓度下则可能发生盐析。

3.表面活性剂

蛋白多肽药物对表面活性是非常敏感的。

含长链脂肪酸的离子型表面活性剂或其中性化合物均可引起蛋白质的变性。

少量非离子型表面活性剂可防止蛋白质的聚集。

4.糖和多元醇

糖和多元醇可增加蛋白质药物在水中的稳定性。

常用的糖类有蔗糖、葡萄糖、海藻糖等，

多元醇有甘油，甘露醇，山梨醇、PEG和肌醇等

5.大分子化合物

血清蛋白（HSA）可稳定蛋白多肽类药物。

6.氨基酸

一些氨基酸如组氨酸、甘氨酸、天冬氨酸钠、谷氨酸等可以增加蛋白质药物在给定pH下的溶解度，并提高其稳定性。

7.其他

在制备蛋白多肽药物的注射用无菌粉末（冷冻干燥制剂更常用）时，一般要考虑加入填充剂、缓冲剂和稳定剂等。

常用的填充剂包括糖类与多元醇，如甘露醇、山梨醇、蔗糖、萄萄糖、乳糖、海藻糖和右旋糖酐等，但以甘露醇最为常用。糖类和多元醇等还具有冻干保护剂的作用。

配伍选择题

A.PLGA和PLA

B.构橼酸钠／枸橼酸

C.糖、多元醇及大分子化合物血清蛋白

D.氨基酸

E.氯化钠

稳定蛋白多肽类药物

组成蛋白质的基本单元

作为蛋白多肽药物的缓冲剂