药物代谢动力学分析
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硫喷妥钠 再分布
（三） 组织的亲和力
（四）体液pH和药物的解离度
16
体液pH对药物解离度影响作用
解 脂 透 吸 扩 细 细 尿排
离 溶 过 度 性 膜
弱酸药＋ 酸
＋碱 弱碱药＋ 碱 ＋酸
收
↑
↓ ↑ ↓
散 力
↓
胞 内
↑
胞 外
↓
↑
出量
↓ ↑ ↑
↑ ↓ ↑ ↓ ↓
↑
↓ ↑ ↓
↑ ↑ ↓ ↓
↑
↓
↓ ↑
17
（五）. 体 内屏障
1、血脑屏 障（BBB） 血-脑、 血-脑脊液 脑脊液-脑 三种屏障 的总称
18
药理学意义 大分子、脂溶度低、DP、解离型药物不能 通过
有中枢作用的药物脂溶度一定高。例如磺 胺嘧啶治疗脑膜炎 效 可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有
2、胎盘屏障(placenta barrier)是胎盘绒 毛与子宫血窦间的屏障， 3、血眼屏障;吸收入血的药物在房水、晶 体、玻璃体的浓度明显低于血浓度，
第二章 药物代谢动力学 —药动学 （Pharmacokinetics）
1
2
第一节
药物分子的跨膜运动
生物膜是细胞外表的质膜和细胞内的各种 细胞器膜如核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶 体膜等的总称。 药物的体内吸收、分布、代谢及排泄时 都要通过各种细胞膜(生物膜，有的是
具有单层结构的膜（小肠）， 具有多层结构的膜（皮肤）。
自身诱导的临床意义？
25
26
（2）酶抑制剂 有些药物可抑制 CYP450酶活性，使肝药酶或降解减慢， 使酶活性降低的药物称肝药酶抑制剂 酶抑制剂：氯霉素 与苯妥英钠 合用，则因肝药酶活性降低，使苯妥 英钠的代谢作用减弱，疗效增强或出 现毒性反应。
3
一、 药物跨膜转运的类型：
简单扩散
载体转运
主动转运 易化扩散
4
（一）滤过（ 被动转运）又称水溶扩散 （二）简单扩散 (simplee diffusion) 又称脂 溶扩散(1ipiddiffusion) （三）载体转运: 有主动转运和易化扩散两 种方式。 （四）膜动转运
5
6
二、影响药物通透细胞膜的因素
2、II相反应（Phase II）：
主要与葡萄糖醛酸、硫酸等结合，极性进 一步增加。
23
细胞色素P-450 单氧化酶系
24
（四）药物代谢酶的诱导与抑制
肝药酶的选择性低，变异性大，酶的活 性易发生改变（↑↓）。 (1)酶的诱导与酶诱导剂： 如苯妥英、保 泰松、苯巴比妥(phenobarbital)、利福平 (rifampicin)、乙醇等反复应用而被诱导， 导致酶活性增高。
9
pH = pKa
50% 解离
解离度对药物吸收的影响： （1）弱酸性药物在胃液中非离子型多，在胃 中即可被吸收。 如阿司匹林 （2）弱碱性药物在酸性胃液中离子型多，主 要在小肠（肠液pH7.4)吸收。如：利舍平为 弱碱，pKa为6.6， （3） 强酸、强碱，以及极性强的季铵盐， 可全部解离，故不易透过生物膜，而难于吸 收。
口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2选择性 小肠 100 大肠 0.04-0.07
12
（二）吸入（ 呼吸道给药） 肺泡表面积大(达200m2)），鼻咽部的 局部治疗，如抗菌、消炎、祛痰喷雾剂 （三）局部用药 经皮(transdermal)给药可把 药物制成贴皮剂，如硝酸甘油贴皮剂 （四）舌下给药 （五）注射给药
10
（二）Fick定律
细胞膜面积、血流速度、 pH、药浓度差、药物脂 溶度等
面积 通透系数 通透量 （C1 C 2） 厚度
11
第二节
药物的体内过程
一、吸收(absorption)药物从用药部位进入血 液循环的过程 （一）胃肠道给药 首关消除(first pass elimination) 胃肠道各部位的吸收面大小(m2)
20
21
（二）药物代谢部位
• 主要部位：肝脏 微粒体
• 主要酶系：细胞色素P450酶系统 （cytochrome P450 enzymatic system）
•临床意义： 肝药酶诱导剂 药物相互作用
肝药酶抑制剂
22
（三）药物代谢步骤：药物代谢多数药物发生 在吸收之后、排泄之前
1、I相反应（Phase I）包括 氧化、还原、水 解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH ) 极性增加
（一）药物的解离度和体液酸碱度
• 分子（非解离型） 极性低，疏水，溶于脂， 可通过膜的分子多，通过膜的药物越多 • 离子（解离型） 极性高，亲水，不溶于 脂，不易通过膜的脂质层，通过膜的药物 少，难以扩散。 因而被限制在膜的一侧， 此种现象称为离子障(ion trapping)。
7
弱 酸 性 药：
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三、药物代谢 （drug metabolism）
（一）药物代谢意义：
● 转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外。 生物转化与排泄统称为消除(elimination)。 ●由活性药物转化为无活性的代谢物，称代谢灭活
●由无活性或活性较低的药物变为有活性或活性强 的药物，称代谢活化
●毒性增加（致畸、突变、癌）
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二、分布(distribution)及影响因素
药物吸收后，通过各种生理屏障,经血液转 运到wk.baidu.com织器官的过程称分布。 （一）血浆蛋白结合率
D+P DP 影响：药动学 药效学
DP PT
D K D D
14
竞争置换 结合型99% 游离型1%
结合型98% 游离型2%
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（二） 局部器官血流量
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pH-pKa
[A—] = [HA]
解离型
未解离型
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弱 碱 性 药：
BH+ Ka = Ka H+ + B [H+] [B] [BH+] NH4+ H+ + NH3
[B] logKa = log[H+] + log [BH+] [B] + -logKa =- log [H ] - log [BH+] +] [B] [BH pKa = pH - log pKa - pH = log [BH+] [B] 解离型 pKa -pH [BH+] = [B] 10 未解离型
HA Ka = Ka H+ + A— [H+] [A—] [HA]
[A—] logKa = log[H+] + log [HA] pKa= -logKa —] [A +] pH = -log[H + -logKa =- log [H ] - log [HA] —] —] [A [A pKa = pH - log pH - pKa = log [HA] [HA]
（三） 组织的亲和力
（四）体液pH和药物的解离度
16
体液pH对药物解离度影响作用
解 脂 透 吸 扩 细 细 尿排
离 溶 过 度 性 膜
弱酸药＋ 酸
＋碱 弱碱药＋ 碱 ＋酸
收
↑
↓ ↑ ↓
散 力
↓
胞 内
↑
胞 外
↓
↑
出量
↓ ↑ ↑
↑ ↓ ↑ ↓ ↓
↑
↓ ↑ ↓
↑ ↑ ↓ ↓
↑
↓
↓ ↑
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（五）. 体 内屏障
1、血脑屏 障（BBB） 血-脑、 血-脑脊液 脑脊液-脑 三种屏障 的总称
18
药理学意义 大分子、脂溶度低、DP、解离型药物不能 通过
有中枢作用的药物脂溶度一定高。例如磺 胺嘧啶治疗脑膜炎 效 可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有
2、胎盘屏障(placenta barrier)是胎盘绒 毛与子宫血窦间的屏障， 3、血眼屏障;吸收入血的药物在房水、晶 体、玻璃体的浓度明显低于血浓度，
第二章 药物代谢动力学 —药动学 （Pharmacokinetics）
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第一节
药物分子的跨膜运动
生物膜是细胞外表的质膜和细胞内的各种 细胞器膜如核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶 体膜等的总称。 药物的体内吸收、分布、代谢及排泄时 都要通过各种细胞膜(生物膜，有的是
具有单层结构的膜（小肠）， 具有多层结构的膜（皮肤）。
自身诱导的临床意义？
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（2）酶抑制剂 有些药物可抑制 CYP450酶活性，使肝药酶或降解减慢， 使酶活性降低的药物称肝药酶抑制剂 酶抑制剂：氯霉素 与苯妥英钠 合用，则因肝药酶活性降低，使苯妥 英钠的代谢作用减弱，疗效增强或出 现毒性反应。
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一、 药物跨膜转运的类型：
简单扩散
载体转运
主动转运 易化扩散
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（一）滤过（ 被动转运）又称水溶扩散 （二）简单扩散 (simplee diffusion) 又称脂 溶扩散(1ipiddiffusion) （三）载体转运: 有主动转运和易化扩散两 种方式。 （四）膜动转运
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二、影响药物通透细胞膜的因素
2、II相反应（Phase II）：
主要与葡萄糖醛酸、硫酸等结合，极性进 一步增加。
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细胞色素P-450 单氧化酶系
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（四）药物代谢酶的诱导与抑制
肝药酶的选择性低，变异性大，酶的活 性易发生改变（↑↓）。 (1)酶的诱导与酶诱导剂： 如苯妥英、保 泰松、苯巴比妥(phenobarbital)、利福平 (rifampicin)、乙醇等反复应用而被诱导， 导致酶活性增高。
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pH = pKa
50% 解离
解离度对药物吸收的影响： （1）弱酸性药物在胃液中非离子型多，在胃 中即可被吸收。 如阿司匹林 （2）弱碱性药物在酸性胃液中离子型多，主 要在小肠（肠液pH7.4)吸收。如：利舍平为 弱碱，pKa为6.6， （3） 强酸、强碱，以及极性强的季铵盐， 可全部解离，故不易透过生物膜，而难于吸 收。
口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2选择性 小肠 100 大肠 0.04-0.07
12
（二）吸入（ 呼吸道给药） 肺泡表面积大(达200m2)），鼻咽部的 局部治疗，如抗菌、消炎、祛痰喷雾剂 （三）局部用药 经皮(transdermal)给药可把 药物制成贴皮剂，如硝酸甘油贴皮剂 （四）舌下给药 （五）注射给药
10
（二）Fick定律
细胞膜面积、血流速度、 pH、药浓度差、药物脂 溶度等
面积 通透系数 通透量 （C1 C 2） 厚度
11
第二节
药物的体内过程
一、吸收(absorption)药物从用药部位进入血 液循环的过程 （一）胃肠道给药 首关消除(first pass elimination) 胃肠道各部位的吸收面大小(m2)
20
21
（二）药物代谢部位
• 主要部位：肝脏 微粒体
• 主要酶系：细胞色素P450酶系统 （cytochrome P450 enzymatic system）
•临床意义： 肝药酶诱导剂 药物相互作用
肝药酶抑制剂
22
（三）药物代谢步骤：药物代谢多数药物发生 在吸收之后、排泄之前
1、I相反应（Phase I）包括 氧化、还原、水 解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH ) 极性增加
（一）药物的解离度和体液酸碱度
• 分子（非解离型） 极性低，疏水，溶于脂， 可通过膜的分子多，通过膜的药物越多 • 离子（解离型） 极性高，亲水，不溶于 脂，不易通过膜的脂质层，通过膜的药物 少，难以扩散。 因而被限制在膜的一侧， 此种现象称为离子障(ion trapping)。
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弱 酸 性 药：
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三、药物代谢 （drug metabolism）
（一）药物代谢意义：
● 转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外。 生物转化与排泄统称为消除(elimination)。 ●由活性药物转化为无活性的代谢物，称代谢灭活
●由无活性或活性较低的药物变为有活性或活性强 的药物，称代谢活化
●毒性增加（致畸、突变、癌）
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二、分布(distribution)及影响因素
药物吸收后，通过各种生理屏障,经血液转 运到wk.baidu.com织器官的过程称分布。 （一）血浆蛋白结合率
D+P DP 影响：药动学 药效学
DP PT
D K D D
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竞争置换 结合型99% 游离型1%
结合型98% 游离型2%
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（二） 局部器官血流量
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pH-pKa
[A—] = [HA]
解离型
未解离型
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弱 碱 性 药：
BH+ Ka = Ka H+ + B [H+] [B] [BH+] NH4+ H+ + NH3
[B] logKa = log[H+] + log [BH+] [B] + -logKa =- log [H ] - log [BH+] +] [B] [BH pKa = pH - log pKa - pH = log [BH+] [B] 解离型 pKa -pH [BH+] = [B] 10 未解离型
HA Ka = Ka H+ + A— [H+] [A—] [HA]
[A—] logKa = log[H+] + log [HA] pKa= -logKa —] [A +] pH = -log[H + -logKa =- log [H ] - log [HA] —] —] [A [A pKa = pH - log pH - pKa = log [HA] [HA]