乳腺癌分子分型

三阴性乳腺癌
• ER 和/或 PR -，Her-2 -，Ki-67任何情况 • 本型乳腺癌5年存活率不到15%，多见于绝经前年轻患者， 肿瘤侵袭性强，易发生局部复发和远处转移。预后与肿瘤 大小和腋窝淋巴结状态关系不大，术后1-3年是复发高峰， 5年内是死亡高峰，5年后复发转移风险与其他压型乳腺癌 无明显差别。
乳腺癌分子分型与个体化治疗
丁贵坡 濮阳市油田总院普外一科
背景
相同临床分期或病理类型的患者 , 采用同一方案治疗 , 其治疗 的敏感性及患者预后存在明显的差异 乳腺癌并非由单一基因导致
流行病学危险因素、临床转归及全身与局部治疗反映各异
单一模式的癌症治疗、预防策略以及生存期规划将被个体化 替代 仅按临床特征分类已不能满足从本质认识该病这一要求，亦 不能适应多种治疗手段的发展
术后复发风险评估 （ST Gallen诊疗规范/CBCS指南）
低危险度 – 淋巴结阴性并具备所有以下特征
pT≤2cm 病理分级为1级 未侵犯肿瘤周边血管 无HER2/neu基因过表达或扩增 年龄≥35岁 中危险度: – 淋巴结阴性并至少具备以下特征中的一项 • pT＞2cm • 病理分级为2－3级 • 有肿瘤周边血管侵犯 • HER2/neu基因过表达或扩增 • 年龄＜35岁 – 淋巴结阳性（1－3个淋巴结受累）和无HER2/neu基因过表达或扩增 • • • • •
根据不同风险度NCCN 推荐的化 疗方案
AC×4→T×4（多西他赛） FEC×3→T×3（多西他赛） TAC×6（同时G-CSF支持） 密集化疗AC-P(2W)
高危
CAF×6 CEF×6 TC×4
中危
低危
激素受体状态？ 不化疗？ CMF×6 AC×4~6 EC×4~6
乳腺癌化疗药物的进展
1970s 1980s

非蒽环类的联合化疗 – CMF 蒽环类联合化疗 – AC, FAC, A/E → CMF, FEC, CEF

1990s 2000s

紫杉类 (Paclitaxel/Docetaxel) – 序贯: A → P → C or AC → P(T) – 联合: TC, TAC 靶向药物 －与化疗策略结合 AC → PH(TH) TCH
HER2阳性（非luminal型）
• ER 和/或 PR -，Her-2 +，Ki-67任何情况 • HER-2阳性患者拥有最差的5年无病生存和总生存率，多数 为晚期病例，容易出现腋窝淋巴结转移。 • 化疗+抗-HER2治疗 • HER-2过表达型患者对紫杉醇类化疗药物敏感，能更多的 从蒽环类药物获益，化疗与生物靶向药物联合应用治疗较 为普遍， • HER2阳性乳腺癌患者 • 抗HER2治疗的起点被确定为pT1b或更大肿瘤或淋巴结阳性 • 依维莫司可增加HER-2过表达型癌细胞对曲妥珠单抗的敏 感性。
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三阴性乳腺癌
• 对内分泌治疗和靶向治疗无效，治疗上依靠化疗为主。 • 强烈支持蒽环类联合紫杉类方案，但认为并不特别需要含 铂类和抗血管生成药物的方案。 • 环磷酰胺也被公认有效，可考虑剂量密集型化疗，
存在的问题
• 目前临床上免疫组化检测没有统一的检测和评估规范，很难确切地进 行分子分型。如何选择Ki一67的截断值，Ki一67增殖指数>14％，则认为 截断值为20％和25％，虽然通过免疫组化方法可进行Ki一67的检测，但 在国际上Ki一67 检测方法及结果判断标准目前仍未形成统一共识。 • 免疫组化法尚不能完全取代基因芯片技术对乳腺癌进行分子分型 • 基因芯片技术对乳腺癌进行分子分型。 • 既往的临床研究大多不是根据分子分型设计的，相关的研究需要进一 步探索。
分子分型的由来
• 1999年，美国国立癌症研究所(NCI)年提出肿瘤分子分型， 通过综合的分子分析技术使肿瘤的分类基础由形态学转向 以分子特征为基础的新的肿瘤分类系统。 • 2000年，美国斯坦福大学的Perou等首次提出乳腺癌的分 子分型内，包括：管腔型、基底细胞样型、HER2 过表达 型和正常乳腺样型。 • 2003年，Sorlie等人又将管腔型分为A型和B型/C型。 • 2011年，《St．Gallen早期乳腺癌初始治疗国际专家共识》 将Ki一67等引入新分子分型，从而将乳腺癌分为luminal A 型、luminal B型、HER一2过表达型，三阴性。在临床上广 泛应用。
Luminal A 型新辅助化疗
• Luminal A型对新辅助化疗与其他亚型的乳 腺癌患者相比，疗效较差。
周波，谢菲，杨德启．乳腺癌分子亚型预测新辅助化疗疗效的研究[J]．中国肿瘤临床，2009，36(4)：199．
Luminal B型（HER2 阴性）
• ER 和/或 PR +，Her-2 -，Ki-67（>14%）； • 内分泌治疗仍有效，大部分需化疗。 • 淋巴结阳性或淋巴结阴性但原发肿瘤大于1cm，应进行辅 助内分泌治疗、化疗 • 淋巴结阴性、原发肿瘤为0.6-1cm、组织学分级为2级或3 级、有不良预后因素的患者，应进行辅助内分泌治疗±化 疗 • 原发肿瘤小于0.5cm或原发肿瘤为0.6-lcm，其组织学分级 l级并且无不良预后因素的患者，淋巴结阴性，不需要进 行辅助治疗，如果腋窝淋巴结转移灶≤0．2cm，则只需单 纯辅助内分泌治疗。l • 化疗方案一般应包含蒽环类； • 少数专家认为应包括紫杉类方案。

辅助化疗在过去40年对患者总生存的改善情况
化疗 + 曲妥珠单抗 紫杉类方案
2006 6% 获益
2000
蒽环类方案
1980 CMF方案 4.3% 获益 1970 无化疗 4.2% 获益
5.1% 获益
化疗持续地改善了早期乳腺癌的预后,在早期乳腺癌的治疗 中扮演了非常重要的角色
Peto R.EBCTCG Meta-analysis 2005-2006. SABCS 2007
分子分型的意义
• 乳腺癌为高度异质性疾病，分子分型反映疾病本身的基因 类型，可提供重要的预后信息，并为治疗策略的选择提供 参考 • 形成了对危险度分类（根据患者临床特征来确定）的良好 补充 • 虽然分子分型最初是通过基因芯片分析判定的，但其中涉 及的一些指标（ER、PR、HER2、Ki-67等）可以通过IHC等 病理学检测方法来进行判定
两个问题
• Luminal A 型乳腺癌单用内分泌治疗就能取 得良好效果，但即使早期，仍有一部分患 者早期就出现复发转移； • Luminal A 型乳腺癌应用内分泌治疗基础上 加用化疗能取得更好效果，但其中相当一 部分存在过度治疗。
Luminal A 型化疗
• • • • • • 大多数专家可以接受的增加化疗的相对适应症： （1）组织学分级3级 （2） ≥4枚淋巴结转移（少数专家认为只要1枚淋巴结转移） （3）高21-基因RS评分（即＞25分），如果可用； （4） 70-基因高风险状态，如果可用； 专家组在年轻（＜35岁）本身是否是一个化疗指征上，反对 与认同的几乎一样多； • CMF、AC、TC
乳腺癌分子分型与免疫组化
• GEP技术进行分子分型，但费用高，不易应用 • 以简单实用的IHC代替 • 第12届St. Gallen专家组达成共识：采用Cheang等的4种标 记IHC（ER、PR、HER2和Ki-67）进行乳腺癌近似分子分型， 特称为“临床病理分类”
存在问题
• 几乎所有过去的临床试验均不是根据分子分型设 计的，所有结果均来自于回顾性的亚组分析 • IHC虽有诸多优点，如简单实用、敏感性与特异性 高，但其最大问题是因检测的准确性受诸多因素 影响致实验差异性大
• 目前临床根据术后复发风险因素同时结合分子分型来选择乳腺癌的治 疗及治疗方案。
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Luminal A 型
• • • • ER 和/或 PR +，Her-2 –，Ki-67（ ≤ 14%） 乳腺癌最常见的分子亚型，预后最好。 内分泌治疗效果最佳，对化疗反应较弱。 常采用内分泌治疗（±化疗）。
• 绝经前常选择三苯氧胺，药物性去势药物诺雷德，绝经后 常选择芳香化酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑等。
高危险度:
– 淋巴结阳性（1－3个淋巴结受累）和HER2/neu基因过表达或扩增 – 淋巴结阳性（4个或4个以上淋巴结受累）
诺丁汉预后指数(Nottingham Prognostic Index, NPI)
• 最好的病理学预后评估方法 • 肿瘤大小(cm) • 淋巴结分期(1期无淋巴结转移，2期1~3个淋巴结转移，3 期≥4个淋巴结转移) • 组织学分级（1-3级） • NPI=大小(cm)×0.2＋淋巴结分期(1~3)＋分级(1~3)。 • 对乳腺癌的预后具有良好的预测作用，NPI<3.4、3.4~5.4和 >5.4的乳腺癌15年生存率分别为80%、42%和13%。
Luminal B型（HER2 阳性）
• ER 和/或 PR +，Her-2 +，Ki-67任何情况； • 内分泌治疗有效，由于HER2表达阳性或Ki-67高表达，对 他莫昔芬的反应性较Luminal A型差，但选用指第三代芳香 化酶抑制剂，常见的来曲唑等，治疗效果仍较好。 • 常采用化疗+内分泌治疗+靶向治疗。 • 化疗方案应包括紫杉类，大多数专家认为应包括蒽环类
– 目前尚缺乏统一的Ki-67检测和评估的方案
目前临床根据危险度评估预后并 选择方案
• 临床上综合运用多项临床病理学参数对乳腺癌患者进行分 类，包括年龄、腋窝淋巴结状态、肿瘤大小、组织学分类 分级、浸润程度、激素受体情况及人表皮生长因子受体 2(HER2)状态等 • 目前国际上流行的多种乳腺癌危险性分类评估方案，如St. Gallen标准，美国国立卫生研究所(NIH)公示标准、诺丁汉 (Nottingham)预后指数和辅助在线(Adjuvant Online)等均综 合运用了各种参数