脂肪酸代谢异常在高血压发病机制中的作用_王顺

2005年3月第32卷第2期

脂肪酸代谢异常在高血压发病机制中的作用

王　顺综述　马爱群审校

【提要】　原发性高血压不是单纯的血流动力学紊乱,而是伴脂质等代谢障碍的疾病。文中就脂肪酸摄入和代谢异常在高血压尤其是肥胖型高血压发病机制、尚存在的问题和今后的研究方向作一综述。

【关键词】　脂肪酸代谢　原发性高血压　单个核细胞

中图分类号:R 589.2 文献标识码:A 文章编号:1001-0998(2005)02-0080-03　作者单位:710061　西安交通大学第一医院心内科

脂肪酸代谢异常的血流动力学作用日益引起人们的重视,多项研究提示高血压与血脂紊乱可能有共同的遗传和环境基础。1　脂肪酸代谢异常与高血压1.1　血浆高浓度的游离脂肪酸

在脂肪酸家族中,既有损害血管内皮的脂肪酸如硬脂酸(C 18:0)、油酸(C 18:1)、软脂酸(C 16:0)等,也有保护血管内皮的脂肪酸如n -3系多不饱和脂肪酸(PUFA )的EPA (C 20:5)和DH A (C 22:6)。而且不同脂肪酸之间也存在相互作用,有的脂肪酸可在相应去饱和酶的催化下转化成其他的脂肪酸及其衍生物。

慢性高游离脂肪酸血症升高肥胖者血压,促进高血压进展的作用及其作用机制的研究较多

[1～4]

。研究分外周血管的作用和中枢自主神经

的作用两大部分。但是,这些研究存在着局限性,与肥胖型高血压患者高游离脂肪酸血症的实际脂肪酸组成并不相符。前列环素(PGI 2)合成减少和(或)血栓素A 2(TXA 2)合成增加有助于高血压病的进展,且TXA 2增加更直接参与了高血压病的进展和维持。补充富含EPA 和DH A 的鱼油可降低血压,防止高血压病的进展。1.2　脂肪酸组成与高血压和动脉粥样硬化

基于血浆磷脂、胆固醇酯的脂肪酸组成可反映饮食的脂肪酸成分,Grimsg aard 等[5]对4033名40～42岁健康男性研究发现,血浆磷脂中总脂肪酸和饱和脂肪酸(SFA )含量与血压水平呈正相关,而多不饱和的亚油酸含量与血压水平呈负相关。Zheng 等[6]通过对2488例中年人前瞻性

临床研究发现,血浆胆固醇酯中亚油酸(C 18:2)和

PUFA /SFA 比率的降低、软脂酸(C 16:0)和花生四烯酸(C 20:4,n -6)含量的升高,与高血压病的危险性相关。而有学者研究显示脂肪组织中亚油酸(C 18:2,n -6)含量与血压水平不相关,但亚麻酸(C 18:3,n -3)与血压呈负相关。Ma 等[7]对2872例45～64岁白人的研究发现颈动脉内膜厚度(动脉粥样硬化的测量指标)与血浆磷脂和胆固醇酯的SFA 、单不饱和脂肪酸(M UFA )含量呈正相关,与PUFA 含量和PUFA /SFA 比率呈负相关,且这些相关性独立于其他动脉粥样硬化相关因素。内皮细胞培养试验也显示亚油酸和其他的n -6系脂肪酸是促炎性和致动脉粥样硬化的脂肪酸。Decsi 等

[8]

发现与不伴代谢心血管综合征的

肥胖儿童相比,伴代谢心血管综合征的肥胖儿童的γ-亚油酸/亚油酸比率升高、花生四烯酸/双同型γ-亚油酸比率降低,提示伴代谢心血管综合征的肥胖儿童存在亚油酸代谢异常。而动物实验和临床实验研究表明饮食补充n -3系PUFA (如:EPA 和DH A )可降低原发性高血压患者血压水平,延缓高血压病的进展,改善血脂状况而降低冠心病的危险性

[9～11]

。

脂肪酸引起血压升高和促进高血压血管病变与血浆游离脂肪酸组成有关,因为血浆游离脂肪

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内作为第二信使;加入到细胞膜磷脂中改变膜的功能;生成有血管活性的二十烷类来影响细胞功能。但血浆游离脂肪酸的组成与血浆磷脂、胆固醇酯或脂肪组织中的并不完全相同。因为前者虽然主要源自后者中的甘油三酯,但甘油三酯是选择性地水解释放脂肪酸的,与脂肪酸链的长度和双键的数目相关,而与脂肪酸在其内的含量无关。

1.3　血细胞膜脂肪酸组成改变

Miyajima等[12]研究显示原发性高血压患者补充EPA8周后,收缩压明显下降,且其红细胞膜EPA含量增加,胞浆内N a+浓度下降,提示EPA可能通过改变膜钠转运系统的活性而降低血压。Olivieri等[13]发现原发性高血压红细胞膜花生四烯酸/亚油酸比例较对照组显著升高,之后又发现中性粒细胞膜花生四烯酸/亚油酸比例亦显著升高,细胞粘附性增强。Wang等[14]发现应用DH A预处理培养内皮细胞可下调由肿瘤坏死因子诱导的内皮细胞P选择素的表达和中性粒细胞向内皮细胞的粘附。补充EPA在增加培养内皮细胞膜磷脂EPA和降低其花生四烯酸含量的同时,降低了由氧化低密度脂蛋白诱导的单核细胞向人内皮细胞的粘附。这些资料提示细胞膜脂肪酸组成异常影响细胞功能。而已知原发性高血压患者与动脉粥样硬化密切相关的外周血单个核细胞对内皮的粘附性是增强的,且传统降压药物不能明显降低其与内皮细胞的粘附性[15]。但增强的原因尚不清楚,可能的原因是:脂肪酸代谢异常通过改变细胞(如内皮细胞、平滑肌细胞、单个核细胞)膜磷脂脂肪酸组成引起细胞功能改变来参与原发性高血压的发病和疾病进展(如动脉粥样硬化)过程。故原发性高血压可能自然存在单个核细胞粘附性增高的状态。可能是原发性高血压即使血压降至正常仍有较高的冠心病的发病率的原因。

2　饮食和遗传因素

饮食中的脂肪酸组成影响血浆脂肪酸成分,尤其对必需脂肪酸(如n-3系PUFA)含量影响最大,因为人类缺少生成这些脂肪酸的酶类,全靠饮食补充。而影响脂肪酸组成的遗传因素可导致高血压产生。研究发现给予相同饮食的自发性高血压大鼠(SH R)与同龄正常血压WKY(Wistar Ky o to)鼠比较,其大脑半球总脂肪酸组成却显著不同。在人类也有类似发现,高血压患者组与正常对照组虽然两组有相似的饮食习惯,但前者血浆甘油三酯和胆固醇酯中有更高的饱和脂肪酸和更低的亚油酸构成比例,这种血脂的差异可反映高血压患者脂质分解过程的异常。

遗传因素可能是通过改变决定脂肪酸代谢的酶(如各种去饱和酶)的表达和活性,来影响血浆脂肪酸代谢和组成。动物实验提示,SH R与同龄的WKY鼠相比,Δ-5和Δ-6去饱和酶活性随着年龄增大和血压的升高而逐渐降低,并发现前者肝总脂的脂肪酸成分中有更低的花生四烯酸和更高的亚油酸含量,证实了这两种酶活性的降低。临床研究显示与高血压相关的胰岛素抵抗与血浆脂肪酸组成有相关性,除软脂酸比率增加和亚油酸比率降低外,其他的脂肪酸分布显示Δ-9、Δ-6去饱和酶活性增强。伴代谢心血管综合征的肥胖儿童与单纯性肥胖儿童比较,其脂肪酸组成显示了Δ-6去饱和酶活性增强而Δ-5去饱和酶活性受抑制[8]。

Aitm an等[16]研究显示与人类胰岛素抵抗综合征相似的SH R,其心血管危险因素聚集的遗传基础,位于第4对染色体的着丝点区域,并通过定量性状位点法(Q TLs)发现这一区域的基因CD36(编码脂肪酸移位酶,参与长链脂肪酸的跨膜转运)缺陷。Pravenec等[17]给S H R转基因表达CD36后,可改善胰岛素抵抗和降低血清脂肪酸水平。这些结果提示缺陷的CD36基因是SH R胰岛素抵抗、脂肪酸代谢异常的候选基因可能在人类胰岛素抵抗综合征中发挥重要作用。而最近在与SH R有相似的代谢失调的布拉格遗传性高甘油三酯大鼠基因分析中却未发现CD36基因突变,提示在此类大鼠的代谢综合征的发病机制中可能有其他的基因发挥作用[18]。此外,因以脂肪酸为配体的细胞核转录受体超家族———过氧化物酶体增殖激活受体系统参与脂肪酸代谢调节,所以其活性改变对脂肪酸代谢的影响也成为研究的热点。

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