肺癌临床研究终点选择的新启示-final

HR <1.0
研究人群
HR >1.0
IPASS研究：EGFR突变阳性和阴性患者的PFS
EGFR 突变阳性
吉非替尼 (n=132) 卡铂 / 紫杉醇 (n=129) HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p<0.0001 吉非替尼组事件数, 97 (73.5%)
0.6 无进展生存率
肺癌临床研究终点选择的 新启示
胡 洁
复旦大学附属中山医院
PP-GC-CN-0205
我们为什么需要研究终点？
研究终点证明假说
研究终点是估算样本大小的基础
研究终点是文章的结论
有哪些终点 ?
预防研究
事件发生率
辅助治疗研究 生物标志物研究
无病生存期 敏感性
治疗研究
缓解率
总生存期
死亡率
至复发时间
总生存期
特异性
Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.
RADIANT研究：EGFR突变亚组的DFS
1.0 0.8 DFS率 0.6 0.4 0.2 0.0 安慰剂(32个事件)，中位值: 28.5个月 厄洛替尼(39个事件)，中位值: 46.4个月 厄洛替尼(n=59) 安慰剂(n=102)
(n=102) 厄洛替尼 150mg/day 2:1
2 yr treatment period
180 d
(n=59) 安慰剂
• 影像学评估: 治疗期间每3个月，长期随访每年复查 • 主要研究终点: 无病生存期(DFS) • 次要研究终点: OS; del19/L858R (EGFR M+)患者的DFS 和OS
• DFS是指：肿瘤初始治疗结束后患者无肿瘤相关症状或体征生存的时间。 临床研究中，无病生存期用以评估一种新方法的疗效。亦称为无复发生存 期或者RFS。
National Cancer Institute
如何确认肿瘤未复发?
DFS: 随访频率
3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
•
ROS1组样本量30例
Shaw et al NEJM 2015
治疗研究的终点：PFS/TTP
无驱动性癌基因患者治疗: 一线治疗
6月 死亡
确诊晚期 NSCLC
确诊 NSCLC
10 月
死亡
化疗
化疗过 化疗停止后进展 程中稳 定 PFS/TTP延长
健择®/顺铂方案显著延长患者至疾病进展时间(TTP)
事件发生率

分别采用对照事件率(CER)和实验事件率(EER)代表 对照组和实验组患者的事件发生率。
事件发生 无事件发生
筛查 无筛查 A C B D
EER= A/（A+B） CER=C/（C+D）
预防研究中可采用OS作为主要终点吗 ?
前导时间偏倚
时间长度偏倚
死亡率
• 死亡率为特定人群的死亡数，按人群大小表示(如 每年每100,00人或每100,000 人)
EGFR突变 阴性
吉非替尼 (n=91) 卡铂 / 紫杉醇 (n=85) HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p<0.0001 吉非替尼组事件数 , 88 (96.7%) C / P事件数, 70 (82.4%)
1.0
1.0
0.8
0.8
C / P组事件数, 111(86.0%)
假阳性 (FP)
真阴性 (TN)
FP+TN
TP+FP
FN+TN
ALL
敏感性 = TP/（TP + FN ） 特异性 = TN/（FP + TN ） 一致率 =（ TP + TN）/ALL
FASTACT 2研究：采用cfDNA检测 EGFR突变
Mok et al CCR ePub Mar 2-15
生物标志物的确认
厄洛替尼(n=59) 安慰剂(n=102)
0.2 0 .2 0.0
0 .0 0 0 .1
未达到 厄洛替尼(22个事件)，中位: 未达到
P=0.8153 HR: 1.09(95%CI: 0.545,2.1611)
H R : 1 .0 9 ( 9 5 % C I: 0 .5 4 5 , 2 .1 6 1 )
端粒
2p23 区域
着丝粒 t(2;5) ALK基因断 点区域
ALK 29.3
p24.3 p24.1 p23.2 p22.3 p22.1 p16.3 p16.1 p14 p13.2 p12
EML4 42.3
3’
~250 kb
5’ ~300 kb
q12.1 q12.3 q14.1 q14.3 q21.2 q22.1 q22.2 q23.2 q24.1 q24.3 q31.3 q32.1 q32.3 q33.2 q34 q36.1 q36.3 q37.2
*若≥15%细胞检出重排则认为分析结果为阳性
FISH = 荧光原位杂交
1Shaw
AT et al. J Clin Oncol 2009;27:4247–4253
研究结点：敏感性和特异性
Bomarker +ive Biologically +ive Biologically -ive 真阳性 (TP) Bomarker -ive 假阴性 (FN) TP+FN
确诊晚期 NSCLC
毒性/QOL 9 12 15Leabharlann Baidu18 21 24 死亡
3
6
ORR 一线 PFS 二线 治疗 二线 PFS
OS
治疗研究终点中的缓解率
• 根据RECIST标准评估缓解率(CR,PR, SD和 PD)
• 用瀑布图表示最佳疗效
• 提示I期或II期临床研究开始起效的理想选择 • 最近成为分子靶向药物治疗特定生物标志物筛选人群的快速注册研究的研究 终点
死亡率
筛查 无筛查 A/100,000人/年 B/100,000人/年
以死亡率为研究终点的筛查研究发表在 《新英格兰杂志》
辅助治疗研究有哪些终点 ?
预防研究
事件发生率
辅助治疗研究 生物标志物研究
无病生存期 敏感性
治疗研究
缓解率
总生存期
死亡率
至复发时间
总生存期
特异性
一致率
无进展生存期
生活质量 毒性 总生存期
RADIANT研究 : EGFR突变亚组的OS
1 .0 0 .9
厄洛替尼片
安慰剂
1.0
0 .8 0 .7
0.8 OS 率 总生存率
0 .6
0.6 0 .5
0.4
0 .3 0 .4
P la c e b o (1 3 e v e n ts ) M e d ia n : n o t re a c h e d E rlo tin ib (2 2 e v e n ts ) Me d ia n : n o t 个事件 re a c h e d 安慰剂 (13 )，中位: L o g -ra n k te s t: p = 0 .8 1 5 3
• 回顾性
– 已存在的临床数据库 – 非预期、回顾性评估生物标志物
• 前瞻性单臂
– 仅能研究预后价值
• 前瞻性随机研究
– 预期的回顾性生物标志物分析 – 生物标志物筛选的研究 – 交互作用检验
交互作用检验
A治疗 存在生物 标志物的 患者 B治疗 B治疗 不存在生 物标志物 的患者 B治疗 A治疗
A治疗
36
39
42
45
48
中位 DFS
中位 DFS
中位 OS
RADIANT研究：EGFR突变亚组设计
肿瘤标本 EGFR 突变阳性
IB–IIIA 期 NSCLC 完全切除 术后
(n=82) 无辅助化疗 90 d (n=79) 至多4周期含铂双 药方案化疗
(N=161) 随机分层因素: 组 织学, 分期, 既往 辅助化疗, EGFR FISH状态, 吸烟 史, 国别
The New England Journal of Medicine COMPARISON OF FOUR CHEMOTHERAPY REGIMENS FOR ADVANCED NON-SMALL-CELL LUND CANCER
28
Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.
生物标志物研究有哪些终点 ?
预防研究
事件发生率
辅助治疗研究 生物标志物研究
无病生存期 敏感性
治疗研究
缓解率
总生存期
死亡率
至复发时间
总生存期
特异性
一致率
无进展生存期
生活质量 毒性 总生存期
• 生物标志物能够客观测量或评估正常生理、病理过程或治疗药物疗效
一致率
无进展生存期
生活质量
毒性
总生存期
预防研究的分类
预防研究
筛查(早期检查)
化学预防
• 事件发生率: 风险人群中每人年事件发生的比例 • 总生存期: 自诊断至死亡的时间 • 死亡率: 所有原因所致的死亡数的比例(或尤其是肺癌所致)
哪个可成为筛查研究的研究终点？
筛查的目标
• 肿瘤的早期诊断 • 增加生存期 • 降低死亡率 • 改变疾病自然发展过程
q12.1 q12.3 q14.1 q14.3 q21.2 q22.1 q22.2 q23.2 q24.1 q24.3 q31.3 q32.1 q32.3 q33.2 q34 q36.1 q36.3 q37.2
ALK阳性 = >15%细胞
分裂FISH法检测 ALK-融合基因1
分裂点
无分裂信号
ALK 分裂FISH方法 [Courtesy John Iafrate, Massachusetts General Hospital]
P=0.0391(经分层测试无显著性差异) HR: 0.61(95%CI: 0.384,0.981)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
DFS(月) EGFR阳性DFS的敏感性分析 未校正 多变量COX分析** 对所选因素进行校正*** 仅对疾病分期进行校正 0.60[0.36,0.98]; 0.041* 0.67[0.41,1.09]; 0.106 HR[95%CI]; W-test P值 0.61[0.38,0.98]; 0.041*
NPC 肺癌
病毒DNA 信号传导通路受 体
预后 预测 ?预后
EGFR：定性和定量
半定量
半定量
定性
• 定性：存在或不存在, 如EGFR突变 • 半定量：主观测量, 如IHC测HER-2表达 • 定量：客观测量, 如EBV DNA
FISH法半定量检测ALK 重排
p25.2 p24.3 p24.1 p23.2 p22.3 p22.1 p16.3 p16.1 p14 p13.2 p12 p25.2
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
48
复发
若每6个月进行一 次扫描，则认为复 发时间为18个月
DFS 对OS的影响
辅助治疗A 3 6 9 12 15 18 21 24
治疗与预后的区别
27
30
33 36
39
42
45
48
辅助治疗B
治疗与预后的区别
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
ITT 人群 协方差Cox分析
Mok et al NEJM 361:947 2009
治疗研究有哪些终点 ?
预防研究
事件发生率
辅助治疗研究 生物标志物研究
无病生存期 敏感性
治疗研究
缓解率
总生存期
死亡率
至复发时间
总生存期
特异性
一致率
无进展生存期
生活质量 毒性 总生存期
晚期NSCLC患者的概况
毒性/QOL
Srinvras et al: Lancet Oncol 2001; 2 : 698
生物标志物需有相关的生物学功能
• 蛋白质或基因组学改变可反映病理/生理过程 • 与肿瘤大小相关 • 与计划治疗具有生物学相关性
生物标志物 PSA CEA HER-2 (表达) EBV DNA EGFR突变 肿瘤 前列腺癌 结直肠癌 乳腺癌/胃癌 生物学功能 表面抗原 胚胎蛋白 信号传导通路受体 预测性或预后性 预后 预后 预后和预测
0
6
6
12
12
18
18
24
2 4
30
3 0
36
3 6
42
42
48
48
54
54
60
60
66
66
OS (月)
O v e ra ll S u rv iv a l ( M o n th s )
N u m b e r a t R is k P la c e b o 5 9 E r lo tin ib 1 0 2 57 100 56 94 53 91 51 88 50 86 41 75 30 43 24 26 14 15 5 7 0 0
*探索性分析，无统计学显著性差异；**本分析排除IA/IIIB/IV期NSCLC ***包括分期(IB/II/IIIA)，辅助化疗(是vs.否)，肿瘤大小(<40vs.40mm)、 EGFR突变类型(del19vs.L858R)、性别(<65岁 vs. 65岁)和不吸烟(是vs.否)
Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.
无进展生存率 0 4 8 月 12 16 20 24
0.6
0.4
0.4
0.2
0.2
0.0
0.0 0 4 8 12 月 16 20 24
风险: 吉非替尼 132 C/P 129
108 103
71 37
31 7
11 2
3 1
0 0
91 85
21 58
4 14
2 1
1 0
0 0
0 0
不同治疗亚组相互作用检测, p<0.0001