促红细胞生成素的研究
促红细胞生成素和人生长激素兴奋剂检测方法的研究进展
2008年7月J u ly 2008色谱C h inese J ou rna l of C h rom a tog raphyVo l .26N o.4437～443收稿日期:2008201205通讯联系人:郭 磊,博士,副研究员.Te l:(010)66930621,E 2m a il:guo le ibm i @gm a il .com.基金项目:国家自然科学基金资助项目(批准号:20705039).促红细胞生成素和人生长激素兴奋剂检测方法的研究进展郭 磊, 张朝阳, 唐吉军, 谢剑炜(军事医学科学院毒物药物研究所,北京100850)摘要:在2008年世界反兴奋剂组织颁布的兴奋剂目录中,S 2项肽类激素及相关品种均属于内源性生物大分子物质,如何区分所检测物质属于外界摄入还是机体分泌是此项检测的重点与难点。
本文针对其中应用最为普遍、研究较为深入的促红细胞生成素(EPO )和人生长激素(hGH )的检测,从间接血液指标检测、直接检测途径等方面进行了分类评述,侧重于从理化分析方法、免疫分析方法角度阐述识别及区分重组蛋白与内源性蛋白的新途径。
关键词:内源性物质;促红细胞生成素;人生长激素;兴奋剂检测方法;进展中图分类号:O 658 文献标识码:A 文章编号:100028713(2008)0420437207 栏目类别:兴奋剂检测方法专栏R e ce n t a d va n ce s in th e d e te c t io n o f h um a n e ry th rop o ie t ina n d h um a n g row th h o rm o n e d op in gGUO L e i,ZHAN G Zhaoyang,TAN G J ijun,X I E J ianw e i(B ei jin g In s ti tu te of Tox icology a n d Pha rm a cology,B ei jin g 100850,C h in a )A b s t ra c t:In the W o rld A n ti 2dop ing A gency 2008P roh ib ited L is t,the p roh ib ited subs tances of S 2item a re ho r m ones and re la ted subs tances,w h ich a re be longing to the endogenous b iom ac 2rom o lecu les.H ow to iden tify the subs tances de rived from endogenous sec re tion o r exogenous adm in is tra tion is the m a in p rob lem in dop ing con tro l ana lys is and a ttrac ts m o re a tten tion.The p resen t rep o rt sum m a rizes the m a in ana lytica l s tra tegies,inc lud ing ind irec t b lood tes ts and d i 2rec t de tec tion app roaches deve lop ed to iden tify the p resence of e ryth rop o ie tin (EPO )and hu 2m an grow th ho r m one (hGH ),w h ich have w ide p ha r m aceu tica l app lica tions and thus been fu lly exam ined.The recen t p hys ico 2chem ica l o r i m m unoana lytica l m e thodo logies on the d isc ri m ina 2tion of recom b inan t and endogenous p ro te ins a re em p has ized.Ke y w o rd s:endogenous subs tances;e ryth rop o ie tin (EPO );hum an g row th ho r m one (hGH );dop ing de tec tion m e thods;advance 在2008年世界反兴奋剂组织(WADA )颁布的兴奋剂目录中,S 2项肽类激素及相关品种包括5大项:(1)促红细胞生成素(e ryth rop o ie tin,EPO )。
促红细胞生成素的研究进展_廖飞龙
gen 获 美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 （ FDA ） 批 准 。 rHuEPO 主要用 于 治 疗 慢 性 肾 功 能 衰 竭 引 起 的 贫 血、 癌 症 及 骨 髓 衰 竭 导 致 的 贫 血、 失血后贫血 ［2］ 等 。 rHuEPO 的应 用 减 少 了 贫 血 患 者 的 输 血 次 数， 但 rHuEPO 的体内消除半衰期较短 ， 需要频繁 给药 ， 开发具有更长体内消除半衰期的 rHuEPO 逐 渐成为研究热点 。 近 10 年来多种新型 EPO 药物 EPO 药物不断更新换代 ， 见表 1 。 本文 获批上市 ， 将对 EPO 的发展 、 长效 EPO 的设计方法和新进展 进行综述 。
EPOＲ 的多个酪氨酸残基被磷酸化， 从而激活多个 下游信号通路。 下游信号通路包括磷脂酰肌醇 3JAK2激酶 （ PI3K / Akt ） 、 信号转导子和转录因子 5 （ STAT5 ） 、 促分裂原活化蛋白激酶 （ MAPK ） 、 核转录 G 蛋白 （ ＲAS ） 、 因子κB （ NFκB ） 、 钙离子通道及蛋
Ｒesearch advances of erythropoietin
2 LIAO Feilong1， ，YANG Zhongfan2 ，LIU Yu1 ，WU Yanzhuo2 （ 1 College of Life Science and Technology，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009 ， China； 2 Beijing SL Pharmaceutical Co． ， Ltd． ，Beijing 100143 ，China）
［作者简介］ 廖飞龙， 男， 硕士研究生， 研究方向： 微生物与生化药 Email： flliaocpu@ 163． com。 学。联系电话： 15501190548 ， ［通讯作者］ 刘煜， 女， 博士， 教授， 研究方向： 单抗药物研制。 联系 Email： liuyuyaoda@ 163． com。 吴彦卓， 电话： （ 025 ） 83271298 ， 男， 博 Email： 士， 研究员， 研究方向： 生物制药。联系电话： （ 010 ） 88627879 ， yanzhuowu@ 163． com。
促红细胞生成素治疗新生儿脑病的临床研究
中国继续医学教育 第11卷 第20期127本文研究结果显示，观察组患儿临床总有效率为96.77%，高于对照组的87.10%，提示本组绝大部分患儿痊愈；说明全胸多频震荡排痰机联合雾化吸入布地奈德治疗方案能显著提高毛细支气管肺炎临床疗效。
观察组患儿FEV1、FEF50%、PEF、FVC水平较高，提示本组患儿肺功能较好，证实联合治疗方案能显著改善患儿肺功能，促进患儿自主呼吸恢复。
综上所述，全胸多频震荡排痰机联合雾化吸入布地奈德治疗方案能显著提高毛细支气管肺炎临床疗效，改善患儿肺功能，减少住院时间，快速改善临床症状。
参考文献[1] 丁浩萍. 间歇氧驱动雾化吸入对肺炎患儿呼吸循环参数及临床症状的影响[J]. 儿科药学杂志，2018，24（11）：20-22.[2] 刘彦伶. 盐酸氨溴索联合布地奈德雾化吸入治疗小儿支气管肺炎的临床分析[J]. 中国现代药物应用，2017，20（14）：125-128. [3] 袁玲，朱冠南，王红兵. 阿奇霉素联合普米克令舒雾化吸入治疗小儿肺炎支原体感染的疗效及对免疫功能的影响[J]. 河北医学，2018，24（12）：37-41.[4] 张永芳，张鸿雁. 干扰素雾化吸入辅助治疗对新生儿病毒性肺炎病程中炎症及应激反应的影响[J]. 海南医学院学报，2018，24（12）：42-45.[5] 黄伟旋，陈兆鑫，陈晓峰. 清肺活血汤联合布地奈德治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的临床研究[J]. 中医药导报，2017，21（15）：105-107.[6] 刘琢扶，胡娴亭，冯仙，等. 变应性鼻炎及其对哮喘的影响（ARIA）2016年修订版解读[J]. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2017，14（17）：32-34.[7] 何聪华，谢少玲，张国祥，等. 布地奈德联合沙丁胺醇雾化吸入治疗小儿毛细支气管炎122例[J]. 医药导报，2016，35（z1）：125-129.[8] 薛红霞，刘连凤，次玲娟，等. 布地奈德、异丙托溴铵及干扰素联合雾化吸入治疗毛细支气管炎疗效观察[J]. 现代中西医结合杂志，2016，25（26）：124-126.[9] 吴兆海，李宏明. 孟鲁司特钠联合不同剂量布地奈德治疗毛细支气管炎临床疗效及安全性评价[J]. 河北医学，2016，22（3）：367-369.[10] 隋登宇. 单磷酸阿糖腺苷联合布地奈德治疗小儿毛细支气管炎的临床研究[J]. 现代药物与临床，2017，25（2）：143-146.[11] 贺晓红，张薇，薛梅，等. 不同剂量重组人干扰素α2b雾化吸入治疗儿童病毒性肺炎的疗效及其对血清炎性因子和免疫功能的影响[J]. 儿科药学杂志，2018，24（10）：29-33.[12] 王雷. 机械振动排痰在新生儿气道通气中的应用效果观察[J]. 中国临床医生杂志，2017，20（7）：123-125.促红细胞生成素治疗新生儿脑病的临床研究【摘要】目的 分析促红细胞生成素对新生儿脑病的临床治疗效果。
促红细胞生成素促进骨髓基质细胞成骨分化的实验研究
［ Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ］Ｏｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ：Ｔ ｏ ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ｔ ｈ ｅ ｒ ｏ ｌ ｅ ｏ ｆ ｅ ｒ ｙ ｔ ｈ ｒ ｏ ｐ ｏ ｉ ｅ ｔ ｉ ｎ ｆ Ｅ Ｐ Ｏ １ ｏ ｎ ｏ ｓ ｔ ｅ ｏ ｂ ｌ ａ ｓ ｔ ｄ ｉ ｆ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｔ ｉ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｔ ｈ ｒ ｏ ｕ ｇ ｈ ｅ ｐ ｈ ｒ ｉ ｎ Ｂ ２ ／ Ｅ ｐ ｈ Ｂ ４ ｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ｉ ｎ ｇ ， ａ ｎ ｄ ｅ ｘ ｐ ｌ ｏ ｒ ｅ ｔ ｈ ｅ ｍｅ ｃ ｈ ａ ｎ ｉ ｓ ｍ ｏ ｆ Ｅ Ｐ Ｏ ｉ ｎ ｂ ｏ ｎ ｅ ｈ ｏ ｍ ｅ ｏ ｓ ｔ ａ ｓ ｉ ｓ ． Ｍｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｓ ： Ｍｏ ｕ ｓ ｅ ｂ ｏ ｎ ｅ ｍａ ￣ ｏ ｗ ｓ ｔ ｒ ｏ ｍ ａ ｌ ｃ ｅ ｌ ｌ ｌ ｉ ｎ ｅ（ Ｓ Ｔ ２ ）
Ｚ Ｈ Ａ Ｎ Ｇ Ｊ ｉ ａ － ｘ ｉ １ ， Ｓ Ｈ Ｉ Ｃ ｅ Ｌ Ｉ Ｕ Ｓ ｈ ａ ｈ — ｓ ｈ ａ ｒ ｔ １ ， ｎ ｆ ， Ｓ Ｕ Ｎ Ｈ ｏ ｎ ｇ － ｃ ｈ ｅ ｎ ２ ， ＷＵ Ｌ ｉ － ｐ ｅ ｎ ｆ
【 摘 要】目的 ： 研究促红细胞生成素（ Ｅ Ｐ Ｏ） 通过 ｅ ｐ ｈ ｒ ｉ ｎ Ｂ ２ ／ Ｅ ｐ ｈ Ｂ ４信号通路在细胞 成骨分化 中的作用 。 探讨 Ｅ Ｐ Ｏ在 骨稳
态 中的 作 用 及 其 机 制 。方 法 ： 体 外 培 养 小 鼠骨 髓 基 质 细 胞 系 （ Ｓ Ｔ ２ ） ． 加入 Ｅ Ｐ Ｏ后 ， 采用 ｒ ｅ ａ １ ． ｔ ｉ ｍ ｅ Ｐ Ｃ Ｒ方 法 检 测 Ｅ ｐ ｈ Ｂ ４ 的 表 达 以及 成 骨 细 胞 相 关 基 因 的 表 达 ， 采用 Ａ Ｌ Ｐ活 性 检 测 和 茜 素 红 染 色 观 察 Ｅ Ｐ Ｏ对 成 骨 细胞 功 能 的 影 响 ： 在 体 外 培养的 Ｓ Ｔ ２细胞 中加 入 ｅ ｐ ｈ ｒ ｉ ｎ Ｂ ２ ． Ｆ ｃ蛋 白 ， 模 拟 破 骨 细 胞一 成骨细胞共培养 ， 使 ｅ ｐ ｈ ｒ ｉ ｎ Ｂ — Ｅ ｐ ｈ Ｂ ４正 向信 号 激 活 ， 采 用 上 述 方 法 检测 其 对 成 骨 细 胞 的影 响 ； 进 一 步采 用 Ｒ Ｎ Ａ ｉ 技术 ， 使Ｅ ｐ ｈ Ｂ ４基 因沉 默 ， 检测 Ｅ Ｐ Ｏ对 成 骨 细 胞 的影 响 。 结 果 ： Ｅ Ｐ Ｏ能 增 加 Ｓ Ｔ ２细胞 Ｒ Ｕ Ｎ Ｘ ２ 、 Ａ Ｌ Ｐ和 Ｃ ｏ ｌ ｌ等 成 骨 细 胞 相 关 基 因 的表 达 ．同 时 伴 随 Ｓ Ｔ ２细 胞 表 面 Ｅ ｐ ｈ Ｂ ４的 表 达 升 高． ＡＬ Ｐ活 性 和 钙结 节也 增 加 ：在 模 拟 破 骨 细 胞 ． 成骨细胞共培养体系中 ， Ｅ Ｐ Ｏ也 能促 进 Ｓ Ｔ ２细胞 的成 骨 向分 化 和 功 能； Ｅ ｐ ｈ Ｂ ４基 因 沉 默 后 ， Ｅ Ｐ Ｏ对 Ｓ Ｔ ２细 胞 的 作 用 被 减 弱 。 结 论 ： Ｅ Ｐ Ｏ能 促 进 成 骨 细 胞 的分 化 和 功 能 ．该 作 用 是 通 过
促红细胞生成素EPO
浅析促红细胞生成素——兴奋剂摘要：促红细胞生成素是由肾脏分泌产生的一种特异性糖蛋白，能够促进骨髓红细胞的增殖与成熟。
其最早用来治疗遗传、癌症、慢性肾衰以及其他一些炎症引起的的贫血症，但是随着经济的发展和技术的更新，促红细胞生成素被作为一种兴奋剂逐渐应用于竞技比赛中，造成运动员身体的损伤以及比赛的不公平。
笔者通过查阅相关文献，从促红细胞生成素的起源，解剖，功能及检测几个方面系统的整合促红细胞生成素的相关知识，为后续读者提供一个较为全面而清晰地学习框架。
关键词：EPO；兴奋剂；运动医学EPO是促红细胞生成素（Erythropoietin）的英文简称，自从发现以来被广泛应用于耐力运动项目中。
人体中的促红细胞生成素能够促进红细胞生成，明显提高人体的红细胞数量及血红蛋白的含量, 从而提高人体运输氧气的能力,提高人体的最大摄氧量, 所以EPO 与运动尤其是耐力运动关系十分密切。
应用基因重组技术成功制造人重组促红细胞生成素( rhEPO) 后, 有些运动员试图通过服用rhEPO提高运动成绩, 但却忽略了服用rhEPO 的副作用,服用红细胞生成素可以使患肾病贫血的病人增加血流比溶度（即增加血液中红细胞百分比）。
人体缺氧时，此种激素生成增加，并导致红细胞增生。
EPO兴奋剂正是根据促红细胞生成素的原理人工合成，它能促进肌肉中氧气生成，从而使肌肉更有劲、工作时间更长。
一、EPO历史来源（一）EPO简介促红细胞生成素(EPO，Erythropoietin)也称为红细胞集落形成刺激物(ECSA)和红细胞生成刺激因子(ESF)，为哺乳动物调节红细胞生成的主要调控因子，1948 年Bonsdor 与Jalsvisto 首次发现，并于1977年由Migake从尿中分离纯化出来的。
人体内的EPO 为一种糖蛋白激素，大部分是肾脏中的酶样物质红细胞生成酶(Erythrogenin)作用于肝脏所生成的促红细胞生成素原(Erythropoietinogen)在血浆中转变而成的。
促红细胞生成素非造血功能的研究进展
１ ６０ ・ ４
吉林医学 ２ １ ３月第 ３ ０ ２年 ３卷第 ７期
促 红 细胞 生 成 素 非造 血 功 能 的研 究进 展
刘剑楠， 伟 （ 张 吉林大学口腔医院Ｉ腔颌面外科 ， Ｚ ｌ 吉林 长春 １０２ ） ３０ １
［ 关键词 ］ Ｅ Ｏ Ｅ Ｏ受体 ； Ｐ ；Ｐ 红细胞生成 ； 非造血功能 促红细胞 生成素 （ Ｐ ） Ｅ Ｏ 是一种相对分子量为 ３． ａ Ｏ４ｋ 的 Ｄ
联 。
胞缺失来增强神经再生Ⅲ－］ ． ｌ。Ｃ 缺血性损伤。 ａ 此外， 有研究证明 Ｅ Ｏ对于神经毒性引起的神经损伤同 Ｐ
样 具有保护作 用。ＹｕＳａｇ ｏ ｈｎ 等人通 过建立 氯胺 酮诱 导 的大 脑皮层神经元坏死模 型， 发现 Ｅ Ｏ通过 Ｐ３ ／ ｋ和 Ｇ Ｋ一 ｐ Ｐ ＩＫ Ａ ｔ Ｓ ３
风实验的基础上进行亚 组分析 ， 结果 显示未 接受 溶栓 的患者
来 自肝脏及其他组 织。近年来 的研究表 明 ，Ｐ Ｅ Ｏ及其受 体 同
时存在于 多种非 造血 组织 中并 发挥 着 相应 的功能 。本 文对
Ｅ Ｏ多种非造 血功能及机制做一综述 。 Ｐ
１ Ｅ Ｏ的 生 物 性 Ｐ
经 Ｅ Ｏ治疗后 临床 效果 优 于对照组 Ｐ 引。这为 中风 的治 疗提
神经保护作用与梗死 一致 。细 胞具 有抵抗损伤 的能 力。张伟
等人 的研究证 明， 高剂量 （ ０ ／ ， ０Ｕ Ｌ Ｅ Ｏ能够促 ５ ０ Ｌ１ ０ ／ ） Ｐ ０ Ｕ ００
进鼠面神经损伤的功能性恢复¨ 并可通过抑制诱导型一氧
化氮合酶（Ｎ Ｓ 和肿瘤 坏死 因子 Ｔ Ｆ一 提高面 神经 ｉＯ ）ｌ Ｎ ¨ 元的存活 ， 而对 Ｂｘ ａ 的表达无影 响。 目 前认为 ，Ｐ Ｅ Ｏ对 外伤性 脑损伤及 脊髓 损伤 的神经 保护 作用可能的原因 ：． Ａ 在急 性期提 高代谢 能量 。Ｂ 对 于十 ． 天之后的亚急性创伤性脑 损伤 ， 可能 通过减 少病 变范 围和细
促红细胞生成素
• 禁忌
• 1.未控制的重度高血压患者。 2.对本品或其 他红细胞生成素制剂过敏者。 3.合并感染 者，宜控制感染后再使用本品。
• 注意事项
• 1.本品用药期间应定期检查红细胞压积（用药初期每星期 1次，维持期每两星期1次），注意避免过度的红细胞生成 （确认红细胞压积在36vol%以下），如发现过度的红细 胞生长，应采取暂停用药等适当处理。 2.应用本品有时会 引起血清钾轻度升高，应适当调整饮食，若发生血钾升高， 应遵医嘱调整剂量。 3.对有心肌梗塞、肺梗塞、脑梗塞患 者，有药物过敏病史的患者及有过敏倾向的患者应慎重给 药。 4.治疗期间因出现有效造血，铁需求量增加。通常会 出现血清铁浓度下降，如果患者血清铁蛋白低于100ng/ml， 或转铁蛋白饱和度低于20%，应每日补充铁剂。 5.叶酸或 维生素B12不足会降低本品疗效。严重铝过多也会影响疗 效。
• 贮藏 • 2～8℃避光保存 • 有效期 • 24个月
谢 谢 观 看！
• 药代动力学
• 皮下注射给药吸收缓慢，2小时后可见血清促红素 浓度升高，血药浓度达峰值时间为18小时，骨髓 为特异性摄取器官，药物主要为肝脏和肾脏摄取。 促红素给药后大部分在体内代谢，动物（大鼠） 实验表明，除肝脏外，还有少部分药物在肾、骨 髓和脾脏内降解。肾脏不是促红素的主要排泄器 官，使用促红素的贫血患者，药物以原形经肾脏 排泄的量小于10%。
• 促红细胞生成素的临床应用
•
•
仙桃一医新生儿科
• 促红细胞生成素（erythropoietin,EPO）是一种刺激骨髓 造血的糖蛋白类激素，是一种含唾液酸的酸性蛋白。人类 EPO基因位于7号染色体长臂22区，相对分子量为34， 000，有4个糖基化位点。自从1989年美国Amgen公司[3] 在国际上首次研制成功重组人红细胞生成素 （recombinant human erythropoietin, rHuEPO）, 其理化 性质和生物学活性与天然内源性红细胞生成素相同。EPO 通过与靶细胞上特异性的EPO 受体(erythropoietin receptor，EPO-R)结合发挥生物效应。传统认识中， EPO 是一种作用于骨髓造血细胞，促进红系祖细胞增生、 分化和成熟的内分泌激素，对机体供氧状况发挥重要的调 控作用。
重组EPO研究
新型促红细胞生成素研究现状【摘要】促红细胞生成素(EPO) 是一种刺激骨髓造血的糖蛋白类激素,用基因工程方法生产的重组人红细胞生成素在治疗肾性贫血及其他类型的贫血等方面有很好的疗效。
本文综述了近年来各种新型促红细胞生成素的研究现状及市场前景。
【关键词】促红细胞生成素促红细胞生成素(Erythropoietin ,EPO) 是一种刺激骨髓造血的糖蛋白类激素,它主要来源于肾脏(少量来源于肝脏) ,由皮质管周围的间质细胞合成。
在基因重组技术诞生之前, EPO 主要从贫血患者的尿和绵羊血中提取,得率非常低,且极不稳定,理化和生物学性质难以测定,亦无法大规模应用。
1985 年Lin 等首先从人类基因库中分离EPO 基因,测定其核苷酸序列,并在哺乳动物细胞中获得表达。
1989年美国Amgen 公司在国际上首次研制成功重组人红细胞生成素( rhEPO) ,用于治疗肾性贫血,取得了令人瞩目的疗效[1 ] 。
EPO 在癌症相关性贫血(CRA)[2 ] 、自身免疫性疾病伴发性贫血[3 ] 、骨髓增生异常综合症(MDS) 、再生障碍性贫血(AA) 、单纯红细胞再生障碍性贫血( PRCA) 、慢性髓系白血病(CML) 、特发性骨髓纤维化( IMF) 、溶血性贫血、造血干细胞移植、艾滋病引起的贫血和化疗引起的贫血及用于择期手术的自身输血血液储备等方面也有一定疗效。
应用EPO 可减少输血及提高病人生活质量,但因应用其治疗需大剂量频繁给药,给病人经济上及生活上带来诸多不便。
目前已有不同策略用于提高EPO 的产量和内源活性以及研制其他促红细胞生成素。
如EPO 融合蛋白( EPO fusion protein) 、新红细胞生成刺激蛋白( novel erythropoiesis stimulatingprotein ,NESP) 、造血细胞磷酸酶( haematopoiesis cellphosphatase ,HCP) 抑制物、EPO 模拟肽( EPO2mimeticpeptide) 、EPO 基因治疗等。
促红细胞生成素(EPO)治疗肿瘤相关贫血症的研究进展
形 成 单 位 （ Ｅ） 红 系 集 落 形 成 单 位 （ Ｅ） ＢＵ Ｆ２ 和 Ｃ ＦＵ２ ，促 进 其 分 化 、 增 殖 ，发 展 成 为 成 熟 的 红 细 胞 ，而 且 亦 为 作
Ｍ ｇ、 巨核 细 胞 的 细 胞 因子 之一 ，具 有 促 进 ＥＰＯ基 因位于 第７ 染 色体长 臂 １ ～１ 区 ， 由４ 内含 用 于 ＣＦＵ２ ｅ 号 ２ １ 个 Ｅ、巨核细 胞分化 和增 殖的作 用 。作为血 小板前 驱细 子（ ５ ２ ） 个 外显子 （８ ｂｐ 构成 。正 常血 清中ＥＰＯ浓 ＣＦＵ２ １ ６ ｂｐ 和５ ５２ ）
２ ＰＯ对肿 瘤微血 管的生 理改变 。Ｗ Ｃｅ ｌｎ 的研 、Ｅ ｅｅ 等 究表 明放 疗对 结 肠癌 肿 瘤微 血 管的 生理 学作 用 在空 间上 受
ＧＭ２ ＣＳＦ 白细 胞介 素２ （Ｌ １等 因子的 协助 下与红 系干 到ＥＰＯ的 调控 。与对 照实验 动物 相比用 ＥＰＯ处理 可防止 放 、 １Ｉ ２ ） 细胞 （ Ｅ／ＣＦＵ２ 表 面 的 受体 结 合 ，促 使 其 增生 和 疗 诱导 的 在微 血 管渗 透性 和 肿瘤 血管 体 积上 以及 直径 和 空 ＢＦＵ２ Ｅ） 成熟 ，并 促 使网 织细 胞从 骨髓 中释 出 。肾 脏疾 病 、骨 髓损 间复 杂度 的 变化 。 目前还 不 清楚 是否 这 种微 血管 的调 节 可 伤 、铁 供应 不足 等均 可干 扰该 过程 。此 外 ，ＥＰＯ还是 一种 以增加 放疗 的抗 肿瘤 效率 。然 而 ，由于 ＥＰＯ导 致 了肿瘤边 有效 的细 胞保 护 因子 ，能 增加 细 胞低 氧 条件 下 的生 存 力 。
能可明显提 高患者的血 红蛋 白（ａ ｍ ｇｏ ｉ ，Ｈ ） ｈ ｅ ｏ ｌｂｎ ｂ水平 ，Ｑ Ｌ Ｏ 和生存率 ，是治疗肿瘤相关贫血 的一 种有效 的方法 。随 着研 究的逐
促红细胞生成素治疗肿瘤相关性慢性贫血患者的疗效
促红细胞生成素治疗肿瘤相关性慢性贫血患者的疗效促红细胞生成素（EPO）是一种通过促进红细胞生成的药物，用于治疗贫血。
在肿瘤相关性慢性贫血患者中，常常会出现贫血症状，影响患者的生活质量和治疗效果。
使用促红细胞生成素治疗肿瘤相关性慢性贫血患者已成为一种常见的治疗方法。
本文将从疗效的角度探讨促红细胞生成素治疗肿瘤相关性慢性贫血患者的情况。
一、促红细胞生成素的治疗原理肿瘤相关性慢性贫血是由于肿瘤产生的细胞因子和白细胞介素抑制了红细胞生成素的分泌，从而导致贫血的产生。
而促红细胞生成素的作用正是通过刺激骨髓的红细胞前体细胞增殖和分化，促进红细胞生成，从而提高血红蛋白水平，改善贫血症状。
1.改善贫血症状促红细胞生成素治疗肿瘤相关性慢性贫血的主要目的是改善贫血症状。
研究表明，使用促红细胞生成素治疗后，患者的血红蛋白水平得到显著提高，贫血症状得到明显缓解，如乏力、疲劳、头晕等症状明显减轻，提高了患者的生活质量。
2.减轻治疗相关不良反应在肿瘤相关性慢性贫血患者中，常常需要接受放疗、化疗等治疗手段，这些治疗手段会产生一系列不良反应，如恶心、呕吐、脱发等。
而贫血又会加重这些不良反应，影响患者的治疗效果和生活质量。
而使用促红细胞生成素治疗后，患者的贫血症状得到明显改善，不仅可以减轻患者的不良反应，还可以提高治疗的耐受性，提高治疗效果。
3.延长生存期一些研究显示，使用促红细胞生成素治疗肿瘤相关性慢性贫血的患者，其生存期较未使用促红细胞生成素治疗的患者要长。
这表明，促红细胞生成素治疗不仅可以改善患者的症状，还可以影响患者的预后，延长患者的生存期。
虽然促红细胞生成素治疗在改善患者症状、提高生存期等方面表现出良好的效果，但也并非没有不良反应。
主要的不良反应包括：高血压、血栓形成等。
在使用促红细胞生成素治疗肿瘤相关性慢性贫血时，需要密切监测患者的血压、血液凝固功能等指标，及时发现并处理不良反应。
随着医学科技的不断进步，促红细胞生成素的应用前景也变得更加广阔。
促红细胞生成素的研究进展
形核 自细胞 ,单 核细 胞 ,淋 巴细胞 ) 无
(Gs R C ) ,血 管 内 皮 细 胞 及 人 乳 腺 研究认为 ,E O可 直接 刺激 B淋 巴细 胞 变化 ,多形核 白细胞的吞 噬功能得到一定 P 癌 细胞 ( F一7 . MC )1 3凋亡 的作 用 ,其 机 产生免疫球 蛋 白.李 宓 等 发现 使用 重 程度 的改善 ,但其 化学 趋 化功 能没 有 变
[ ] t k ,2 0 ,3 :4 5- 2 J .S oe 0 1 2 0 41. r
v clrdsae [ ] A J ye es s a ua ie s J . m H p ~ n ,
19 9 7, 1 0: 1 91—1 95 3 3 .
( 收稿 日期 :20 0 7一l —1 ) 1 5 ( 本文编辑 :焦骞)
细胞 因子 .
I U/L" .
肾脏 的缺 氧可导 致 E O合成增 增 强 E O基 因的表 达 .此外 ,最 新研 P P
1 E O的调 节 P
加并刺 激红 细胞 生成 ,当缺 氧 因素 刺激 究还发现在成人肾脏及胎儿肝脏以外 的组
时,产 E O的管周 细胞参 与 E O的合成 , 织也合 成 一定数 量 的 E O,而这 种 E O P P P P 缺氧 因素消 除后 ,此 细胞 恢 复非 分 泌状 不刺激红细胞生成 ,却促进脑发育 ,并刺
—
的关 系 [ ] .中 华 医 学 遗 传 学 杂 志, J
20 0 0, 1 7: 2 6 —2 8 5 5.
1 张颖冬 ,葛剑青,石 静萍 ,等 .血管紧张 8
6 5. 6
1 管立学 ,高颖 ,高丽 ,等 . 4 血管 紧张素原
基 因 b2 5 i3 T多态性 与 高血 压合 并 脑梗 赛 的关 系 [ ].潍 坊 医 学 院 学 报 ,20 , J 0 0
促红细胞生成素
【关键词】促红细胞生成素潜在性细胞保护作用1.EPO对神经细胞的保护作用近年来的研究发现EPO及其受体(erythropoietin receptor，Epo-R)除主要分布于循环血液中调节红细胞生成外，在人和啮齿类动物的大脑中也广泛存在，主要分布于海马及大脑皮层中的神经元和神经胶质细胞中;其中EPO及Epo R在神经元和星形细胞中均有表达，而小胶质细胞仅有Epo R的表达，少突胶质细胞EPO及Epo R均无表达［4］。
目前大量体外实验及体内各种脑损伤缺血缺氧模型实验进一步证实EPO具有神经营养作用及神经保护作用：Spandou等［5］研究发现，于损伤前24小时开始每天给予大剂量的EPO (20000～30000 U/kg)能有效地减轻大鼠实验性新生儿缺氧缺血性脑病诱导的脑损伤，促进短期功能恢复。
Kaptanoglu等［6］研究发现，EPO能抑制大鼠脊髓损伤引起的运动神经元凋亡，且能改善运动功能，减轻脂质超氧化反应。
Hoke等［7］发现轴突受到损伤时与周围神经病变模型中，其周围的雪旺细胞分泌EPO，与轴突上的Epo R结合，从而保护轴突避免神经元退行性病变。
Yatsiv等［8］研究发现，EPO能改善鼠闭合性脑外伤引起的运动及认知功能障碍，减轻炎症反应、轴突变性及细胞凋亡。
EPO发挥细胞保护作用的可能作用机制是在许多不同的体内外细胞损伤模型中，EPO均具有抗凋亡，抑制炎性反应，抗氧化应激等神经保护作用。
Kumral等［9］研究发现，EPO可通过下调促凋亡基因Bax，DP5的表达，上调抗凋亡基因Bcl2的表达，抑制新生儿缺氧缺血性脑损伤引起的细胞凋亡。
孟宪栋等［10］整理短暂性全脑缺血模型,研究EPO对大鼠脑缺血后学习记忆能力的保护机制。
结果EPO组大鼠学习记忆能力［(19.13±2.53)次，(5.88±1.25)次］明显高于生理盐水组［(26.88±2.85)次，(3.63±1.30)次］(P＜0.01)，其海马区CytC分布较生理盐水组明显增强(P＜0.01)。
重组人促红细胞生成素的研究进展
综述重组人促红细胞生成素的研究进展王丽，周勇*(中国食品药品检定研究院卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室，北京100050)人促红细胞生成素（Erythropoietin, EPO），是一种高糖蛋白类激素，也是最早发现的细胞因子之一。
EPO主要是在肾脏合成分泌，进入血液循环系统，作用于骨髓中的红系祖细胞，促进红系祖细胞增殖、分化和成熟为红细胞。
它能够刺激骨髓造血功能，及时有效地增加红细胞的数量，从而提高血液的携氧能力，增强机体对氧的结合、运输和供应能力，改善缺氧状态，是哺乳动物调节红细胞生成的主要调控因子。
1989年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Amgen公司生产的rHuEPO上市，在临床上主要用于治疗肾性贫血以及肿瘤等各种慢性疾患所伴发的贫血。
继重组人促红细胞生成素（rHuEPO）出现之后，出现了很多新型的EPO，如新促红血球生成蛋白NESP(new erythropoietin stimulating protein，亦称高度糖基化Epo-Darbepoetin），CERA，EPO 模拟肽EMP（EPO mimeticpeptide）等，为临床治疗提供更好的条件。
rHuEPO自从上市以来，rHuEPO可以减少病人输血次数，提高病人的生活品质，成为迄今为止用基因工程代替体液因子治疗人类疾病的一个最成功的范例之一。
1. 人促红细胞生成素的发现人们对EPO的认识可以追溯到上个世纪初，1906年Carnot 和Deflandre发现：将放血后兔子的血浆注射给正常的兔子，正常兔子的外周血中的红细胞数量增多。
他们认为贫血兔血浆中存在一种体液因子能够刺激红细胞生成,并称其为生成素[1]。
这对EPO的发展无疑是一项突破。
1948年，Bonsdorff和Jalavisto等将这种调控因子命名为红细胞生成素。
1950年Reissman用连体鼠试验观察到，给连体之一呼吸低氧空气，另外一只鼠呼吸正常空气，结果两只均呈现同样程度的骨髓红细胞增生现象，这是由于红细胞生成素从低氧鼠进入非低氧鼠从而刺激红细胞的生成。
促红细胞生成素的研究进展
促红细胞生成素的研究进展
段爱华
【期刊名称】《中国全科医学》
【年(卷),期】2008(11)3
【摘要】以往研究认为，促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）的主要生物
学作用为促进红系祖细胞分裂分化为成熟的红细胞，增加循环中红细胞数量，因此，在临床上EPO被广泛应用于治疗各种原因引起的贫血，包括肾性贫血、新生儿贫血、癌性贫血等。
但是，近年来研究发现，EPO受体（EPOR）还广泛分布于各种非造血组织，具有多种非造血作用，如促进血管生成、胚胎发育、组织保护、抗炎等作用，所以被认为是一种全身性的保护性细胞因子。
【总页数】4页(P264-267)
【作者】段爱华
【作者单位】063000,河北省唐山市,河北医科大学附属医院唐山工人医院呼吸科【正文语种】中文
【中图分类】R392.11
【相关文献】
1.促红细胞生成素治疗新生儿缺氧缺血性脑病研究进展 [J], 李娟
2.人工重组促红细胞生成素的药物治疗及免疫耐药的研究进展 [J], 赵芪;刘艳姝;刘红艳
3.促红细胞生成素治疗糖尿病视网膜病变的研究进展 [J], 刘丹丹;徐国彤;张敬法
4.促红细胞生成素与早产儿视网膜病变关系的研究进展 [J], 张恒;李筱荣;张珑俐
5.促红细胞生成素及其衍生物对神经保护作用的研究进展 [J], 胡明沛;王丹丹;徐明波;杨仲璠;曹荣月
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
促红细胞生成素对急性肾衰竭的保护作用研究进展
Ｃ Ｓ Ａ Ｅ蛋 白失 活 ，保 持线 粒 体 膜 蛋 白等 。在 Ｂ ｈｍ ｎ ＡＰＳ ａｌ ａｎ
能衰竭肾小球滤过率 ，其保护机制与减少 肾脏超氧化物歧 化酶
（Ｏ Ｓ Ｄ）有关 。Ｙ ｎ ａ ｇ等 研 究发 现 ，在缺 血再 灌注 （／ ＩＲ）
１ 促红细胞生成素
Ｅ Ｏ ｃ Ｎ 编 码 １ ３个 氨 基 酸 ，包 括 ２ Ｐ Ｄ Ａ ９ ７个 氨 基 酸先 导 序 列 ，成 熟 的 人 Ｅ Ｏ分 子 由 １６个 氨 基 酸 残 基 Ａ 组 成 ，分 子 Ｐ ６ Ａ
研究 。Ｅ Ｏ的受体在人 、大 鼠、小 鼠的 肾脏 肾小 球、系膜 细 Ｐ
合成 ，缺氧 因素消 除后 ，此细胞 恢复非 分 泌状态 。这 一 机
制 最 主要 的调 节 因 子是 低 氧 诱 导 因 子 一１ （ Ｉ Ｈ Ｆ一１ ，Ｈ Ｆ一１ ） Ｉ 是 至 少 ２ 红 细 胞 生 成 和 血 管 发 生 基 因 的 转 录 激 活 子 ，包 括 ｏ个
但使 用 Ｊｎ ｓ磷 酸 激 酶 ２抑 制 （ｙ ｈｓｎ或 ＡＡ９ ａｕ ｔ ｐ ｏｔ ｒ ｉ Ｃ ０） 或 是
Ｆ Ｈ等 的研究 中还发现使用 ６周 长效促红细胞生成 素 （ ． ０１ ｇ ） ／ ，除了可以减少 细胞 凋亡还 能促进小 管上皮 细胞 的迁 移和增殖 ，主要 机制就是 细胞 内 Ａ ｔ信号传 导途径 的长期 激 ｋ
Ｅ Ｏ分子基础 上 ，未 能发挥 保护 作用 。也有 实 验证 实 ，Ｅ Ｏ Ｐ Ｐ （ Ｏ～ ０Ｕ ｍ ）剂量依赖 性 的促进 损伤 的人近端 肾小管上 皮 １ ５ ／ １ 细胞增殖 ，同步伴有 细胞 Ｄ Ａ断裂 片段减少 和 ｃｓａｅ一 Ｎ ａｐｓ ３蛋
促红细胞生成素临床应用研究进展
促红细胞生成素临床应用研究进展艾维;杨云华;赵连玉【摘要】促红细胞生成素（ erythropoietin，EPO）在临床上被广泛用于各种原因贫血的治疗，如肾性贫血及肿瘤相关性贫血。
EPO不仅可改善血红蛋白水平和贫血症状，还可强烈刺激骨髓红系祖细胞，使红细胞的分化和增殖加速；EPO治疗肿瘤相关性贫血能够使输血需求下降，改善患者的生活质量。
研究发现，促红细胞生成素是一种重要的细胞保护因子，不仅参与造血的调控，在肾小管、脑、心脏、肝脏等多种器官与组织中发挥着重要的细胞保护作用，且对神经系统也具有直接保护作用。
另外，EPO能促进成骨细胞的分化和功能。
因其细胞保护作用的研究进展以及抗炎作用的发现，目前EPO可以在临床多领域应用。
【期刊名称】《中国医院用药评价与分析》【年(卷),期】2015(000)006【总页数】3页(P844-845,846)【关键词】促红细胞生成素;肾性贫血;肿瘤相关性贫血;内皮细胞;成骨细胞;综述【作者】艾维;杨云华;赵连玉【作者单位】天津市第四中心医院肾内科，天津 300140;天津市第四中心医院肾内科，天津 300140;天津市第四中心医院肾内科，天津 300140【正文语种】中文【中图分类】R973促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)是由肾脏分泌的一种活性糖蛋白，作用于骨髓中红系造血祖细胞，能促进其增殖、分化。
本品能经由后期母红细胞祖细胞引导出明显的刺激集落的生成效果;在高浓度下，本品亦可刺激早期母红细胞祖细胞而引导出集落的形成，在临床上被广泛用于各种原因贫血的治疗。
目前，大量研究证实，EPO 除了促红细胞生成外，还可以通过促进有丝分裂、抗氧化应激、抑制细胞凋亡等，对机体非造血细胞发挥非常重要的作用［1］。
另外，有研究表明，EPO 能增加内皮祖细胞的动员、增殖和存活，促进受损内皮细胞的修复，从而恢复内皮细胞正常的生理功能，并可进一步促进新血管的形成。
随着研究的不断深入，EPO 的应用越来越广泛，本文对EPO 在临床中的各种应用进行综述。
促红细胞生成素在心肌缺血动物模型中的作用及其机制研究的开题报告
促红细胞生成素在心肌缺血动物模型中的作用及其机制研究的开题报告1. 研究背景和意义：心肌缺血是指心脏供血不足引起的心脏组织缺氧、缺血和缺能量代谢状况。
心肌缺血可导致心肌细胞损伤、坏死和心功能减退。
目前，心肌缺血仍是心血管疾病的主要死因之一。
促红细胞生成素（EPO）是一种左旋构造的糖蛋白激素，可以促进红细胞生成，同时具有抗炎作用。
研究发现，EPO在心肌缺血再灌注过程中具有保护心肌的作用。
但是，目前对于EPO在心肌缺血动物模型中的具体作用及其机制尚不清楚。
2. 研究问题和目标：本研究旨在探究EPO在心肌缺血动物模型中的作用及其机制。
具体研究问题和目标如下：（1）探究EPO对心肌细胞损伤程度的影响。
（2）研究EPO对心肌缺血后缺氧代谢的影响。
（3）探究EPO在心肌缺血过程中是否参与了抗氧化应激反应。
（4）研究EPO对心肌缺血后炎症反应的影响。
3. 研究方法：本研究将采用心肌缺血大鼠模型，将实验动物随机分为EPO治疗组和对照组。
在心肌缺血后，EPO治疗组将注射EPO，对照组将注射生理盐水。
随后，通过多种生物学和生化方法检测心肌细胞损伤程度、心肌缺血后缺氧代谢、抗氧化应激反应和炎症反应等指标，以探究EPO在心肌缺血动物模型中的具体作用及其机制。
4. 研究意义：本研究对于探究EPO在心肌缺血中的作用及其机制具有重要的意义。
一方面，研究结果可以为进一步开发EPO作为心肌缺血治疗药物提供科学依据。
另一方面，通过研究EPO在心肌缺血动物模型中的作用及其机制，可以更深入地了解心肌缺血的发病机理和心肌细胞的代谢特点，为治疗和预防心肌缺血提供新的科学思路和策略。
促红细胞生成素突变体研究
生物制药与研究2019·02189Chenmical Intermediate当代化工研究促红细胞生成素突变体研究＊郭家榕（清华大学附属中学 北京 100084）摘要：随着计算机运算能力的飞速发展，用分子动力学模拟等方法进行分子设计及蛋白突变研究取得了长足进步。
本论文分析了促红细胞生成素（EPO）的氨基酸序列及二级结构组成，然后对EPO进行定点突变，提高EPO和EPOR结合表面的静电互补并理论计算结合速率常数，研究发现D43K和I133K双突变可以提高结合速率常数约20倍，大幅提高了EPO-EPOR结合的亲和力。
该论文的研究为研究者运用计算手段设计其他体系突变体蛋白提供了重要的理论实践和方法指导。
关键词：蛋白突变；静电互补；结合动力学中图分类号：R 文献标识码：AStudy on Erythropoietin MutantGuo Jiarong(The Attached High School of Tsinghua University, Beijing, 100084)Abstract ：With the rapid development of computer computing power, great progress has been made in molecular design and protein mutationresearch by the method of molecular dynamics simulation. In this paper, the amino acid sequence and secondary structure of erythropoietin (EPO) were analyzed, and then the EPO was mutated at site to improve the electrostatic complementation of EPO and EPOR binding surface and calculate the binding rate constant theoretically. It was found that D43K and I133K double mutation can increase the binding rate constant by about 20 times, which greatly improved the affinity of EPO-EPOR binding. The research in this paper provides important theoretical practice and methodological guidance for researchers to design mutant proteins of other systems by means of calculation.Key words ：protein mutation ；electrostatic complementation ；binding kinetics1.引言促红细胞生成素（英文名称：Erythropoietin，简称：EPO），是一种人体内源性糖蛋白激素，其可以刺激红细胞的生成，在缺氧条件下，促红细胞生成素生成增加，导致红细胞增生。
促红细胞生成素(EPO)对类缺血神经元的保护作用的开题报告
促红细胞生成素（EPO）对类缺血神经元的保护作用的开题报告促红细胞生成素（EPO）对类缺血神经元的保护作用的开题报告一、研究背景缺血性神经疾病是目前世界范围内最常见的神经系统疾病之一，其中包括脑卒中、心肌梗死等疾病。
缺血性神经疾病的主要病理生理特征是组织缺血和缺氧，导致神经元死亡和功能障碍。
因此，寻找一种有效的保护神经元的方法具有重要的临床意义。
促红细胞生成素（EPO）是一种多肽激素，主要调节红细胞生成，但近年来研究发现，EPO还具有神经保护作用。
EPO通过促进神经元的生存和再生，减轻神经元死亡和功能障碍，从而保护神经元。
二、研究目的本研究旨在探究EPO对类缺血神经元的保护作用及其机制，为缺血性神经疾病的治疗提供新的思路和方法。
三、研究内容和方法1.建立类缺血模型：采用氧糖剥离法建立类缺血模型，模拟神经元缺氧缺血情况。
2. EPO干预：将EPO加入培养基中，观察EPO对类缺血神经元的保护作用。
3.细胞生存率检测：采用MTT法检测神经元细胞的生存率。
4.细胞凋亡检测：采用TUNEL法检测神经元细胞的凋亡情况。
5.细胞免疫荧光检测：采用免疫荧光法检测神经元细胞中Bcl-2、Bax、Caspase-3等相关蛋白的表达情况。
四、预期研究结果1. EPO可以显著提高类缺血神经元的细胞生存率。
2. EPO可以减少类缺血神经元的细胞凋亡。
3. EPO可以通过调节Bcl-2、Bax、Caspase-3等相关蛋白的表达，发挥保护神经元的作用。
五、研究意义1.本研究可以为缺血性神经疾病的治疗提供新的思路和方法。
2.本研究可以深入了解EPO对神经元的保护机制，为EPO的临床应用提供理论依据。
3.本研究可以为神经保护剂的研制提供参考。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
促红细胞生成素的研究进展XXX（X班 X学院 XX大学 XX 000000）摘要：促红细胞生成素是由肾脏分泌产生的一种特异性糖蛋白，由于其糖蛋白分子结构中特异性的糖链结构能与骨髓红细胞表面的特异性的糖链识别受体结合，促进骨髓红细胞的增殖与成熟。
其最早用来治疗遗传、癌症、慢性肾衰以及其他一些炎症引起的的贫血症，随着促红细胞生成素产生机制与信号转导机制的研究，促红细胞生成素在神经系统以及血管壁修复、心肌疾病等方面的研究有了新的应用并广泛应用于临床实践。
关键词：促红细胞生成素（EPO）；促红细胞受体（EPOR）；生物学活性；信号转导；临床应用The research progress of ErythropoietinXxxAbstract：Erythropoietin is produced by the kidneys secrete a specific glycoprotein because of their sugar specificity of the molecular structure of protein, sugar chain structure of the surface of red blood cells with bone marrow-specific sugar chain recognition receptor binding to promote the bone marrow of red blood cells proliferation and maturity。
It used to treat some disease that caursed by genetic, cancer, chronic renal failure and other inflammation caused by anemia. with the mechanism of erythropoietin signal transduction mechanism study of erythropoietin in the nervous system and blood vessel wall repair,so it widely used in many aspect especially in clinical practice.Key words: erythropoietin (EPO); erythropoietin receptor (EPOR); biological activity; signal transduction; clinical application促红细胞生成素（EPO）是调节红细胞产生的必需的细胞因子，在胎儿期主要由肝脏产生，成年肌体主要来源于肾脏，由肾小管及管旁毛细血管内皮细胞与间质细胞合成分泌[1]。
由于EPO是一种糖蛋白，其特异性的糖链结构能被EPO 识别，因此作用于特定的靶细胞，促进细胞增殖成熟。
EPO最早用于治疗再生障碍性贫血，后期发现其在AIDS引起的贫血、恶性肿瘤性贫血以及自身免疫性贫血等疾病贫血症中得以广泛应用，近期EPO的生产多用采用基因工程技术，促红细胞生成素已经广泛应用于临床实践。
1. EPO的结构与功能1.1 EPO的结构EPO是肾脏分泌的一种活性糖蛋白。
血浆中存在的EPO其肽链是由165个氨基酸组成，在其24、38、83号为点分别为天冬氨酸，糖链以及N糖肽键与天冬酰胺相连-GlcNAC-Asn-X-Thr/Ser,在其肽键165位点的氨基酸以O糖肽链相连，为-GalNAC-O-Thr/Ser-。
糖链占其糖蛋白相对分子质量的40%左右，其N肽糖链主要由10-15个单糖单位构成，有一共同核心五糖区域，其余糖链主要以四天线复杂型为主，有部分三天线型与二天线型。
不同的糖链构型使其糖蛋白具有不同的生物活性，四天线复杂性的活性最高，后来发现四天线复杂型与肾脏过滤减少与EPO的归巢有关。
其糖链末端唾液酸残基能被唾液酸酶（又称神经氨酸酶）水解，进而使暴露的半乳糖残基与肝脏内的半乳糖特异性识别受体结合被水解。
根据碳水化合物含量不同，天然存在的EPO分成两种类型：α型与β型。
α型碳水化合物含量占34%，β型碳水化合物含有26%类。
两种类别在生物学特性、抗原性以及临床效果上均相同。
控制人体EPO产生的基因位于7号染色体长臂22区，EPO基因的定位使得EPO的大量生产成为可能[2]。
1.2 EPO的产生EPO是由肾脏产生的，其产生受到氧气、多种体液与一些免疫调节的细胞因子等因素影响，其中以机体供氧状况研究最多，但二者作用机制却不清楚。
最近的研究在这方面有了新的进展。
当体液中供氧不足造成机体氧气分压下降，相应的肾小管间质细胞周围的氧气分压下降造成胞浆中氧化还原状态改变，最终造成EPO合成增加。
Franrey等用肝细胞癌HepG2进行体外实验时发现：缺氧环境或在培养基中加入氯化钴（CoCl2）去铁胺（DSF）及其他还原性物质如NADPH时，胞浆内H2O2的含量随之下降并造成EPO表达增多【3】。
在培养基中直接加入外源性H2O2，则使EPO 的生成减少，以上研究表现出H2O2与EPO的生成有重要影响。
H2O2含量过高时，可能会直接抑制EPO的生成。
因此，体内缺少过氧化氢酶或者过氧化物酶的患者往往会发现其体内的EPO相应的减少。
EPO的合成亦受到多种体液因素的影响，如：甲状腺素、ACTH、肾上腺皮质激素、催乳素等的影响均会增加机体氧内养的利用进而促使EPO的合成。
当机体相应的甲状腺功能低下时，造成EPO的生成减少，机体代谢过慢，神经系统兴奋性降低，消化吸收功能减弱。
另外还发现一些血管收缩药物，如血管紧张素II（AngII）可通过作用于血管紧张素I型受体（AT1R）增加EPO的产生。
1.3 EPO的生物学功能EPO是肾脏产生的糖蛋白，主要作用于红系祖细胞，促进其增殖与成熟。
在红细胞生成的过程中EPO主要与其它生长因子，如肝细胞生长因子（SCF）、胰岛素生长因子（CIGF-1）共同协同作用于未成熟的红系祖细胞。
EPO主要作用于红系祖细胞的增殖期与分化期，通过刺激其有丝分裂、激活红细胞特异基因，进而使红细胞大量增殖与分化，EPO还能特性型阻断红系祖细胞从红细胞集落形成单位细胞（CFU-E）到早幼红细胞阶段的正常细胞凋亡，促使红系祖细胞的生长与繁殖。
EPO主要用于肾功能衰竭有关的贫血、肾小球间质细胞功能下降造成的骨髓造血干细胞功能减弱。
EPO及其受体激动剂常用于伴有骨髓抑制的慢性肾炎或癌症患者以及危重病人提高血红蛋白水平和避免输血，但同时也潜在增加了深静脉血栓的风险。
EPO对巨核细胞的生长也具有一定的作用，实验中单独或与血小板生成素（TPO）一起均可以刺激巨核细胞集落成单位细胞以及胞质裂解形成血小板。
2. EPO及EPO受体信号的转导2.1 EPO受体人EPOR的基因位于19号染色体上，裸肽分子质量为55KDa，糖基化后为66KDa,由508个氨基酸残基组成（包括24个氨基酸残基的是失导序列）。
人的EPO受体位于红系祖细胞的细胞膜表面，由膜外区跨膜区与胞内区组成。
胞质部分缺少酪氨酸激酶的特征排列顺序，所以不具备酪氨酸激酶活性。
在靠近跨膜区有BOX1和BOX2两个同源盒，BOX1是EPOR与酪氨酸激酶相联系的部位，跨膜区区域由24个疏水氨基酸构成，细胞外部分由4个保守型半胱氨酸基组成的结构区和WSXWS（Trp-Ser-X-Trp-Ser）构型，与某些细胞白细胞介素同属一个受体家族，在转导机制上有一定的共性。
目前已知能表达EPO受体的细胞主要为：红系干细胞、巨核细胞干细胞。
另外已经发现EPO还可作用于中枢神经细胞上的EPOR。
近年来，已在非红系血细胞和非造血干细胞中发现了EPO的功能性受体，如髓系心肌细胞、平滑肌细胞等。
由于EPO能特异性的作用于EPOR从而发挥一定的生理活性，可见EPO 在一些功能性疾病的治疗中有很大的作用。
2.2 EPO受体的信号转导机制EPO作用于EPO受体后，EPOR在其胞外部分一个20个氨基酸组成的片段引导下发生同源二聚体反应【4】。
JAK激酶家族是一组非受体型酪氨酸激酶，主要与EPO受体胞质部分靠近细胞膜的区域相连，家族主要包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2，其中JAK2对EPOR的活化有直接作用，当EPO与EPOR结合时，JAK2自身发生磷酸化反应而被活化。
活化的JAK2首先将EPOR的酪氨酸残基磷酸化，继而使之具有SH2区域。
JAK被激活后主要作用于受体的胞浆部分，使羧基末端两个酪氨酸残基磷酸化而改变其构型，并且暴露出剪切酶作用位点，进入细胞核，识别位于靶基因启动区的特定碱基序列并启动转录【5】。
目前已知的EPO受体介导激活的STAT为STAT-5，靶基因为CIS。
除JA2/STAT5途径外，已经正式的信号转导途径还包括：1，EPOR-JAK2-PBK （磷脂酰肌醇-3-激酶）途径;2，EPOR-JAK2-ERKs（胞外信号调节激酶-1，2）途径;3，EPOR-JAK2-NF-KappaB(核因子KappaB)途径;4,EPOR-JAK2-Ras(Rasd 蛋白)-MAPK（有丝分裂原活化蛋白）途径等。
3. EPO的临床应用3.1 在肾性贫血中的应用典型的肾性贫血是正细胞正色素性贫血，通常在GFE＜20ml/min时发生。
肾性贫血的原因包括：1.红细胞寿命缩短，与氮质血症、红细胞本身对渗透压氧化损伤机制刺激的抵抗力下降、以及脾功能亢进有关。
2.血液丢失：包括透析失血、取血化验、隐性胃肠道失血等。
3.红细胞生成受抑制：EPO相对缺乏是肾性贫血最主要的原因[6]。
临床上人重组EPO（r-HuEPO）的补充添加治疗主要用于肾性贫血、慢性肾性贫血、正常正色素贫乏而造成的贫血。
肾性贫血常为晚期肾功能不全（尿毒症）的并发症，约占透析治疗病人的50%。
使用透析机只能改善血液和尿液中尿素和一些离子电介质的电渗水平，并不能根本上治疗肾间质细胞的功能性疾病。
r-HuEPO的应用可以使得晚期肾性贫血得到部分校正，使患者的死亡率和住院率下降，也可以从根本上改善尿毒症患者的贫血症状和红细胞免疫指标，提高尿毒症患者的体液和细胞免疫功能，降低患者的感染率。
EPO长期疗法可以改善高密度脂蛋白相关血小板活化因子乙酰水解酶与总体血浆酶活性的比值低而致动脉粥样硬化的比率[7]。
EPO也可用于非肾性贫血的治疗。
其对肿瘤相关性贫血、人类免疫缺陷病毒（HIV）相关贫血、骨髓移植相关贫血等方面也有良好的疗效。
3.2 在神经系统中的作用EPO作为一种多效细胞因子，实验已证明中枢神经系统可产生EPO及EPO 受体，并具有多种神经保护作用，Santhanamy用脑脊液和带编码rHuEpo基因的噬菌体载体混合液注射到新西兰白兔头壮骨池中，二天培养观察EPO含量几乎为对照组EPO含量的10倍。