第三章 药物溶解
第三章 药物溶解与溶出及释放 人卫版药剂学第八版方亮
lg S2 = 2 M ( 1 一 1 ) S1 pRT r2 r1
影响溶解度的因素——溶剂
子 性 质有 合， 离
子作 用力强
磺胺嘧啶
m溶3g解/m度l
药物 可形
成在药结物晶溶过1剂0程化中物，
无水2物
离 子大小及表面积是
决 定因戊素醇。 溶水剂合化数目物
随 半径增大而降低
349
水物<其：他水溶合剂80物化<物无
ln =
-
Hs<0
→
Hs>0
→
pH
pH
pHm = pKa + lg S 一S0 S0
pH
pHm =
pKa +
lg
S0 S 一S
0
1 2
step1 step2
Nernst-Brunner
Cs C
dC = DS (CS 一 C) dt hV
dC = DS (CS 一 C) dt hV
令 令
dC = DS (CS 一 C) dt hV
令 令 令
1 2 3
1g ml 1g ml 1g ml 1g ml 1g ml 1g ml 1g ml
1ml
1
10ml
10
30ml
30
100ml
100
1000ml
1000
10000ml
10000ml
25 2℃
5min 30s
30min
The Merk Index
01
04
02
03
1 2 3
S A
D—溶质在溶出介质中的扩散系数 S—溶质的表面积 V—溶出介质的体积 h—扩散层的厚度
第三章药物溶解和分配
定因素。离子的水合数目是随离子半径增大而降低 ➢ 多数药物是有机电解质，决定其溶解度有以下因素：
1）离子化程度 2）分子的大小 3）取代基团与溶剂的相互作用 4）晶体性质与溶剂性质
4-4 溶解度与生物过程
➢ 药物溶解度与生物活性相关，并能影响药物的吸收。 弱亲水性药物在胃肠中缓慢溶解，并在许多情况下， 溶解速度成为药物吸收的控释步
• 液－液溶液 液体药物以分子或离子状态分散于溶剂中而形成的均匀分散体系 两种液体混合：完全互溶 几乎不溶（加乳化剂） 部分互溶（增溶，助溶）
• 固－液溶液 增溶，助溶
4-1 药物的溶解度、溶解度 参数理论及其测定
溶液的种类
• 理想溶液 各种分子间的作用力相等，即溶质分子之间、溶质与溶剂之间、溶剂分子之 间的作用力均等，遵从拉乌尔定律。溶质分子与溶剂分子之间混合时无体积 效应、无熵变、无热效应。
➢ 药物分子在生物膜中的溶解度对药理、生理、毒理 学研究是很重要的。生物膜不同于简单的溶剂，是 具有一个2.5~3.5nm厚的双分子层结构，存在碳氢 链的中心内核部分，不能用简单的溶解理论加以研 究
➢ 有的药物水溶性越低，脂溶性越好，越易吸收，如 洋地黄毒甙、地高辛、卡巴因等
➢ 正辛醇常在药物的分配系数测定中被作为模拟生物 类脂相的溶剂，溶解度参数与膜的 吸收速率有关
4-1 药物的溶解度、溶解度
参数理论及其测定
溶液的形成
溶质
溶剂
举例
气体
气体
空气（气溶体）
液体
气体
水溶于氧气
固体
气体
碘蒸汽在空气中
气体
液体
药剂学学习指导与习题集-03药物溶解及溶出与释放
4、研磨法（机械分散法）
将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久 地研磨一定时间，借助机械力降低药物的粒度， 形成固体分散体。
常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP等。
（四）固体分散体的物相鉴定
1.溶解度及溶出速率 2.热分析法 3.X射线衍射法 4.红外光谱法 5.拉曼光谱 6.核磁共振谱法
( pHm)
6.48
lg
4.0102 3.07 104 3.07 104
8.59
计算结果表明，输液的PH值不得低于8.59， 若低于此PH值则磺胺嘧啶将从输液中析出。
例：普鲁卡因在25℃ pKa=9.0，S0=0.5g/100ml， 配制20mg/ml的盐酸普鲁卡因注射液，其PH不应高 于多少？
（三）固体分散体的制备
1、熔融法 2、溶剂法 3、溶剂-熔融法 4、机械分散法
1、熔融法
药物 载体材料
加热 熔融
剧烈搅拌 迅速冷却
骤冷成固体
本法简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用于 熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料。
也可将熔融物滴入冷凝液中制成滴丸。
2、溶剂法（共沉淀法）
药物 载体材料
4、溶剂化物
药物在结晶过程中，因溶剂分子加入而使结晶 的结构发生改变，得到的结晶称为溶剂化物。 如溶剂是水，则称为水合物。
多数情况下，在水中的溶解度和溶解速度： 水合物 < 无水物 < 有机化物
5.粒子大小的影响
Ostwald-Freundlich方程
药物微粒半径
药物的溶解度
药物的固有常数
计算表明注射液PH值不应高于8.52，同时要考虑 药物的稳定性，因此盐酸普鲁卡因注射液PH应为4.5。
药物溶解与溶出及释放-精品医学课件
PEG类存在的问题 少数情况下，在热融熔法制备过程中PEG会出现稳定性问题 固体分散体制成合格的剂型难度大
1、水溶性载体材料
（2）聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮，PVP） 规格：PVP K-15、 PVP K-30、 PVP K-90 特性：无定形高分子聚合物，对热的化学稳定性好， （但加热到150℃时变色），熔点较高，易溶于水和多 种有机溶剂。 应用：宜用溶剂法制备固体分散物
(
pH
m
)
9.0
lg
0.5 2.0 0.5
8.52
计算表明注射液pH值不应高于8.52， 同时要考虑药物的稳定性，因此盐酸普鲁 卡因注射液pH应为4.5。 ·
同离子效应
一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相 同离子化合物时，其溶解度降低，这是由于同 离子效应的影响。·
[
BH
Cl
](
s
具有相同亲油基的表面活性剂对极性有机物和烃类 的增溶顺序为：非离子型表面活性剂﹥阳离子型表 面活性剂﹥阴离子型表面活性剂
2.影响增溶的因素：
② 增溶质的性质
增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的 分子量愈大，增溶量愈小。
极性、结构、解离度、多组分增溶质
③ 加入顺序
一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。
①增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。 ②延缓或控制药物释放 。 ③提高药物的稳定性。 ④掩盖药物的不良气味和刺激性。 ⑤降低毒副作用。
（二）固体分散体的常用载体
优良载体具备的条件： 对药物有较强的分散能力 增溶型载体应既溶于水又溶于有机溶剂 具有物理、化学和热稳定性 不与药物发生反应，不影响药物的疗效及稳定性 无不利的生理活性及不良反应 价廉易得
03第三章 药物溶解与溶出及释放-2
• 糖类与醇类 a.糖类—右旋糖酐、半乳糖、蔗糖等；
醇类—山梨醇、甘露醇、木糖醇等； b.常用它们的特点是水溶性强，毒性小，因分子中有 多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适
用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。
• 有机酸类
a.常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸
等，分子量小，易溶于水而不溶于有机溶剂；
• 来源易得，成本低廉
4
（一）常用水溶性载体材料：高分子聚合物、 表面活性剂、有机酸、糖类及纤维素衍生物等。
• 聚乙二醇（PEG）
a.药物从PEG分散物中溶出速度主要受PEG分子量影
响（1000-20000）。一般随PEG分子量增大，药物溶
出速度降低。
b. 最常用的为PEG4000和6000—熔点低、毒性小、化
学性质稳定、与多种药物配伍。
c. 药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载体，
如PEG12000、PEG6000与PEG20000的混合物。单用
PEG6000作载体，则固体分散体变软，特别是温度较
高时载体a.无定型高分子聚合物，无毒，熔点较高（不宜采
用熔融法），易溶于水和多种有机溶剂，对多种 药物有较强抑晶作用。 b. PVP易吸湿，所制备的固体分散物贮存过程中易 吸湿而析出药物结晶。
• 表面活性剂类 a.作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，
其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发 过程中可阻滞药物产生结晶。 b.常用Pluronic F68（片状固体，毒性小，粘膜刺激 性极小，采用熔融法和溶剂法制备固体分散体。
6
• 纤维素衍生物
羟丙纤维素（HPC）、羟丙甲纤维素（HPMC）等。
22
4. 研磨法
药剂学-第三章-药物溶解与溶出及释放
一些溶剂的介电常数（20℃）
溶剂 H2SO4 HCONH2 H2 O HCOOH H2NNH2 HCON(CH3)
2 CH3 OH
介电常数 110 109 80.4 57.9 53.0 37.6 33.6
溶剂 C4H9OH C 5 H5 N ClCH2CH2Cl CH3COOH C6H5Cl CHCl3 C 6 H6
3.多晶型的影响
• 晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、 溶解度等也不同。 • 无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。
4.溶剂化物
• 在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物<无水物< 有机化物的顺序排列。
药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响
药物
氨苄青霉素
溶剂
（无水物）
熔点/℃
200 203 68 83 188
物溶液的性质必须满足药用部位的要求，渗透
压、pH、pKa、表面张力、粘度等是液体制剂的 重要质量指标。
第一节 药用溶剂的种类和性质
药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，以溶液
状态使用的制剂有：
• 1.注射剂； • 2.内服的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等； • 3.外用的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴 鼻剂等；
溶剂中各溶剂的比例有关。 • 药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的 相加平均值，但也高于相加平均值。
8.混合溶剂的影响
• 在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在 各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶 (cosolvency)。 • 潜溶剂提高药物溶解度的原因： （1）两溶剂之间发生氢键缔合，改变混合溶剂极性，有利 于药物溶解。 （2）潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。
人卫第八版药剂期末总结
笔记第一章绪论一、基本概念药剂学（pharmaceutics）是将原料药制备成药物制剂的一门科学。
药物：是指能够用于治疗、预防或诊断人类和动物疾病以及对机体的生理功能产生影响的物质。
药物最基本的特征是具有防治疾病的活性。
根据来源，药物可分为三大类∶中药与天然药物、化学药物和生物技术药物药品：通常是指药物经一定的处方和工艺制备而成的制剂产品，是可供临床使用的商品。
药剂学主要具有以下两个方面的性质:具有工艺学性质、具有临床医疗实践性质药剂学的重要性：药物对疗效起主要作用,而剂型对疗效起主导作用1.可以改变药物作用速度注射剂.2.可以降低或消除原料药的毒副作用3.可以改善患者的用药依从性4.可以提高药物稳定性5.可以提高生物利用度和疗效6.可以产生靶向作用药剂学的主要研究内容有以下几个方面∶（一）药剂学基本理论的研究（二）基本药物剂型的研究（三）新技术与新剂型的研发（四）新型药用辅料的研发（五）中药新剂型的研发（六）生物技术药物制剂的研发（七）制剂机械和设备的研发药剂学的分支学科：物理药剂学、工业药剂学、生物药剂学、药物动力学、临床药剂学二、药物剂型的分类方法一)按给药途径分类1.口服给药剂型：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液剂2.口腔内给药剂型：口腔用片、口腔喷雾剂、含漱剂3.注射给药剂型：注射剂、输液、植入注射剂、缓释注射剂4.呼吸道给药剂型：气雾剂、粉雾剂、喷雾剂。
5.皮肤给药剂型：液体制剂、固体制剂、外用半固体制剂、贴剂、贴膏剂、外用气体制剂6.眼部给药剂型：滴眼剂、眼膏剂、眼膜剂。
7.鼻黏膜给药剂型：滴鼻剂、鼻用软膏剂、鼻用散剂。
8.直肠给药剂型：直肠栓、灌肠剂。
9.阴道给药剂型：阴道栓、阴道片、阴道泡腾片。
10.耳部给药剂型：滴耳剂、耳用凝胶剂、耳用丸剂。
11.透析用剂型：腹膜透析用制剂、血液透析用制剂。
二）按分散系统分类：分散相分散于分散介质中形成的系统称为分散系统。
1.溶液型：亦称低分子溶液。
掌握药物溶解的概念
• 潜溶剂提高药物溶解度的原因 , 一般认为是两种溶剂间发生氢 键缔合 , 有利于药物溶解，
• 另外 , 潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。如乙醇和水或丙二 醇和水组成的潜溶剂均降低了溶剂的介电常数 , 增加了对非解 离药物的溶解度。一个好的潜溶剂的介电常数一般是 25～80。
第19页/共43页
8. 添加物的影响
第25页/共43页
Liposomes
脂质体与胶团区别
脂质体
胶团
组成
磷脂和胆固醇
表面活性剂
结构
双分子层
单分子层
中心区域
水相，性药物
第26页/共43页
影响增溶的因素
• ①增溶剂的种类 : 分子量不同而影响增溶效果 , 对于强 极性或非极性药物同系物的碳链愈长 , 非离子型增溶剂 的 HLB 值愈大 , 其增溶效果也愈好 , 但对于极性低的 药物 , 结果恰好相反；
• ②药物的性质 : 增溶剂的种类和浓度一定时 , 同系物 药物的分子量愈大 , 增溶量愈小；
• ③加入顺序 : 将增溶剂先溶于水再加入药物 , 则药物 几乎不溶； 先将药物与增溶剂混合 , 然后再加水稀释 则能很好溶解；
• ④增溶剂的用量 : 温度一定时 , 加入足够量的增溶剂 , 可得到澄清溶液 , 稀释后仍然保持澄清。若配比不当则 得不到澄清溶液 , 或在稀释时变为混浊。增溶剂的用量 应通过实验确定。
维生素、甾体激素类、生物碱、抗生素类等均可用此法增溶。 • 表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度 , 是表面活性剂在水
中形成“ 胶束” 的结果。
第23页/共43页
增溶机理示意图
- 增溶质；1,2,3. 离子型表面活性剂； 4. 含聚氧乙烯基的非离子表面活性剂胶团
物理药剂学-第三章-药物溶解与分配
第七节 固体在液体中的溶出速度
❖溶出速度
▪ 药物的溶出包括2个阶段：
• ①溶质分子从固体表面释放，形成扩散层；
• ②扩散层的溶质分子从固-液界面转送到溶
液中。
扩散到溶液中
溶解在溶剂中，形成 饱和的水合层。
固体药物
第七节 固体在液体中的溶出速度 ❖溶出速度（Noyes-Whitney）方程
dm dt
第三节 固体在液体中的溶解热力学
❖溶解热P58
▪ 系指在一定温度及压力下，1mol的溶质溶解在 大体积的溶剂时所发出或吸收的热量。 • 产生的原因： – 溶质分子与溶剂分子间存在作用，如溶 剂化作用，络合作用，电子跃迁，氢键 作用等等。 »例如：硫酸溶解于水，释放大量热能。 硫酸的水合作用
第三节 固体在液体中的溶解热力学
– 当粒子半径r=10-9～10-7m时有影响； – 实质是利用粉碎等操作，破坏晶格之间作
用力。
第五节 影响药物溶解度的因素
❖五、添加物的影响
▪ 1.助溶剂
• 在溶剂中加入的，能使难溶性药物溶解度增 大第三种物质；
• 主要形成可溶性络合物、复合物等。 – 如：I2＋KI→KI·I2
（1:2950）
• 药物的溶解性能取决于药物分子与溶剂分子 间的相互作用。 – 药物与溶质的相互作用力>药物内部分子 作用力，则溶解度大；反之，溶解度小。
第五节 影响药物溶解度的因素
❖一、药用溶剂的种类与混合溶剂
▪ 1.药用溶剂种类
• 水、乙醇、丙二醇、甘油、植物油、二甲基亚 砜等。
▪ 2.混合溶剂
药物溶解与溶出及释放精品医学课件
05
药物溶解、溶出及释放的实验研 究方法
溶解度实验ຫໍສະໝຸດ 010203定义
溶解度实验是指研究药物 在特定溶剂中的溶解能力 。
目的
了解药物在不同溶剂中的 溶解度，为制剂的研发和 生产提供指导。
方法
将药物置于不同溶剂中， 观察其溶解程度，一般采 用称重法、紫外可见光谱 法、色谱法等进行测定。
溶出度实验
定义
。
渗透是指药物通过生物膜进入 体内，扩散是指药物在体内扩
散至组织器官。
影响药物溶解度的因素
药物的溶解度与药物的化学结 构、分子量、极性、晶格结构 等有关。
溶剂的种类和性质对药物的溶 解度也有重要影响，如极性相 似、介电常数相近的溶剂有利 于药物的溶解。
环境因素如温度、压力、pH值 等也会影响药物的溶解度。
溶出与释放的关联性
药物的溶出和释放是密切相关的，通常药物的溶出速率越快，其释 放速率也就越快。
溶解、溶出与释放的相互作用
01 02
溶解和溶出对药物释放的影响
药物的溶解和溶出过程都会对药物的释放产生影响。药物的溶解度越大 ，其在溶液中的浓度就越高，而药物的溶出速率越快，其释放速率也就 越快。
药物剂型对溶解、溶出与释放的影响
。
扩散阶段
药物分子从颗粒中扩散出来，通 过脂质膜或细胞膜进入血液。扩 散速度取决于药物的脂溶性、分
子大小和扩散通道等因素。
溶解阶段
药物在胃肠液中溶解成分子或离 子状态，有利于通过细胞膜进入 血液。溶解速度取决于药物的溶 解度、胃肠液的pH值和缓冲容
量等因素。
影响药物溶出的因素
01
02
03
04
药物的理化性质
药物溶出
研究者通过改进药物制剂 的配方和工艺，提高了药 物的溶出速率和程度。
03第三章 药物溶解与溶出及释放-1
3
2.溶解度表示方法： ① 溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或
100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大 克数来表示； ② 溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。
3. 2015年版《中国药典》关于药物溶解度 有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略 溶、微溶、极微溶、几乎不溶或不溶。这 些概念仅表示药物大致溶解性能。
（溶解度：水合物<无水物<其他溶剂化物）
4. 温度的影响
lnS2/S1= △Hs /R(1/T1-1/T2)
（S1 和S2分别为在温度T1和T2下的溶解度； △Hs为溶解焓，J/mol；R为摩尔气体常数）
• 溶解过程是吸热（△Hs>0），溶解度随温 度升高而升高；
• 溶解过程是放热（△Hs<0），溶解度随温 度升高而降低。
b) 一般情况下测定为平衡溶解度或称表观 溶解度。
8
Ø平衡溶解度测量的具体方法： 取数份药物，配制从不饱和溶液到饱
和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至 平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药 物在溶液中的实际浓度S，并对配制溶液 浓度C作图，图中曲线的转折点A，即为 该药物的平衡溶解度。
9
S
S0
A
Ø 取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物， 这是影响测定的主要因素。
11
（三）影响药物溶解度的因素
ü药物分子结构、粒径 ü药物的多晶型 ü水合作用和溶剂化作用 ü温度的影响 üpH与同离子效应
12
1. 药物溶解度与分子结构、粒径
Ø 相似相溶：
药物-溶剂作用力>药物-药物作用力（易溶） 药物-溶剂作用力<药物-药物作用力（难溶）
药剂学第9版课件：第一章 绪论
一、药剂学的性质
药物制剂： 指剂型确定以后的具体药物品种， 称为药物制剂，简称制剂（Preperations）。 例如银翘片、氯化钠注射液、阿莫西林胶囊
辅料：填充剂 、崩解剂、黏合剂、润滑剂、 增溶剂、助悬剂、乳化剂、pH调节剂、等渗 调节剂、矫味剂、防腐剂。
相关学科：化学学科、物理化学、高分子材 料学、机械原理、高等数学、生理学、解剖 学、药理学、生物化学、临床药物治疗学
机、高效包衣锅、 挤出滚圆 制粒机、离心制粒机
18
四、药剂学的分支学科
物理药剂学
工业药剂学
临床药剂学
药剂学
生物药剂学
分子药剂学
药物动力学
19
四、药剂学的分支学科
物理药剂学（Physical Pharmaceutics)是运用物理化学 的原理，研究和解释药物制造和 储存过程中存在的现象和规律， 用以指导剂型和制剂设计，推动 具有普遍意义的新剂型和新技术 及其应用。
药剂学 Pharmaceutics
第一章 绪论
1
第一章 绪论
第八章
第二章 药物的物理化学相互作用 第九章 第三章 药物溶解与溶出及释放 第十章
第四章 药物多晶型 第五章 表面活性剂 第六章 微粒分散体系 第七章 流变学基础
第十一章 第十二章 第十三章 第十四章 第十五章
第十六章
药物制剂设计 液体制剂的单元操作 液体制剂
7
二、药剂学的重要性
1.可以改变药物作用速度 ---注射剂、气雾剂起效快，片剂、胶囊 起效慢
2.可以降低或消除原料药的毒副作用 - 缓、控释制剂
布洛芬在乙醇、丙酮、 三氯甲烷或乙醚中易溶， 在水中几乎不溶；
8
二、药剂学的重要性
第三章 药物溶解与溶出及释放
（二）溶解度的测定方法
1.药物的特性溶解度及测定方法 药物的特性溶解度（intrinsic solubility）是
指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔 合，也不发生相互作用时所形成的饱和溶液的浓 度，是药物的重要物理参数，与固体制剂的溶出 速率具有一定的相关性。 对新化合物而言更有意义。
2、影响增溶作用的因素：
（1）增溶剂的性质： • 形成胶束的大小随碳原子数的增加而增加，
CMC减小，胶束聚集数增加，增溶量随之增 加。
• 当增溶剂的碳链上含有不饱和或极性基团时， 增溶剂增溶作用减弱。
非离子表面活性剂>阳离子性表面活性剂>阴离 子性表面活性剂
2、影响增溶作用的因素：
增溶剂加入的顺序
pH值影响很大。
弱酸：pHm=pKa+弱lg(碱S-S沉0/S淀0)析出的最高pH
弱碱：pHm=pKa+lg(S0/S-S0)
（2）同离子效应 若药物的解离性和分子型是限制药物溶解的
组分，则在溶液中与药物相关离子的浓度是影响药物溶解度的决定因素。
通常向难溶性盐类饱和溶液中加入含有相同离 子化合物时，其溶解度降低。
（二）助溶作用及助溶剂：
助溶（hydrotropy) 系指难溶性药物与加入的第三
种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等， 以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度，这第三
种物质称为助溶剂（hydrotropic agent; Solubilizers 或称 Solubilizing agents）。
极易溶解
七种
系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解
易溶
溶质1g(ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解；
溶解
2016年生物药剂学 第三章 非口服给药的吸收
第二节 皮肤给药
皮肤给药既可以起局部治疗作用也可以起全身治
疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防
提供一种简单、方便和有效的给药方式。 皮肤给药常用的剂型有哪些？
第二节 皮肤给药
一、皮肤的结构与药物的转运
1.皮肤的基本生理结构
角质层 透明层 颗粒层 棘层 基底层 毛发 皮脂腺 汗腺
表皮 真皮
第二节 皮肤给药
（二）剂型因素
1.药物理化性质 分子大小：＜600 脂溶性：
油/水分配系数大，易透过； 太大，积聚于角质层
pKa值：分子型易透过
第二节 皮肤给药
2.给药系统性质
※药物从给药系统中释放越快，越有利于吸收。 ※基质对药物的亲和力不应太大。 ※脂质体促透 ※溶解与分散药物的介质的影响： 介质与药物的亲和力 ※给药系统的pH值 ※给药系统的表面积：调节给药剂量
生物进入深层组织的天然生理屏障。 酶降解屏障：酯酶、糖酶、磷酸酯酶。
第三节 黏膜给药
（二）影响口腔粘膜吸收的因素
生理因素
☆吸收速度介于皮肤与小肠黏膜之间。复层扁平细 胞是药物跨口腔黏膜吸收的主要屏障 ☆舌下＞颊＞牙龈＞腭 ☆药物吸收以扩散为主，脂溶性药物较易吸收 ☆对药物的味觉要求较高：制剂应矫味 ☆唾液的冲洗作用：使舌下片剂保留时间很短
第一节 注射给药
（2）混悬型注射剂
注射后药物微粒沉积在注射部位 药物被吸收前需经过溶出与扩散过程，吸收较慢 药物在组织的溶出是限速过程 助悬剂影响药物吸收 Iv、ia或ip注射含粒径为0.1～0.2μm固体微粒的水混
悬液后，微粒被动靶向,在肝、脾等器官富集
油混悬液一般采用im注射,药物的吸收可长达数星期 至数月
第三节 黏膜给药
一、口腔粘膜给药
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第三章药物溶解、溶出及释放
第一节溶解度
一、溶解度的表示方法
溶解度（solubility）：在一定温度下一定量溶剂中达到饱和时的最大溶解药量
表示方法：极易溶、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶、几乎不溶、不溶
二、溶解度的测定
特性溶解度：取数份过饱和溶液恒温持续振荡至溶解平衡，离心或过滤后取上清液稀释，测定药物浓度，以药物浓度为纵坐标，药物质量-溶液体积的比率为横坐标作图，直线外推至比值为零既得。
平衡溶解度：取数份药物从不饱和到饱和溶液恒温振荡至溶解平衡，经滤膜过滤取滤液分析，测定药物浓度并作图，数值不变既得。
凡例规定：称取研成细粉的供试品或液体供试品置于25±2摄氏度下一定量的溶剂中，每隔五分钟强力振摇三十秒观察30分钟溶解情况，看不到溶质颗粒或液滴即为完全溶解。
三、影响药物溶解度因素
1、药物晶型、结构、粒子大小
2、水合作用和溶剂化作用
3、温度
4、同离子效应和ph
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第二节增加药物溶解度方法
一、增溶、助溶及潜溶
（一）增溶作用及增溶剂
1、增溶机制：表面活性剂在水溶液中达到临界胶团浓度，水不溶和微溶性药物在胶束溶液中溶解度显著增加并形成透明胶束。
2、影响因素：（1）增溶剂的性质：非离子型表面活性剂>阳离子型表面活性剂>阴离子型
表面活性剂
（2）增溶质的性质：1）极性2）解离度3）结构
4）多组分增溶质5）其他成分影响
（3）温度
3、增溶对化学稳定性的影响
（二）助溶作用及助溶剂
机制：根据药物性质和结构特点在溶剂中加入第三种物质与难溶性药物形成可溶性分子间络合物、复盐、缔合物增加难溶性药物溶解度。
助溶剂：多为小分子化合物
（二）潜溶作用和潜溶剂
机制：混合溶剂达到一定比值药物的溶解度出现最大值
潜溶剂：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇
二、盐型和晶型的选择
（一）盐型：难溶性药物制成可溶性盐、引入亲水基团
（二）晶型：多晶型现象：同一化学结构药物由于结晶条件的不同，形成结晶时分子排列和晶格结构的不同因而形成不同的晶型。
假多晶型：药物在结晶时溶剂分子进入晶格使结晶发生变化，形成药物的溶剂化物
溶解速度：无定型>无水物>水合物
三、固体分散体
（一）概述
固体分散体（solid dispersion）：利用一定方法将难溶性药物高度分散在固体分散材料中形成的固体分散物
形式：分子、胶态、微晶态
（二）固体分散载体材料
条件：1、水溶性2、生理惰性，无毒3、不产生与药物治疗目的相反作用
4、不与药物发生反应，不影响药物化学稳定性
5、能达到药物最佳分散状态
6、来源易得，价格低廉
常用：聚乙二醇（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、表面活性剂类、纤维素衍生物类、糖类和醇类、有机酸类
（三）固体分散体的制备
选用方法取决于药物性质和载体材料结构、性质、熔点及溶解性能
1、熔融法：将药物与载体材料混匀加热至熔融状态，剧烈搅拌使其迅速冷却成固
体，或将熔融物倒在不锈钢板上用冰水或冷空气使其骤冷成固体。
2、溶剂蒸发法：药物与载体材料共同溶于有机溶剂中，蒸去有机溶剂，使药物与载
体材料共同析出，得到药物与载体材料共‘沉淀物。
3、溶剂-熔融法：将药物先溶于适当溶剂，加入熔融状态的载体材料均匀混合后按
熔融法处理。
4、研磨法：药物与较大比例载体材料混匀后强力持久的研磨一定时间，不加溶剂借
助机械力降低药物粒度或使药物与载体材料以氢键结合成固体分散体。
（四）固体分散体的物相鉴定
1、溶解度与溶出速率
2、热分析法
3、X衍射法
4、核磁共振波普法
5、红外光谱法
四、包合物
（一）概述
包合物（inclusion compound，inclusion complex）：一种分子完全或部分包裹于另一种分子的空穴结构中形成的特殊复合物。
形式：范德华力
作用：溶解度增大，稳定性提高，生物利用度提高，降低药物刺激性和毒副作用，掩盖药物不良气味和味道，防止挥发性成分挥发
（二）常用包合材料
1、环糊精（CYD）
2、环糊精衍生物
（三）包合物的制备
1、饱和水溶液法：现将CYD制成饱和水溶液加入客分子化合物后加入CYD饱和水溶液中，搅拌至形成包合物。
用适当方式可将包合物定量分离出来后离心洗涤干燥即得。
2、研磨法：将CYD与2-5倍量的水混匀后加入客分子药物充分研磨后低温干燥，用适宜媒溶洗去未包封药物，再次干燥即得。
3、超声波法：β-CYD加入客分子药物混匀后立即放入超声波发生器中在适宜强度适当时间超声代替搅拌，将析出沉淀过滤，用适当溶剂洗涤，干燥即得。
4、冷冻干燥法：药物和包合材料在适当溶剂中包合后用冷冻干燥法除去溶剂
5、喷雾干燥法：药物和包合材料在适当溶剂中包合后用喷雾干燥法除去溶剂
（四）包合物的物相鉴定
X射线衍射法、圆二色谱法、核磁共振谱法、紫外分光光度法、热分析法、红外光谱法、荧光光度法
四、纳米法
（一）概述减小粒径增大难溶性药物溶解度
（二）纳米化方法
1、粉碎法
2、纳米结晶法：
特点：1、溶解度及溶出度显著提高2、载药量高
3、制备不受药物溶解度限制
4、易于工业化生产
3、沉淀法
第三节溶液的特性
一、溶液的渗透压
（一）概念：半透膜一侧为药物溶液，另一侧为溶剂，溶剂会透过半透膜进入溶液侧至渗透平衡，此时膜两侧压力差
（二）渗透压的测定：药物溶液的冰点下降值
（三）等渗：与血浆渗透压相等等张：渗透压与红细胞膜张力相等
二、药物溶液的ph与pKa
（一）ph
1、生物体液的ph：血清、泪液：7.4 胃液：0.9-1.2 正常：7.0-7.8
2、药物溶液ph：注射：4.0-9.0 眼睛：5.0-9.0常用6.0-8.0
3、药物溶液Ph测定
（二）解离常数及测定
1、解离常数越大碱性越强
2、测定：电导法、电位法、分光光度法
三、溶液表面张力测定：最大气泡法、吊片法、滴重法
四、溶液黏度
第四节溶出与释放
一、概述
二、溶出速度
（一）溶出速度表示方法
定义：一定条件下，单位时间内药物溶解进入溶液主体的量
（二）影响因素：1、固体的粒径和表面积2、温度3、扩散系数
4、扩散层厚度
5、溶出介质体积
6、溶出介质性质
三、药物的释放（一）对不同制剂的适应性
溶出度定义：规定条件下从制剂中溶出的速度和程度
释放度定义：药物在规定条件下从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂等缓释控释迟释制剂中释放的速度和程度
缓释制剂取样：1、释放开始0.5-2小时，考察是否存在突释
2、中间取样时间点，确定释药特性
3、最后取样时间点，考察释药是否完全
控释制剂再加两个取样时间点，表征体外控释制剂的释放度
（二）影响因素：
控释制剂类型：骨架型和贮库型
缓控释制剂原理：溶出、溶蚀、扩散、渗透压、离子交换
1、盐类类型和药物粒子大小减慢溶出
2、聚合物分子量、黏度和致孔剂减慢扩散
3、膜的渗透性和聚合物的吸水膨胀性能影响渗透压（三）模型。