兽用可注射缓释制剂研究进展

兽用可注射缓释制剂研究进展

目前在兽医临床上应用的普通注射剂大多有以下缺点：①生物半衰期较短的药物，临床应用都需要每天给药2次或以上，实施困难，频繁给药不仅耗费人力、时间，而且会引起动物的应激反应；②血药浓度曲线一般呈波状，表现出明显的波峰和波谷，增加了动物产生毒副作

目前在兽医临床上应用的普通注射剂大多有以下缺点：①生物半衰期较短的药物，临床应用都需要每天给药2次或以上，实施困难，频繁给药不仅耗费人力、时间，而且会引起动物的应激反应；②血药浓度曲线一般呈波状，表现出明显的波峰和波谷，增加了动物产生毒副作用的危险；③连续给药必须按规定时间和剂量给药，生产上往往不能严格遵守，从而影响药物的治疗效果，并导致耐药菌株的迅速发展，继而造成新兽药的使用寿命缩短。随着集约化养殖业的迅猛发展客观上也需要研制开发高效、缓释、经济和给药方便的兽用新制剂。缓释制剂可在预定的较长时间内停留在动物体内某些部位，为患病动物提供平稳的有效血药浓度，使疗效-剂量最佳化，减少用药量和投药次数以及药物的毒副作用。在各种缓释制剂中，当药物口服吸收生物利用度差或不适于口服给药、病程急或病情严重时，注射给药就成为必要的给药方式。因此可注射缓释制剂以其优良的药动学特征很受兽医临床欢迎。

1可注射缓释制剂剂型及设计概述

可注射缓释制剂(Sustained—release injectablepreparations)主要是通过局部注射途径给药，用于机体局部、靶部位、或植入注射，并产生缓释作用。与传统注射剂相比，缓释注射剂不仅可以显著提高药物的血药浓度，减少给药量；还可数日甚至数月注射一次而长时间维持有效血药浓度，减少给药次数；更重要的是部分缓释注射剂还可以控制药物靶向病灶，提高药物在治疗部位的浓度，降低药品的不良反应，增强药物的安全性和有效性。因而，缓释注射剂比传统注射剂更具优势。可注射缓释制剂可用于生物制剂和药物制剂，应用动物范围包括食用动物和宠物等。

一般认为，适合于制备成缓释制剂的药物其药理作用应有如下特点：半衰期短，t：约2～12 h，普通制剂1 d需用药多次；无明显的“首过效应”；制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80％～120％的范围内；峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂；另外药物血药浓度与治疗作用及不良反应有良好相关性，药物治疗范围明确也是制备缓释制剂重要的药理特点。此外，为了尽量减少残留等问题带来的影响，选择休药期短的药物也是必要的。

不是所有药物注射途径如静脉注射(IV)、肌肉注射(IM)、皮下注射(SC)、腹膜内注射(IP)等都可以用于缓释剂型给药的，只有皮下和肌肉内注射常用于缓释制剂给药。对于缓释，必须形成一个贮库以使药物可以从注射部位缓慢恒定地释放，贮库可以通过注射混悬液、乳剂、油性溶液或植入剂形成。目前用于减缓药物从注射部位释放的方法有多种，溶液剂、混悬剂和植入剂都是可注射缓释制剂一般的形式。

1．1 溶液对于水溶液，溶剂需要改进以在注射部位产生粘性溶液或胶体，进而使活性分子能保留在贮库以发挥缓释作用。所使用的增粘剂或胶凝剂可以是与水混溶性的物质、天然树胶或合成胶类。

1．1．1 凝胶增粘溶液在注射处方中加入胶凝剂或增粘剂例如聚乙烯醇、甲基纤维素、

羟丙甲基纤维素、羟甲基纤维素钠或聚维酮，可形成药物分子的可生物溶蚀性骨架。肌注或皮下注射后，药物从凝胶骨架的释放依赖于贮库中游离药物分子的浓度。一旦游离药物分子从凝胶表面被吸收，就会形成药物的浓度梯度，从而使药物分子从凝胶中分离。这类型的缓释性质在某种程度上可通过选择控制剂型粘性的适合凝胶或增粘聚合物来实现，或者通过改变这些物质的浓度来实现。如聚维酮(18％)用于土霉素(20％)不但能增溶，更可使作用时间延长至28～32 h。

1．1．2形成复合物如果水溶性药物不能形成缓慢释放的贮库，一般不能有效地设计为可注射缓释产品。然而，通过将水溶性药物转化为它的难溶性盐或添加络合剂以形成低水溶性复合物，则可设计形成可注射缓释制剂。如苄星青霉素和青霉素普鲁卡因盐，疗效期比青霉素钾(钠)盐显著延长。

1．1．3油性溶液使用油性溶液获得兽用可注射缓释制剂是使用较多的方法，也是产生这类产品的最简单、经济的途径。大多数情况下，药物分子是通过油水界面分配释放的，释放速率受药物的分配系数控制。此外，这种类型的处方需要添加一些表面活性剂或水溶性有机溶剂，例如丙二醇或聚乙二醇，以保证油和体液在注射部位可以很好的混合。

应用抗菌药和抗生素的治疗一般需要多次给药的方案。通过使用青霉素的盐、红霉素的油性溶液和头孢噻呋的盐形式，数天的治疗可以只给药一次，这对于治疗传染性疾病是很方便和有效的。

1．2混悬剂

1．2．1 水溶性混悬剂简单的水溶性混悬剂只适合于低水溶性的药物。药物从水溶性混悬剂的释放受到注射部位溶解速率的限制。因此，当设计水溶性混悬剂时粒径、晶体外形和扩散系数是需要考虑的参数。通过选择不同的助悬剂，可在某种程度上控制混悬剂的的粘度，进而延长了药物分子的扩散过程。当设计水溶性药物如蛋白质和肽类的水混悬剂时，在注射部位需要添加适当载体系统来防止药物的快速释放，并确保这类药物在可注射的缓释制剂中的稳定性。近二十年来，采用生物可降解聚乳酸一羟基乙酸共聚物(PLGA)为骨架材料，包裹蛋白质、多肽类药物成为可注射微球制剂已成为研究的热点，Ipsen生物技术公司生产的triptorelin是国外第一个上市的缓释多肽微球制剂，缓释效果可达一个月。

1．2．2油溶性混悬剂高浓度的油溶性混悬剂是制备可注射缓释制剂的传统方法。在处方中加入蜡或硬脂酸金属盐可以增加油的粘度。在油溶性混悬剂中以混悬于油相中的药物颗粒作为贮库。药物分子必须溶解于油相中之后从油相中分配进入水性体液。通常，由于在油相中药物多了额外的溶解过程，油溶性混悬剂比油性溶液具有更长的药物释放时间。如辉瑞公司的Exeenel注射剂。

皮质类固醇药物是国外普遍使用缓释技术来治疗炎症的药物，因为应用常规制剂需要多次和频繁给药。混悬剂是这类产品最普遍使用的剂型，以延长缓解疼痛作用。其他领域如关节炎的治疗、维生素的补充可以使用类似缓释技术以获得最好的临床效果。

1．3 脂质体脂质体作为药物载体具有多样性，其原因是因为它们的理化性质可以相对容易地改变，脂溶性药物和水溶性药物都能以较高的浓度包入脂质体。此外，脂质体可以生物降解，具有较低的毒性。脂质体的另一个优点是它们在到达局部组织后能持续释药。当皮下或肌内注射脂质体后，脂质体不会直接进入血流中，脂质体滞留在注射部位或被注射部位