肾病综合症抗凝治疗

肾病综合症抗凝治疗【长沙普济医院】肾小球疾病因免疫炎症损伤或代谢异常，常常导致内皮细胞损伤、活化，进而引起血小板活化和凝血—纤溶平衡紊乱;而肾病综合征状态下，伴随大量尿蛋白导致的抗凝因子丢失，以及低蛋白血症刺激肝脏合成凝血因子增多，都将加重凝血—纤溶平衡紊乱，产生凝血亢进状态。不仅引发血栓、栓塞性疾病，加重肾组织缺血;而且凝血酶可直接促进肾脏细胞增殖、上调炎症因子表达，参与肾脏病理生理的变化。因此，抗凝治疗作为肾病综合症的重要辅助治疗，不仅可防治肾病综合症患者的血栓栓塞性疾病，而且重要的是可以减轻肾脏病变，降低蛋白尿，保护肾脏功能。

一、肾病综合症患者凝血亢进的机制

1、免疫炎症损伤或代谢异常引起肾组织病变的同时，诱发凝血活化。

免疫炎症引起补体活化、内皮细胞损伤和剥离，导致肾小球基底膜破坏、胶原暴露，结合、激活凝血因子Ⅻ，启动内源性凝血途径;而免疫炎症引起的肾小球内T淋巴细胞浸润可活化单核细胞、巨噬细胞，释放凝血活化因子，启动外源性凝血途径。此外，免疫炎症或代谢异常可导致内皮细胞损伤。损伤的内皮细胞，一方面表达血小板/内皮细胞粘附分子1、CD99以及血管内皮钙粘蛋白等调控白细胞游出内皮的重要分子，主导炎症细胞向组织损伤和感染部位聚集，加重炎症反应;另一方面通过：

①分泌vW因子和血小板活化因子，促进血小板粘附、积聚。

②分泌组织因子促进外源性凝血途径的激活。

③抑制血栓调节蛋白表达，并使其从内皮细胞脱落丧失抗凝作用。

④分泌PAI-1抑制纤溶系统活化，从而导致血液高凝状态。

因此，内皮细胞的损伤、活化是引起凝血活性增强的主要原因。

2、肾病综合症状态加重凝血亢进。

肾病综合征状态下，伴随大量尿蛋白丢失，抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)、蛋白C及蛋白S等抗凝因子的丧失;低蛋白血症刺激肝脏合成脂蛋白、纤维蛋白原以及凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅢ等凝血因子的增多，都将加重肾病综合征患者的凝血过程活化，加重凝血亢进状态。

二、肾病综合症患者常用抗凝药物的作用机制

目前临床上常用于肾病综合征抗凝治疗的治疗药物为肝素或低分子肝素。

1、肝素作为抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)的辅助因子，能增强ATⅢ与凝血酶、活化型凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa和激肽释放酶结合，并抑制其活性;并且，在肝素存在下，ATⅢ可与Ⅶa结合，抑制组织因子/Ⅶa复合物的形成。而低分子肝素仅具有抗凝血酶Ⅲ的结合位点，抑制凝血因子Ⅹa活性，从而阻断凝血酶生成，阻

断凝血过程;但不具有凝血酶的结合位点，不能增强抗凝血酶Ⅲ对凝血酶的直接抑制作用，使用后出血风险较普通肝素明显减少。无论肝素还是低分子肝素的抗凝作用都依赖ATⅢ的存在，本身抗凝作用很微弱。

2、肝素或低分子肝素除具有抗凝作用外，还具有抗炎作用、抑制免疫复合物介导疾病的作用、调节细胞增殖、扩张血管与降压作用、影响脂质代谢等;此外还具有补充肾小球基底膜阴离子电荷，减少蛋白尿以及利尿等作用，对肾病综合征具有治疗作用。

三、肾病综合征抗凝治疗的目的和时机

1、肾病综合征抗凝治疗的目的：

①抑制肾病综合征患者凝血活化，减轻凝血酶引发的细胞增殖、炎症反应所导致的肾组织损伤、纤维化;

②补充肾小球基底膜阴离子电荷，减少蛋白尿;

③抑制肾小球微血栓形成，改善肾组织缺血;

④抑制肾静脉血栓形成，减轻肾小球内压;

⑤防治肺栓塞等血栓栓塞合并症。

2、肾病综合征抗凝治疗的适应症：

①活动期的肾病综合症患者，特别是合并快速肾功能进展的患者;

②肾脏病理诊断为急进性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎、IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化、狼疮性肾炎、溶血尿毒综合症、妊娠高血压综合症的患者;

③肾脏组织病变中出现新月体形成、肾小球囊粘连、肾小球内纤维蛋白等凝血因子沉积、毛细血管微小血栓形成的患者;

④实验室检查：低补体血症，活化部份凝血活酶时间、凝血酶原时间和国际标准化比值缩短，或血、尿D-双聚体水平升高的患者。

3、肾病综合征抗凝治疗的时机

肾病综合征患者应早期实施抗凝治疗，其机制在于：

(1)凝血亢进是伴随肾病综合征发病就出现的病理生理过程，并加重肾组织损伤，促进疾病的进展。因此，抗凝治疗应在肾组织损伤时就开始实施。

(2)血清白蛋白≤20g/L状态下，意味肾病综合征病情严重，尿蛋白大量丢

失，ATⅢ抗凝因子的丧失过多;血中纤维蛋白原以及凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅢ等凝血因子的明显增多，具有较强的血栓栓塞疾病发生的风险。此时抗凝治疗对于改善肾组织病变，已经为时过晚;只是防止血栓栓塞疾病发生的指证。

(3)无论肝素还是低分子肝素的抗凝作用都依赖ATⅢ的存在，只有血清ATⅢ活性≥50%，肝素或低分子肝素才具有较强的抗凝作用。血清白蛋白≤20g/L说明血清白蛋白已经丢失过多，血清浓度降至50%。而ATⅢ的分子量与血清白蛋白相似，血清白蛋白≤20g/L意味血清ATⅢ也降至50%。

此时，肝素和低分子肝素的抗凝作用都将明显低下，达不到有效抗凝疗效。

需要指出的是，尽管抗凝药物作为肾病综合症的的辅助治疗具有重要意义，但是其具体应用方法、应用指症及临床疗效现阶段尚无统一认识;并且目前缺乏循证医学资料。因此，加强肾病综合症的抗凝治疗的临床研究十分必要。此外，因肾病综合症患者的个体状态差异，个体化的抗凝治疗非常重要。

目前常用的抗凝药物及用药方法如下：

(1)潘生丁：具有抑制血小板聚集和增强前列腺素E1抗血栓的作用。

一般初用剂量25～50mg，每日3次，以后逐渐增至75～200mg，每日3次。

( 2)肝素与苄丙酮香豆素：可以改善血液的高凝状态，而防止肾小球硬化及新月体形成。

一般每日80～100mg肝素作静脉滴注或分次肌内注射，连用4周为一疗程。如属有效，继以口服苄丙酮香豆素2～4mg/d。共用2～3月。

(3)阿司匹林：具有抑制血小板释放和聚集作用。多与潘生丁及肝素联合应用，联合用药可50～100mg，每日1次。