癫痫患者停药的风险与决策

华法林与胺碘酮相互作用研究进展房颤是临床最常见的持续性心律失常，发病率随年龄的增加逐渐增加。

房颤时快速的心室率可引起血流动力学恶化，严重影响患者的生活质量。

研究表明，房颤是卒中强烈的独立危险因素，能5 倍增加患者血栓栓塞风险。

抗凝治疗成为房颤患者治疗策略的重中之重。

华法林是临床上最常用的口服抗凝药，能显著降低房颤患者缺血性脑卒中的发生率；胺碘酮是房颤复律中常用的抗心律失常药物，在转复房颤、窦性心律维持及预防房颤复发方面均有效，还可预防心外科术后房颤的发生。

因此，华法林与胺碘酮合用的可能性非常大。

临床统计数据也表明胺碘酮与华法林合用可能性极大。

胺碘酮与华法林合用时，可显著增加华法林的血药浓度，增加国际标准化比值( INR) 值，使用不当将增加出血的危险性，研究华法林与胺碘酮的相互作用具有重要的临床价值。

1 华法林与胺碘酮相互作用机制1985 年，Almog等研究表明，胺碘酮减少华法林的血浆清除率。

大量事实表明，华法林与胺碘酮的相互作用是CYP450 酶系统介导过程。

华法林主要通过CYP2C9 代谢，胺碘酮及其代谢产物对CYP2C9 代谢酶有抑制作用。

Naganuma及其合作者的研究表明，胺碘酮对CYP2C9的抑制作用较弱，而其活性代谢产物去乙胺碘酮是CYP2C9 强抑制剂。

胺碘酮代谢产物有N-单脱乙基胺碘酮( 3＇- OHMEDA) 、3＇-羟基N-单脱乙基胺碘酮( 3＇- OHMEDA) 、N，N-二脱乙基胺碘酮( DDEA) 、脱氨基胺碘酮( DAA) 和O-脱烷基胺碘酮( ODAA) 等，McDonald 等对其分别进行了体内外酶动力学研究。

在体研究方面，纳入华法林已经达到稳定剂量而需要开始服用胺碘酮的受试者，随访时采血( 测量INR用来调整华法林剂量) ，采用LC-ESI + MS /MS 测定血浆中胺碘酮及其代谢产物浓度，采用超滤法测定血浆中药物游离分数( fu) ；体外研究方面，使用混合人肝微粒体酶，分别测定胺碘酮及其代谢产物的 Ki 值。

结果表明: 血浆中游离的AMIO、MDEA、 DDEA、 ODAA、 DAA 和 3 ＇-OHMDEA 的浓度与其 Ki 值的比值( ［I］ u /Ki，u ) 分别是0.066、0.33、4.30、0.089、0.022和0.009倍。

根据 FDA 指导原则( ［I］ /Ki ＜ 0.1时几乎不可能导致相互作用，［I］ /Ki 介于0.1到 1 之间时可能导致相互作用，［ I］ /Ki ＞ 1 时很可能导致相互作用) ，由此表明，虽然 DDEA 和ODEA在血浆中的浓度相对较低，然而其很有可能在华法林与胺碘酮相互作用中起着重要作用；MDEA 可能在华法林与胺碘酮的相互作用中起着重要作用，需要引起注意。

2 华法林与胺碘酮相互作用的预测自从发现胺碘酮与华法林之间存在相互作用以来，各国科学家进行了大量的试验来预测华法林与胺碘酮的相互作用，如构建华法林剂量预测模型，荟萃分析结果表明，华法林剂量预测公式能提高华法林抗凝治疗的疗效，并且能降低血栓栓塞和出血等不良反应发生率。

Sanoski和姚均迪等的研究表明，华法林剂量与胺碘酮剂量之间存在良好的负相关性。

然而，这只是简单的相关性分析，不能从机制上阐明相互作用的本质。

Ohyama 等基于胺碘酮的体外竞争性代谢数据来预测胺碘酮与华法林相互作用，结果表明预测结果与临床观察数据不相符( 使用［ I］ /Ki 方法，所有 CYP450 酶的 Ki ＞ 45) ，因此，需要考虑胺碘酮代谢产物对药物相互作用的影响。

根据美国食品药品监督管理局( FDA) 2012 年发布的《药物相互作用指导原则》，当代谢产物的药时曲线下面积( AUC) 大于母药 25% 的时候，要评价代谢产物的酶抑制作用，欧盟建议 20% 。

试验结果表明，空腹口服 600 mg 胺碘酮后， AUCMDEA /AUCAMIO = 126%，因此需要考虑胺碘酮代谢产物的酶抑制作用。

Chen等假设 MDEA 在胺碘酮与华法林的相互作用中扮演着重要角色，首先构建了整体胺碘酮 PBPK 模型来预测胺碘酮药动学。

然后，假定～ 90% 的胺碘酮通过CYP3A4 ( ～ 50% ) 、CYP2C8 ( ～ 30% ) 及 CYP1A2 和 CYP2C19 ( ～10% ) 代谢成MDEA，通过构建 MDEA 的最小化PBPK 模型来模拟 MDEA 的药动学；最后，基于代谢性抑制，带入酶参数，定量预测华法林与胺碘酮的相互作用。

此模型对胺碘酮及其代谢产物的药动学预测较好，也能准确反映出药物在肝组织中的蓄积，同时也能预测出华法林与胺碘酮的相互作用，预测值位于观测值 2 倍范围以内。

3 展望华法林在中国人群中的使用率偏低，很大部分原因是人们对其引起的严重出血不良事件的恐惧。

导致华法林相关出血的原因很多，包括不可控因素( 年龄、性别、种族等) 、部分可控因素( 体质量、药物相互作用等) 及可控因素( 饮食、运动等) 。

如何综合考虑各种因素，给出准确的华法林剂量，对于减少严重出血事件具有重要意义。

利用建模与仿真的方法，可以协助临床医生更好决策，减少不良反应的发生。

关于华法林与胺碘酮的相互作用的研究，现有的模型已经能够很好地预测，然而此模型缺少对于其它代谢产物的考虑，特别是对 CYP2C9 具有更强抑制作用的 DDEA，因此，此模型还有待完善与进一步优化。

近年来，抗心律失常药物和口服抗凝药领域都取得了突破性进展，在抗心律失常药领域，胺碘酮的同类药决奈达隆已被 FDA批准用于房颤治疗；在口服抗凝药领域，陆续有一大批疗效不劣于华法林的新药被批准上市，如直接凝血酶抑制剂达比加群，Ⅹa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班等。

有研究评价阿哌沙班和华法林联合应用胺碘酮的基线疗效和出血事件，结果显示阿哌沙班联合胺碘酮治疗出血风险更低。

Lu等根据华法林的作用机制，将华法林作用的每一个环节整合在一起，建立机制性的华法林稳定剂量预测模型。

该模型将华法林的治疗进程分为药代和药效两个环节，药动学利用体外-体内外推的方法预测华法林的药动学，药效学环节借鉴已经成熟的机制性凝血网络药理学模型。

该模型可以将遗传和非遗传因素合并纳入考虑，将华法林 INＲ通过机制性的模型联系在一起。

利用该模型，可以定量预测华法林给药剂量→华法林体内暴露水平→维生素 K 水平→凝血因子水平→PT /INＲ水平这一系列作用环节。

该模型具有很多优势: ( 1) 双向预测，通过输入患者的信息( 包括性别、年龄、体质量以及 CYP2C9 和VKORC1 基因型) ，根据给定的华法林剂量，预测稳态效应指标 INＲss( 稳态 INＲ) ；反过来，也能够根据 INＲss 目标值，来预测患者所需要的华法林维持剂量; ( 2) 预测不同基因组合华法林剂量范围，如 CYP2C9* 1 / * 3 和 VKORC1 AA 基因组合的患者，剂量范围很窄，使用华法林出血风险很大; 而 CYP2C9 * 1 / * 1 和 VKORC1 GG 基因组合的患者，剂量范围很宽，使用华法林很安全，出血风险很小。

然而此模型缺少预测华法林与胺碘酮相互作用的模块，由于机制性模型具有良好的外推能力，可以考虑将 Chen构建的华法林与胺碘酮相互作用的模型整合到此模型中，构建完整的机制性华法林作用模型，依据此模型，根据胺碘酮剂量和华法林目标 INＲ，定量给出华法林剂量范围，对于出血风险较大者，可以考虑更换新型口服抗凝药或者新型抗心律失常药，简化临床决策，具有良好的应用前景。

临床医生在合用胺碘酮与华法林时，首先要树立一种危机意识，华法林的抗凝作用和胺碘酮的控制心率作用不是简单的叠加，需要注意二者的相互影响；另一方面，需要注意到胺碘酮和华法林都是个体差异大、影响因素多的药物，需要个体化用药。

摘自《中国临床药理学与治疗学》 2017 ， 22( 2) .`癫痫患者停药的风险与决策癫痫治疗是一个漫长的过程，长期服药不仅增加经济负担，也影响生活质量。

临床上一部分患者在癫痫症状控制后会逐步停药。

但停药后存在较大的复发风险，甚至还有报道称停药后复发的癫痫会更难控制，正是这种风险让另一部分患者选择了终生服药。

关于癫痫患者症状控制后，是否应该停用抗癫痫药物(ED)，什么时候停，该如何停，在临床上一直争议不休。

笔者通过现有的一些临床研究数据来探讨AED 停用的风险及规避风险的策略。

1 癫痫种类与停药风险根据症状与表现的不同，癫痫有很多种类型，而AED 停用后是否会复发，在很大程度上跟癫痫的种类相关。

有一些预后较好的癫痫，比如良性中央回癫痫，在症状控制后停药，大多数都预后良好。

但有一些癫痫，由于停药易复发，需终生服药，比如青少年肌阵挛性癫痫等。

在临床实践中，预后明确的患者只占了很少的一部分；大部分患者都属于无法准确预测停药风险的类型，这些患者的停药抉择，是目前临床上的难题。

2 抗癫痫药物的停用与复发有多项研究指出，停用AED 与癫痫复发存在一定的关系。

尽管有人认为癫痫复发概率跟继续用药或停药关系不大，但大部分人还是认为停药或多或少都会增加癫痫复发的风险。

英国医学研究委员会(MＲC)曾主持一项关于癫痫停药的前瞻性随机研究。

该项研究共有 1 013 名患者入组，这些患者都已在药物控制下至少有2 年内未再发作过癫痫。

受试患者被随机分到继续用药组和撤药组。

撤药组的患者在长达 6 个月的撤药期内进行逐渐减量，并最终停用所有的AED。

结果显示撤药的确增加了复发风险。

继续用药组的患者癫痫复发率为22% ，而撤药组的患者的复发率高达41% 。

复发率的差异主要体现在撤药后的2 年内。

该项研究还同时报道了癫痫复发的高风险因子，包括强直阵挛发作史(ＲＲ:3．4，95% CI:1.48 ～7．84)，肌痉挛性发作史(ＲＲ:1.85，95% CI:1.09 ～3．12)，停药前2 种或以上的AED 联用(ＲＲ:1.79，95% CI:1.34 ～2．39)，在AED 开始治疗后曾有复发(ＲＲ:1.57，95% CI:1.1 ～2．24)。

另外有一些学者就这一问题进行了Meta 分析。

BEＲG 和SHINNAＲ［1］曾在1992 年进行了相关分析。

他们汇总了25 项研究，得到的1 年内复发率为25% (95% CI:21% ～30% )，2 年为29% (95%CI:24% ～34% )。

复发的高危因素包括脑电图异常等。

另外还有两项系统性回顾研究也报道停药时或停药后复发率为12% ～66% ( 平均34% ，95% CI:27% ～43% )［2］。

对于儿童癫痫患者而言，除了部分儿童良性癫痫综合征的患者，其余患儿的复发率基本与成人相近。

BOUMA 等［3］随访了40 名AED 停药的患者，平均随访期5．9 年(1.6 ～13．2 年)。