喹诺酮类药物的研究进展原理和药物的作用特点

喹诺酮类药物的研究进展原理和药物的作用特点

【摘要】喹诺酮类抗菌药在临床使用已有40余年，它对人类控制微生物感染发挥了巨大作用。本文介绍了喹诺酮类抗菌药的作用机制、分子结构与抗菌活性的关系.

【关键词】喹诺酮

喹诺酮类(Quinolones简称QNS)，又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，是一类有别于传统抗生素的新型化学合成抗菌药物。1962年美国Lesher等研究人员发现了第一个喹诺酮类抗菌药—萘啶酸，标志着喹诺酮类药物的正式诞生。此后，该类药物的研究开发引起了世界范围的广泛关注，其发展速度大大超过了头孢菌素和青霉素类，居各类抗菌素之首。截至1997年，就已制备出了5000多种喹诺酮类似物，并对其大多数进行了抗菌活性研究，现已投放临床使用的有20多种，正在进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验的超过15种。

1喹诺酮类药物的基本结构

喹诺酮类药物的基本母环为[1]：N－取代－4－氧代－1、4－二氢－3－喹啉羧酸(图1)

图1

喹诺酮类药物的抗菌活性部分为4位酮基，任何替代均导致失活。3－位羧基也是抗菌活性和抑制促旋酶所必需，但可由某些羧基模拟体取代，并由此而产生了具有优秀抗菌活性的新喹诺酮。

喹啉环6位引入氟原子，抗菌谱发生了飞跃，抗菌活性增强，药动学特性大大改善[2]，成为第三代喹诺酮类药物。1位氮必需有取代基，不能接氢，否则活性极弱或消失。氮上的取代基，以乙基或与之体积相似的乙烯基等最佳。在环烷基系列中，环丙基最优。其活性顺序为环丙基〉乙基〉环丁基〉环戊基〉环己基，对金葡菌的抗菌活性环丙基物是乙基物和环丁基物的8倍，环戊基物的16倍，环己基物的516倍[2]。目前，研究人员正在探索将头孢菌素连接在喹诺酮母环的7位上，以期进一步扩大抗菌谱。

2喹诺酮类药物的分类

国际学术界将喹诺酮类药物的发展分为4个阶段。第一代即萘啶酸、吡哌酸，具有中等抗菌活性，是同类最早产品。第二代为6位或8位f取代的氟喹诺酮，代表产品为诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。对革兰氏阴性菌的活性超过青霉素族，达到第一代、第二代头孢菌素的效果。6位氟取代显著改善了抗菌活性，被认为是此类药物发展的里程碑。第三代为20世纪90年代中后期上市的产品如司帕沙星、那氟沙星、左氧氟沙星、格帕沙星、曲伐沙星。这一时期产品的特点是抗菌谱扩大到革兰氏阳性菌、衣原体、支原体及细胞内致病菌，抗菌活性进一步提高，同时药代动力学及安全性也有很大改善。其中左氧氟沙星的安全性和有效性尤为显著，得到广泛应用，被认为是喹诺酮类发展史上的又一里程碑。第四代为20世纪90年代后期开始研制的产品，目前已有若干产品上市，并有若干产品在研。第四代喹诺酮类在结构上有较大的改进，药理特性改进巨大，有些产品的抗菌谱及抗菌力达到了新的高峰，对大部分致病菌来讲已达到或超过了抗菌药物的王牌β-内酰胺类抗生素，甚至达到了“泰能”的指标。有人据此预计21世纪将是喹诺酮时代。

3喹诺酮类药物的作用机理

喹诺酮类药物的抗菌机制是直接作用于细菌的拓扑异构酶Ⅱ和Ⅳ。拓扑异构酶分为两类：第一类是拓扑异构酶Ⅰ和Ⅲ，第二类是拓扑异构酶Ⅱ和Ⅳ。拓扑异构酶I和拓扑异构酶III不能被喹诺酮类药物所抑制，而拓扑异构酶Ⅱ和拓扑异构酶Ⅳ是喹诺酮类药物的2个主要作用靶点。拓扑异构酶Ⅱ又称DNA促旋酶，其作用是负责将螺旋插入细菌的环状染色体中，是细菌细胞生长发育所必需的酶。已经明确，喹诺酮类药物作用于促旋酶，使其失去活性，导致

DNA螺旋合成受到障碍，染色体复制和基因转录中止，结果造成细菌死亡。研究发现，喹诺

酮类药物除直接作用于上述的DNA促旋酶外，还作用于拓扑异构酶Ⅳ，也就是说，拓扑异国

酶Ⅳ是喹诺酮类药物的第二个靶位。不同种类的喹诺酮类药物因其结构特性的不同，选择的

作用点也不同。

在金葡菌中，拓扑异构酶Ⅳ和DNA促旋酶都是喹诺酮类药物作用的靶位。在野生型喹诺酮

类敏感的金葡菌中，拓扑异构酶Ⅳ是氟喹诺酮类药物作用的主要靶位[3、4]。在其他金葡菌中，喹诺酮类药物对酶的位点的选择与药物的自身结构有关。在肺炎链球菌中，氟喹诺酮类

药物作用的主要靶位是拓扑异构酶Ⅳ，其次是DNA促旋酶。在野生型大肠埃希氏菌和淋病奈

瑟氏球菌中,药物作用的主要靶位是DNA促旋酶。

4喹诺酮类药物的药动学

喹诺酮类的药动学特点：①体内规律符合一室模型如环丙沙星[5]或二室模型如氧氟沙星[6]。

②口服给药，吸收良好，生物利用度较高；口服和注射给药，均可实现有效的血药浓度。

③分布容积较大，易于进入多种组织，并在组织中建立较高的浓度。④主要经尿排泄，在

尿中形成极高的药物浓度。第三代喹诺酮类药物消除比较缓慢，T1/2长达10～30h以上。

⑤部分喹诺酮类药物的代谢物仍有抗菌作用，如环丙沙星可产生4种代谢产物，这些代谢产

物的抗菌活性为原药的1/2～1/4。⑥肝、胆疾病可影响该类药物代谢，但影响程度不大，通常不需要较正剂量。在以往的喹诺酮类药物中，氧氟沙星和环丙沙星的药动学特性最为理想。在第三代喹诺酮类药物中，大多数品种的药动学性质有较大改善。尤其是有些药物的T1/2明显延长，如氟罗沙、司氟沙星、格帕沙星和芦氟沙星等的T1/2均在10h以上。日服一次即可达到治疗要求。药动学研究表明，喹诺酮类药物与其它药物同用时会发生相互作用。碱性药物，抗胆碱药，H2受体阻滞剂均可使胃液pH值升高，而使喹诺酮类药物吸收减少。利福平

等RNA合成抑制药和氯霉素等蛋白质合成抑制药均可使喹诺酮类药物的作用降低，使奈啶酸

和诺氟沙星的作用完全消失。氟喹诺酮类抑制茶碱的代谢，与茶碱联合应用时，使茶碱的血

药浓度升高，可出现茶碱的毒性反应。

5喹诺酮类药物的作用特点

喹诺酮类药在临床上得到了广泛的应用，收到了较好的疗效。

5.1 泌尿系统感染：喹诺酮类是治疗单纯性和复杂性泌尿道感染的主要药物。临床对照实验

证明，氟喹诺酮类药物对各种泌尿系统感染的疗效与青霉素类、头孢菌素类等常用的抗菌素

相当或更强。这是因为其在尿液和泌尿系统组织中的浓度高，且有效浓度持续时间长，对病

菌(除肠球菌外)的抗菌活性强，具有快速杀灭作用。在较短疗程内便可收到理想的疗效。氟

喹诺酮类药物可以有效地治疗单纯性淋球菌尿道炎和子宫颈炎，美国疾病控制中心推荐单剂

环丙沙星和氧氟沙星作为治疗淋病的有效药物。但是这类药物对非特异性尿道炎和子宫颈炎

疗效不佳，对梅毒无效。也有人建议，喹诺酮类药物宜作为常用抗生素耐药菌引起的复发性

膀胱炎和复杂性泌尿系统的候选药物，而非首选。

5.2 细菌性腹泻和伤寒：喹诺酮类药物口服时在胃肠道中的浓度大，对引起腹泻的多种细菌

有抗菌活性，而且大多数的喹诺酮类药物对厌氧菌群无明显的干扰作用。基于此，喹诺酮类

药物特别氟喹诺酮类是治疗细菌性腹泻和伤寒的非常有效的药物。临床实践表明，除痢特灵外，该类药物是治疗所有已知细菌引起腹泻的唯一有效抗菌药物；对旅行性腹泻也有很好的

疗效。还能有效地治疗沙门菌和空肠弯曲杆菌引起的胃炎，但后者已开始出现耐药性。对斑

疹伤寒的发热具有很好的疗效，也能清除胃肠道伤寒杆菌。对幽门螺杆菌在体外具有活性，

但在体内很快形成耐药性，不能实现治疗作用。

5.3 皮肤和软组织感染：喹诺酮类药物对皮肤感染的致病菌具有广谱抗菌活性。对糖尿病并

发的皮肤及软组织感染有较好疗效。对葡萄球菌和链球菌性蜂窝组织炎亦有疗效，但不作为

首选用药。