唑类抗真菌药物简介

唑类抗真菌药物简介根据分子结构的不同，抗真菌药物分为：①唑类（包括三唑类和咪唑类，酮康唑、益康唑、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等）；②多烯类（两性霉素B、制霉菌素等）；③棘白菌素类（卡泊芬净、米卡芬净等）；④丙烯胺类（特比禁芬、蒸替芬等）;⑤吗啉类（阿英罗芬等）；⑥其他类（灰黄霉素、5－氟胞嘧啶、碘化钾、环吡酮胺等）。

根据药物作用机制，抗真菌药物可分为：①作用于真菌细胞膜，干扰真菌细胞膜麦角固醇的合成的药物（如唑类、丙烯胺类和吗啉类）以及损害细胞膜脂质结构及其功能的药物（如多烯类）；②影响真菌细胞壁合成的药物（棘白菌素类）；③干扰真菌核酸合成的药物（如5－氟胞嘧啶，灰黄霉素）；④作用机制尚未明确的药物（如碘化钾等）。

唑类药物有共同的N－C置换的咪唑或三唑环，根据此环的不同，该类药物分为三唑类和咪唑类两大类。

咪唑类药物是近20年来发展较快的一类抗真菌药物，但由于其抗菌活性差、不良反应多，现多作为外用治疗浅部真菌感染。

20世纪90年代上市的三唑类药物（氟康唑、伊曲康唑）的不良反应明显较咪唑类减少，且抗菌活性好。

新近上市的新型三唑类药物伏立康唑、泊沙康唑不但具有以前三唑类药物的优点，且具有明显的抗菌谱广的优势。

这类药物在近年来防治真菌感染中发挥了重要作用。

唑类药物的作用部位在真菌的细胞膜。

这类药物通过抑制14－a 脱甲基酶（Ergl1）使麦角固醇合成受阻，从而破坏真菌细胞的完整性；同时使甲基化固醇等毒性固醇堆积，这样则改变了真菌细胞膜的化学成分，使其通透性发生变化，阻止真菌的生长繁殖。

有些唑类药物在高浓度时可直接破坏真菌细胞膜，导致细胞内容物外露，发挥杀菌作用。

白色念珠菌、近平滑念珠菌和热带念珠菌对唑类药物敏感；获得性耐药主要发生在长使用康唑的HIV／AIDS口咽念珠菌病患者。

克柔念珠菌及部分光滑念珠菌对氟康唑天然耐药。

隐球菌对唑类药物耐药少见。

除皮肤癣菌外，丝状真菌对氟康唑天然不敏感。

对唑类耐药的烟曲霉虽然不是很多，但近年来报道逐渐增多，且出现了多种唑类药物交叉耐药的烟曲霉。

接合菌对除泊沙康唑以外的唑类药物不敏感。

真菌对唑类药物的耐药机制主要包括：①其作用靶酶编码基因Erg11基因突变，导致药物与作用靶点的亲和力下降、药物的抗真菌作用下降或消失；②药物作用靶酶Erg11过度表达;③外排泵编码基因CDR1、CDR2、MDR1基因过度表达，进入真菌细胞内的药物浓度下降、导致药物的抗菌活性减弱或消失。

临床常用的唑类抗真菌类药物氟康唑（ fluconazole）是第一个上市的三唑类抗真菌药物，具有口服吸收好、不良反应少等特点。

氟康唑属于窄谱抗真菌药物，对白色念珠菌、隐球菌等酵母菌有较好的抗菌活性，对皮肤癬菌、马拉色菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌也有抗菌作用；但克柔念珠菌、光滑念珠菌对氟康唑天然耐药；氟康唑对曲霉、接合菌无抗菌作用。

侵袭性真菌感染中，白念珠菌感染占多数，在临床应用较多。

氟康唑主要用于白念珠菌所致的皮肤黏膜感染、腹腔感染、肺部感染、肾盂肾炎、败血症等。

氟康唑是治疗球孢子菌脑膜炎的首选药物。

氟康唑对皮肤癬菌病和花斑癬亦有效。

对其他一些深部真菌感染，如隐球菌病、皮炎芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、副球孢子菌病、着色芽生菌病、孢子丝菌病也有效。

康唑口服和静脉用药均可，血浆药物浓度呈线性。

氟康唑蛋白接合低，可分布在几乎所有的人体组织和体液，包括中枢神经系统、脑组织、眼睛等部位。

90％以上的药物经肾脏排出，这其中的80％是有活性的药物原形，另1％为无活性的代谢产物。

肌酐清除率低于50 ml ／minl时，用药剂量要减半；如低于21ml/min，剂量减少75％。

在成年人，治疗侵袭性真菌感染时氟康唑的用量为400-800mg/d，预防用药剂量为100－400mg/d。

在小儿，推荐剂量为6~12mg/（kg.d）。

氟康唑对真菌细胞色素P依赖酶的结合力远高于哺乳类动物，因此对人体无明显的肝毒性。

多数患者耐受性良好，不良反应主要为轻微留肠道症状、皮疹、头痛、头昏、剥脱性皮炎等。

接受氟康唑治疗的AIDS患者可出现无症状性肝酶升高，因此治疗时要特别注意观察罕见的肝毒性。

出现肝功能损害的患者应停药。

伊曲康唑（ itraconazole）是另一种三唑类抗真菌药物，1992年在中国注册上市,。

该药具有抗菌谱广、在皮肤黏膜的高积聚性和较少的不良反应等优势，使其在抗真菌领域中发挥了重要的作用。

在体外对念珠菌、新生隐球菌呈浓度依赖性抑菌作用；对曲霉则呈浓度依赖性杀真菌作用。

另外，伊曲康唑对皮肤癣菌、马拉色菌、膜组织胞浆菌、申克孢子丝菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、暗色丝孢霉等有抗菌活性。

对接合菌无抗菌作用。

伊曲康唑分子量大，高度脂溶性，口服吸收不完全，与高脂肪饮食同服可提高其吸收率。

胃酸可促进药物吸收，当胃酸分泌减少或与抑制胃酸分泌的药物同服时，伊曲康唑的吸收减少。

最近已开发出伊曲康唑口服混悬液和静脉注射剂，它们是亲脂性伊曲康唑的环糊精包合物。

可能由于它们携带了分子状态的伊曲康唑环糊精包合物，增加了伊曲康唑的溶解度、提高了药物的生物利用度。

伊曲康唑蛋白结合率高，药物吸收后分布到全身各处，在许多组织内的浓度要比血浆中高，如脑中伊曲康唑浓度是血浆中的2－10倍。

伊曲康唑具有高度的亲角质性及药物后效应，在背部、手掌、胡须等部位角质层中的药物浓度在停药后可维持2~4周：甲真菌病治疗结束后，药物在趾甲、指甲中可分别保持3~6个月。

伊曲康唑经肝脏代谢，主要的代谢产物羟基伊曲康唑与伊曲康唑的抗真菌活性相似。

代谢产物主要经胆道和尿液排出。

口服用药达到稳态后，血浆中羟基伊曲康唑的浓度比伊曲康唑的浓度高1.5－2倍，而静脉用药时则比伊曲康唑低。

需要注意的是，生物测定法与高效液相色谱法测得的血浆伊曲康唑浓度是不同的，这是因为高效液相色谱法测定的药物不包括羟基伊曲康唑。

伊曲康唑胶囊口服推荐剂量为100－400mg/d，口服液为2.5mg/kg，每天2次。

对于严重感染，可增大至600~800mg/d，用药3－5天，而后400~600mg/d，同时检测血药浓度。

肾功能不全和透析患者，口服伊曲康唑用药量无需调整；而静脉用药时，当血肌酐清除率低于30ml／min时，静脉用药则要停止。

在严重肝功能不全的患者，伊曲康唑半衰期延长，如同时使用其他肝毒性药物或与伊曲康唑有相互作用的药物，则要密切检测。

多数患者对伊曲康唑耐受性良好。

当用药剂量大于400mg/d时，因不良反应停药的约占4%。

多数不良反应为暂时、可逆性的。

伊曲康唑长期应用时的主要不良反应为消化道不适，如恶心、呕吐。

另外还有高甘油三酯血症、低钾血症、肝酶升高、皮疹与瘙痒、头痛、头晕、下肢水肿等。

若伊曲康唑口服液的用量大于400mg/d，胃肠道反应率明显升高,伊曲康唑有负性肌力作用，因此可能存在心脏毒性，禁用于心功能不全的患者。

伊曲康唑经过P450酶代谢，因此存在较多的药物相互作用。

伊曲康唑使抑制胃酸分泌的药物血药浓度增高，如奥美拉唑、西咪替丁；可使辛伐他汀等HMA－CoA还原酶抑制剂的血药浓度明显升高，骨骼肌毒性增加。

使钙拮抗剂非洛地平的血药峰浓度增加近9倍，两者合用后，患者血压及心率有显著的变化。

伊曲康唑还可延长三唑仑、咪哒唑仑、螺环酮等镇静催眠药物的半衰期。

与环孢素或他克莫司合用时，应注意监测肾功能和血药浓度，必要时适当调整用药剂量。

与抗组胺药物特非那定、阿斯咪唑等同时服用，可延长其半衰期导致严重心律失常，应避免与此类药物同时服用。

华法林与伊曲康唑同时服用时可使其抗凝作用增强，两者同时使用时要注意监测凝血酶原时间。

伏立康唑（voriconazole）是第二代三唑类抗真菌药物，为氟康唑的衍生物，但较氟康唑抗菌谱明显增宽。

临床应用表明，该药对多数酵母菌和丝状真菌感染具有较好的疗效，且安全性较好。

伏立康唑抗真菌谱广，不但对白色念珠菌抗菌活性好，而且对大多数非白色念珠菌仍有抗菌活性，尤其是克柔念珠菌、光滑念珠菌。

伏立康唑对曲霉、毛孢子菌、新生隐球菌、念珠菌等也有较强的抗菌活性。

伏立康唑主要应用于侵袭性念珠菌病和侵袭性曲霉病的治疗，对耐氟康唑的菌株（克柔念珠菌、光滑念珠菌）引起的感染也很有效。

也可用于由足放线菌属和刀菌属引起的严重感染。

美国感染病协会推荐伏立康唑作为治疗侵袭性曲霉病的首选药物。

伏立康唑有口服和注射两种剂型。

口服后吸收迅速，血浆达峰时间为1~2小时，且生物利用度较高，可达96％，食物可影响本品的吸收，因此应在进食后2小时服用。

伏立康唑的不良反应包括视觉障碍、转氨酶升高、发烧、头痛、腹痛、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、败血症、呼吸障碍等；其中视觉障碍发生率最高，如果连续用药超过28天，需监测视觉功能，包括视敏度、视力范围以及色觉。

伏立康唑通过肝脏P450酶代谢，不推荐经过肝脏代谢的药物联合应用。

伏立康唑与环孢素、他克莫司、苯妥英钠、奥美拉唑合用时，这些药物需调整剂量。

和美沙酮、口服避孕药、华法林、HIV蛋白酶抑制剂、他汀类、钙离子拮抗剂、磺脲类、长春新碱合用时，可能需要调整这些药物的剂量。

与其他唑类药物不同的是，本品与雷尼替丁、西咪替丁没有药物相互作用；也不影响地高辛的药代动力学性质。

泊沙康唑（posaconazole）是第二代三唑类抗真菌药物，为伊曲康唑的衍生物。

该药已于2006年在美国上市。

泊沙康唑抗菌谱广，对念珠菌、曲霉、新生隐球菌、球孢子、组织胞浆菌以及毛孢子菌等均有良好作用。

尤其值得一提的是，泊沙康唑对接合菌有较好的抗菌作用。

该药吸收受饮食的影响，高脂饮食后口服该药能使吸收增加3.4倍，组织分布广，半衰期为25~31小时。

泊沙康唑用于治疗口咽念珠菌病、预防高危患者的侵袭性曲霉和念珠菌感染。

念珠菌病侵袭性真菌感染、中枢神经系统真菌感染、组织胞浆菌病等，包括其他抗真菌药耐药或治疗无效者。

在泊沙康唑问世之前，接合菌病的治疗非常棘手，因为接合菌对所有抗真菌药物敏感性均较差，而该药治疗接合菌病取得了较好的疗效。

已完成泊沙康唑临床试验。

其他唑类抗真菌药物除了上述常用唑类抗真菌药物外，还有一些唑类药物主要是软膏或栓剂的制剂形式，如克霉唑、咪康唑、益康唑、联苯苄唑等。

这些药物主要是外用治疗皮肤癣菌病或皮肤黏膜念珠菌病。