第3章临床药代动力学与给药方案

积分法
∞ 0
∞ 0
∞
=-C0e
-K et
/Ke
0
=0-(-C0/Ke)= C0/Ke
AUC=A/α+B/ β
梯形法
1.将AUC划分成若干个小梯形 2.计算和相加每一个梯形面积 3.再加上 Cn/Ke ,Cn最末一次检测的血浆药物浓度 Ke 消除速率常数。 计算公式：AUC=∑n（Ci-1＋Ci）（ti－t i-1）/2＋Cn/Ｋe
C
logC
T
T
一房室模型的药时曲线（血管外给药）
logC
T
二室模型
静注时药－时半对数曲线由二段不同的直线构成的。 包括中央室和周边室 中央室 : 药物首先进入的区域，如血液、组织液和血 流丰富的组织。 周边室 : 指一般血液供应较少，药物不易进入的组织 。
二室模型
中央室 Ka D D1 k12 k21 Kel或k10 D
意义 药物分类的依据。 ●药物分类的依据。反映药物消除快慢和间 接反映肝肾功 ●根据 t 1/2确定给药间隔。 预测药物基本消除的时间。 ●预测药物基本消除的时间。停药后经过 4~5个t 1/2后，血药浓度约下降95％。 ●预测连续给药达到稳态血药水平或称坪值 才能达到。 的时间， 的时间，即需经过该药的4~5个t 1/2才能达到。
t ½ =0.693/Ke
2. 零级动力学过程（zero order kinetics） 药物的吸收、分布和消除都是以主动转 运或易化扩散的方式跨膜转运的，达到饱和 时药物的转运速率与生物膜两侧的浓度差无 关； 其微分式为：-dC/dt=KC0 积分得： Ct=C0-Kt ,
零级动力学特点 1. 单位时间内消除的药量是常数（与浓度的零次方成 正比，即消除速率与药量或浓度无关） 2.血药浓度与时间呈直线关系。 3. 恒量消除 4.半衰期不恒定，可随给药剂量或浓度而变化
非线性部分
logC 曲线的一级动力学部分 一级动力学
T 低浓度 高浓度
dC
VmC
Michaelis-Menten公式：
─── =──── dt Km＋C
当 C >>Km时， Km 可忽略不计， ds/dt=Vmax ds/dt=K 例：酒
当 Km>>C时， C 可忽略不计， dC VmC
─── = ──── dt Km
五、半衰期 (half-life time, t1/2,t0.5,t50%)
生物半衰期(biologic half-life) :药物效应下降一半所需 的时间 血浆半衰期(plasma half-life) : 药物的血浆浓度下降一半 所需的时间 药代动力学的计算,一般是指血浆半衰期 消除半衰期 : 消除相血浆药物浓度降低一半的时间, 可 以表示药物在体内消除(包括尿排出、代谢或其他途径 的消除) 一级动力学消除，t ½为常数 。 t 1/2=0.693/k ； t 1/2β=0.693/β
t1/2=0.5C0/Ｋ
零级动力学药-时曲线
药-时曲线 药-时半对数曲线
C
logC
T
T
3.非线性动力学过程 3.非线性动力学过程 药物的降解受酶活力限制；转运的载体接近饱和。 由零级过渡到一级过程。 包括了零级和一级的混合形式。
Michaelis-Menten动力学药时曲线
曲线的零级动力学部分
70kg： ： 血浆3L 血浆 细胞间液9L 细胞间液 细胞内液28L 细胞内液 血液以外的水分37L 血液以外的水分
Vd的生理意义及应用
估算血容量及体液量： 例如 ：依文氏蓝算得总的血容量。 安替比林其分布容积应是体重的60/100。 反映药物分布的广泛性与组织结合的程度 酸性药物,如青霉素、 磺胺等,或因脂溶性小,或因与血浆蛋白结 合力高,不易进入组织,其Vd值常较小, 约为0.15~0.3L/kg; 碱性药物如苯丙胺、山茛菪碱等易被组织所摄取,血中浓度较 低,Vd值常超过体液总量(0.6L/kg) 。 地高辛的Vd达600L(10L/kg)，在“深部”组织大量储存。 药物具有大的分布容积,排出就慢,其毒性比Vd小的药物大。 根据药物分布容积调整剂量 同一剂量分布容积不同而有不同的血药浓度,分布容积与体表 面积成正比,固用体表面积计算剂量最为合理,对小儿用药和某些 药物(如抗癌药物)尤为必要。
第三章 临床药代动力学与给药方案
第一节临床药代动力学基本概念 （clinical pharmacokinetics）
是研究药物及其代谢物在人体内吸收、分布、代谢和 排泄过程的一门科学 药物的体内过程是随时间变化的动态过程 。 与数学紧密结合的新兴学科 是用数学的方法定量描述药物体内动态规律的学科。
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周边室 D2
二房室模型药时曲线
静脉给药
α logC β
血管外给药
logC
T
-αt+Be-βt Ct=A e
T
三室模型
K12 Ka V1 K21 K10 V2 K31 K13 V3
Ka K13 V3 K31 K10 V1 K21 K12 V2
四、表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd) 表观分布容积 某一时刻体内药物总量与此刻血浆药物浓度的比值 。 Vd=Dt/Ct (单位: L/kg)
开放系统：
药物以不同速度，不同途径不可逆的从机体排泄或转 化着，称为开放系统。
一室模型
最简单的药物代谢动力学模型 假设静脉给药后药物立即均匀地分布在可到达的体液 与组织中 机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡 实际上这种情况比较少
一房室模型示意图
Ka D
D D kel D
一房室模型药时曲线（静脉给药）
一、速率过程与速率常数 (rate proce) （rate constant)
用药 部位 吸收 血液循环 结合型 代谢 肝脏等 肾脏等 游离型 排泄 分布 组织
转运与转化
dc/dt~C???
1. 一级动力学过程（first order kinetics) 2. 零级动力学过程（zero order kinetics） 3.非线性动力学过程（nonlinear kinetics process) Michaelis-Menten公式
c3 C c2 c1 c4 c5 c6 cn T1 t2 t3 t4 t5 t6 tn T
三、房室模型(compartment model) 房室模型
模拟分析药物在体内转运的动态规律的较常用模型。 将身体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若 干室(compartment) 。 这些组成模型的基本单位是从实际数据中归纳出来的， 代表着从动力学上把机体区分为几个药物“储存库”。 只要体内某些部位接受药物及消除药物的速率常数相 似，不管其解剖位置与生理功能如何，都可归纳为一 个单位，即一个室 。
V1
1
K 10
2
清除率和被清除药量图解
时间(min) 100ml 100mg C=1mg/ml 清除率(min-1) 单位时间内被清除药量(mg)
0~1
10ml
10
1~2
100ml 90mg C=0.9mg/ml
10ml
9
2~3
100ml 81mg C=0.81mg/ml 100ml 72.9mg C=0.729mg/ml
C s s max C s s min Css
恒比消除的药物在连续恒速给药或 分次恒量给药时，血药浓度先是呈 分次恒量给药时， 锯齿状上升，经一定的时间后达到 锯齿状上升， 平衡（消除量与给药量相等)，血药 平衡（ 浓度在一个恒定的范围内波动，即 浓度在一个恒定的范围内波动， 达到血药稳态浓度（坪浓度）。 达到血药稳态浓度（坪浓度）。
T
T
（3）恒比消除： ）恒比消除： lnC1=lnC0-ket1; lnC2=lnC0-ket2 lnC1— lnC2= ke(t2 —t1) lnC1/C2= ke(t2 —t1) （4）半衰期恒定，不随初浓度而改变。 ）半衰期恒定，不随初浓度而改变。
当Ct=1/2C0时，t为药物半衰期（t ½） t ½=Log(C0/Ct)r2.303/Ke =Log2 r 2.303/Ke =0.693/Ke
10ml
8.1
3~4
10ml
7.29
总清除率是药物在体内各途径消 除的清除率的总和。 CL总=CL肾+CL肾外
UV CLr = C 式中U为尿内药物浓度(mg/ml)，V为每分钟尿量 (ml/min)，C为血浆中药浓度(mg/ml)。
七、 稳态血浆浓度 (steady state plasma concentration Css)
一级速率常数（Ke） 消除速率常数与半衰期 单位： h-1 意义：药物体内瞬时转运的分数。 不表示单位时间内转运的实际药量； 也不表示单位时间转运体内药物的分数 例：Ke=0.5 h-1 (T1/2=0.693/k=1.39 h) 表示：1 h转运体内药量50% 吗？ 1.39 h转运体内药量50% 吗？ 1h后体内尚存药量多少（%）？ (按Ct=C0 e-k t计算1h后体内尚存60.7%)
D D 1.75 1.5 D 1.875 D D 1.938 1.969 D
血 浆 浓 度
2
1 1 0.75 0.5 0.875 0.938 0.969 0.985
T1/2
1
2
3
4
5
6
注：D=1
时间
等量（ ）等间隔（ ）给药，给药间隔为一个半衰期。 等量（D）等间隔（ τ）给药，给药间隔为一个半衰期。
- ke dc/dt
c
t
一级动力学特点： 一级动力学特点： （1）消除速率与血药浓度成正比， ke为消除速率 ）消除速率与血药浓度成正比， 为消除速率 常数。 常数。 （2）浓度与时间呈指数关系，浓度的对数与时间呈 ）浓度与时间呈指数关系， 直线关系。 直线关系。 药-时曲线
C logC
对数药-时曲线
n ( t1/2 ) 1 2 3 4 5 6 7
体内剩余量 50 25 % %
消除总量 50 75 % %
多次给药累积 50 75 % %
12.5 % 6.25 % 3.125 % 1.56 % 0.78 %
87.5 % 93.8 % 96.9 % 98.4 % 99.2 %
87.5 % 93.8 % 96.9 % 98.4 % 99.2 %
六、总清除率(clearance,CL) 总清除率
单位时间内药物被从中清除的体液的容积 定义式：CL=RE/Cp（RE：单位时间清除的药量。Cp：瞬时浓度。） 一室模型 : CL=RE/Cp =Ke*A/ Cp =Ke*Vd AUC=C0/Ke=A/(Vd*Ke) AUC=A/CL 即 CL= A/AUC 二室模型 : CL=K10V1
ds/dt=KC
时间曲线下面积(AUC) 二、血药浓度-时间曲线下面积 血药浓度 时间曲线下面积 以血浆药物浓度(简称血药浓度)为纵坐标,时间 为横坐标, 绘出的曲线称为血药浓度-时间曲线 (药-时曲线)。 坐标轴和药-时曲线之间所围成的面积称为血药 浓度-时间曲线下面积（ area under the curve) 代表被吸收入血的总药量 是药物生物利用度的主要决定因素
室的划分
* 按动力学特点分为若干室。 * 只要体内某些部位接受药物及消除药物的速率 常数相似，而不管这些部位的解剖位置与生理 功能如何，都可归纳为一个单位，即一个室。 * 与器官、组织的血流量，膜的通透性，药物与 组织的亲和力等因素密切相关。
封闭系统与开放系统
封闭系统：
药物进入机体后，仅在各个室间运转，不再从机体排 出和代谢转化者，称为“封闭系统”。
1. 一级动力学过程（first order kinetics)
药物的吸收、分布和消除是以被动扩散（简单扩散）的方 式跨膜转运的，转运速率与生物膜两侧的浓度差成正比,生物膜 两侧的浓度差越大，转运速率越快 . 微分方程：dC/dt＝-KC 1 Ｋ：一级速率常数，单位：h-1 h 一级消除微分式: dC/dt＝ -ＫeC 式中Ｋe表示消除速率常数 将上式积分 ： Ct=C0 e-ke t 取自然对数 ： InCt=InC0-ket 换成常用对数 ： LogCt=logC0-ke t/2.303 lnCt
等量等间隔给药A， 等量等间隔给药 ，τ
第1次 次 第2次 次 第3次 次
Ｄ
τ Ｄ(1+e-keτ)
τ Ｄ*e-keτ τ τ Ｄ(1+e-keτ) *e-keτ
τ τ τ τ τ Ｄ(1+e-keτ+e-2keτ) Ｄ(1+e-keτ+e-2keτ) *e-keτ