药理学第十九章镇痛药

【临床应用】
1．疼痛 各种疼痛均有效 仅用于如严重创伤、烧伤和晚期恶性肿瘤疼痛等其他 镇痛药无效的剧痛； 心肌梗死引起的剧痛，血压正常者也可用吗啡止痛；
对胆绞痛和肾绞痛需加用解痉药如阿托品等；
对神经压迫性疼痛疗效较差。
2．心源性哮喘 临床症状：左心衰竭，引起突发性的急性肺水肿而导 致的呼吸困难、气促和窒息感。 临床常需进行综合性治疗（包括强心、利尿、扩张血 管等）。 静脉注射吗啡是治疗的主要措施： ①镇静作用，迅速缓解患者的紧张、恐惧和窒息感。 ②抑制呼吸中枢对CO2的敏感性，使呼吸由浅快变得 深慢。 ③扩张外周血管，降低外周阻力，减少回心血量，利 于缓解左心衰竭和消除肺水肿。 但若患者伴有休克、昏迷、严重肺部疾患或痰液过多 者应禁用。

【禁忌症】 禁用于——分娩止痛，能通过胎盘进入胎儿 体内，并能对抗催产素对子宫的兴奋作用而 延长产程； 禁用于——哺乳期妇女止痛，可经乳汁分泌， 抑制新生儿呼吸； 禁用于——支气管哮喘及肺心病患者，抑制 呼吸及收缩支气管； 禁用于——颅脑损伤的患者，因可导致颅内 压增高； 禁用于——肝功能严重减退患者。
第二节 人工合成的阿片类镇痛药 哌替啶（pethidine，度冷丁） 【体内过程】
口服易吸收，但生物利用度较低，故一般注射给药。 t1/2 为3h。在肝脏代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶 （有明显中枢兴奋作用）。 【药理作用】——与吗啡基本相同 ★镇痛、镇静、欣快、呼吸抑制和扩张血管作用。 ★镇痛效力弱于吗啡，但常用量100mg与10mg吗啡的 作用强度基本相似。 ★提高胃肠道张力和减少推进性蠕动，但因作用时间 短，不引起便秘。 ★中枢性止咳作用不明显。
镇痛机制
• 吗啡类外源性阿片类药物通过作用于脊髓胶质区、 丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质，模拟内源性阿 片肽而发挥镇痛作用。 • 作用于边缘系统和蓝斑的阿片受体，则可减缓疼痛 所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快。
【体内过程】 首过消除明显，故常注射给药。 皮下注射30min 后，吸收60%，约30%与血浆 蛋白结合，迅速分布至全身，仅有少量通过 血脑屏障进入脑内，但可产生明显的中枢性 药理作用。 大部分经肝脏代谢，肾脏排泄。少量可经乳 腺排泄，也可通过胎盘进入胎儿体内。
其作用与阿片受体无关，没有明显的依赖性。 罗通定可阻断脑内多巴胺受体，也可增加脑啡 肽神经原和内啡肽神经原的mRNA表达，促进脑 啡肽和内啡肽的释放，由此产生明显的镇静、 安定、镇痛和中枢性肌肉松弛作用。 主要用于治疗内科疾病所引起的钝痛、痛经及 分娩止痛（对产程及胎儿均无不良影响）等， 镇痛作用较解热镇痛药强。对创伤、手术及晚 期恶性肿瘤疼痛的疗效较差。
罂粟碱为异喹啉类，有舒张血管平滑肌作用。
（1）镇痛、镇静：有强大的镇痛 【药理作用】 （1）胃肠平滑肌
作用，对各种疼痛均有效。 治疗剂量兴奋胃肠平滑肌，胃窦张力 欣快感是造成患者强迫性用药形成 ↑，胃排空速度↓；小肠和结肠张力 （2）抑制呼吸：治疗量 依赖性的主要原因。 ↑，推进性蠕动↓；胆汁、胰液和肠 吗啡可明显降低呼吸中枢 （3）其他： 1．中枢神经系统 液分泌↓，引起便秘（与抑制中枢， 对CO2 的敏感性，使呼吸 缩瞳作用，与兴奋动眼神经有关，中毒时 减轻便意有关）。 频率减慢，潮气量减小。 呈针尖样瞳孔，对吗啡中毒有诊断意义。 （2）胆道：兴奋胆道 Oddi括约肌， 呼吸抑制是吗啡急性中毒 可引起恶心和呕吐，与兴奋延髓催吐化学 使胆道和胆囊内压↑，诱发或加重胆 心血管系统：抑制血管平滑肌，扩张全身 致死的主要原因。 感受区有关。 2．平滑肌 绞痛，所以胆绞痛时应与阿托品合用。 管，引起体位性低血压。 直接抑制延髓咳嗽中枢，产生镇咳作用。 （3）其他：治疗量能提高膀胱括约 对呼吸的抑制作用致 CO2积聚，可使脑血管 3.心血管系统： 肌张力，导至尿潴留；对抗催产素的 扩张，颅内压增高。 作用而延长产程；大剂量吗啡还可收 4.免疫系统 缩支气管。 抑制免疫系统和HIV诱导的
3．腹泻 用于止泻，效果明显。一般以含少量吗啡 的阿片酊配成复方制剂用于严重的单纯性 腹泻。
【不良反应】 1．一般反应 治疗量有时会有恶心、呕吐、呼吸抑制、 嗜睡、眩晕、便秘、排尿困难等副作用。
2．耐受性及依赖性
药物依赖性（Drug dependence)
药物与机体的相互作
用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，
第十九章 镇痛药
概

述
疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生 的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和 呼吸方面的变化。 既是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处 理伤害，也是临床许多疾病的常见症状。


剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪 反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休 克。
控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一。

概

述
躯体痛（ Somatic pain) ：快痛、慢痛 , 对机械性、 化学性、炎症性、温度性刺激均敏感。

内脏痛（ Visceral pain) ：对牵张、炎症刺激敏 感。

神经痛 (Neuropathic pain)：多由神经损伤或兴 奋性增高引起，呈发作性或持续性，一般镇痛药 无效。
镇痛药可用于各种原因引起的急、慢性疼痛 有明显的呼吸抑制和依赖性，又被称为麻醉性镇 痛药（narcoticanalgesics），要严格控制使用。 疼痛机制除与阿片受体有关外，还与多种物质及 相应受体的调控有关，但目前临床应用的镇痛药 仍以阿片类镇痛药为主。 镇痛药分类： ①阿片生物碱类镇痛药。 ②人工合成的阿片类镇痛药。 ③其他镇痛药。
它表现出一种强迫要连续或定期用该药的行为和
其它反应，为的是要去感受它的精神效应，或是 为了避免由于断药所引起的不舒适。
身体依赖性（Physical dependence)
长期使用依赖性药物将使机体产生一种适 应状态，这时必须有足够量的药物，才能维持 机体的正常功能状态，若突然断药，生理功能
就会发生紊乱，出现戒断症状。亦称生理依赖
【临床应用】
可代替吗啡用于镇痛和心源性哮喘的治疗，还 可用于麻醉前给药和人工冬眠。
【不良反应】
治疗量——眩晕、恶心、呕吐、口干、心悸、 体位性低血压，但很少引起便秘和尿潴留。 偶致中枢兴奋，如震颤、肌肉痉挛和惊厥。 长期反复应用也会产生耐受性和依赖性，过量 可明显抑制呼吸。 支气管哮喘和颅脑外伤患者禁用。
内源性阿片样物质
脑啡肽 内啡肽 强啡肽

阿片受体
µ κδ分布
痛觉：丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质 和脊髓胶质区 精神：边缘系统、蓝斑核 缩瞳：中脑盖前核 咳嗽、呼吸：延脑 胃肠：脑干、背核

阿片生物碱类镇痛药 阿片（opium）来源于罂粟科植物罂粟未成熟 蒴果浆汁的干燥物。 现已知阿片含有20余种生物碱，吗啡、可待因 和罂粟碱具有药用价值。 吗啡和可待因属于菲类生物碱，吗啡占总生物 碱的1/10，为主要有效成分； 可待因镇痛作用弱，主要用于干咳。
免疫反应。
镇痛机制
• 痛觉向中枢传导过程中，痛觉刺激感觉神经末梢并
释放 Glu和 SP ，作用于相应受体而完成痛觉冲动向
中枢的传递引起疼痛。
• 脑啡肽神经元释放脑啡肽，作用于感觉神经突触前、
后膜上的阿片受体，通过G－蛋白偶联，抑制腺苷 酸环化酶、促进K+外流、减少Ca2+内流，从而抑制 突触前神经递质释放和使突触后膜超极化，最终减 弱痛觉信号的传递，产生镇痛作用。
可待因（codeine，甲基吗啡） 口服易吸收，首过消除较少，约10%的可待因 脱甲基后转变为吗啡 镇痛作用为吗啡1/10，持续时间与吗啡相似； 镇咳作用是吗啡的1/4； 镇静作用不明显； 欣快感及依赖性弱于吗啡。 一般剂量，呼吸抑制作用较轻，便秘、尿潴留 及体位性低血压等不良反应不明显。 用于中等程度疼痛，协同解热镇痛药的作用。 作为中枢性镇咳药用于干咳。
美沙酮（methadone）
镇痛效价强度与吗啡相当。但该药的欣快作 用不如吗啡，依赖性产生也较慢，程度较轻。 除用于各种原因剧痛外，也用于吗啡和海洛 因的脱毒治疗。 反复使用有一定蓄积性
芬太尼（fentanyl） ★效价强度约为吗啡的80倍，也会产生明显 欣快感、呼吸抑制和依赖性，大剂量产生肌 肉僵直。 ★主要用于各种原因引起的剧痛。 ★与氟哌利多（droperidol）合用于神经松 弛镇痛（neuroleptic analgesia），帮助完 成如烧伤换药、内窥镜检查等某些令患者痛 苦的小手术或医疗检查。 ★与氧化亚氮或其他吸入麻醉剂合用，可增 强麻醉效果。 ★禁忌症同吗啡。
与疼痛传导有关的神经递质和调质ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
神经肽类: P物质（SP）、神经激肽（NKA、NKB) 经典递质类：Glu、GABA、5－HT、NA、腺嘌呤 阿片肽类（opioid peptides）：亮氨酸脑啡肽、甲硫氨
酸脑啡肽、β－内啡肽、强啡肽、内吗啡肽等。
镇痛药（analgesics） 一类作用于CNS，通过激动阿片受体， 在不影响意识及其他感觉的情况下 选择性地消除或缓解疼痛的药物。 同时还可减轻因疼痛所致的恐惧、 紧张、焦虑和不安的情绪反应。
喷他佐辛（pentazocine）又名镇痛新 镇痛作用为吗啡的1/3，呼吸抑制作用为吗啡 的1/2，该药不产生欣快感和依赖性。 大剂量（60～90mg）致烦躁、焦虑、幻觉等精 神症状。 临床主要用于慢性疼痛患者，已列为非麻醉性 镇痛药。
口服和注射给药均吸收良好
第三节 其他镇痛药 罗通定（rotundine，延胡索乙素）
性。
成瘾性（Addiction)
药物依赖性使人产生一种内在的强迫感，
为了享受用药后的的“欣快”感和避免断药所
引起的戒断症状，用药者不顾一切不断地寻觅 和使用药（毒）品，此即成瘾性。
3．急性中毒 表现：昏迷、针尖样瞳孔（严重缺氧时则 瞳孔散大）、呼吸高度抑制、血压降低， 甚至休克。 呼吸麻痹是中毒致死的主要原因 对策：中毒时需用吗啡拮抗药、人工呼吸、 给氧等抢救。吗啡拮抗药纳洛酮对缓解呼 吸抑制有显著效果，是最常用的抢救药物。