盐酸度洛西汀的合成研究

盐酸度洛西汀（duloxetine hydrochloride ）为5-羟色胺（5-

HT ）和去甲肾上腺素（NE ）再摄取双重抑制剂[1~3]，是由美国礼来

公司和德国勃林殷格翰公司共同研究开发的新型抗抑郁药，化学名为（S ）-N-甲基-3-（1-萘氧基）-2-噻吩基丙胺盐酸盐。2002年获FDA 批准在美国上市。文献

[4~7]

报道的合成方法，主要分为

两种：化学拆分法和不对称合成法。由于不对称合成法需使用价格昂贵的手性催化试剂，反应条件较为苛刻，工业化生产受到制约，因此多采用化学拆分法进行制备。本文采用2-乙酰噻吩为原料[8]，经Mannich 、还原拆分、游离、醚化、去甲基化5步反应得目标产物盐酸度洛西汀。工业化方面可操作性强，价格较便宜。

1仪器和试剂

IR （KBr 压片）用美国Nicolet 406型傅立叶红外光谱仪（FT-IR ）测定；MS 用Waters Alliance 2695LC-ZQ 4000液质联用仪测定；1H-NMR 用DL-300超导核磁共振仪（瑞士Bruker 公司）测定

（CDCl 3，TMS ）；GC 用GC900系列气相色谱仪（上海科创）测定；温度计未校正。

合成路线见图1。

图1

合成路线图

2方法与结果

2.1

N ，N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成：50mL

烧瓶中，依次加入2-乙酰噻吩6g （0.047mol ）、多聚甲醛2.1g 、盐酸二甲胺5g 、异丙醇14mL 、浓盐酸5.4mL 。加热至80~84℃，回流6h （20~30min 后白色悬浊液变为淡黄色澄清液体，再过

15~30min 大量白色固体析出，瞬时放热剧烈）。6h 后0℃析晶过夜，抽滤。10mL 冷乙醇洗涤。50℃真空干燥。称重9.4g 。收率89.5%。HPLC ≥85%。2.2

N ，N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙胺的合成：50mL 烧瓶

中，加入9.3g （0.042mol ）上部产物，30mL 乙醇搅拌，滴加50%

NaOH （含1.52g NaOH ）调pH=11~12。搅拌0.5h ，冷至（20±10）℃，

控温（20±10）℃分批加入1.86g NaBH 4。控温（20±10）℃反应4h

(TLC 监控：EA ：MeOH=2：1)控温（20±10）℃，缓慢滴加5.8mL 丙

酮，搅拌0.5h 。（40±5）℃减压浓缩至干。加入18.6mL H 2O 和33.5

mL 乙酸乙酯，（25±10）℃搅拌0.5h ，溶清，分层。水层分别用9.3mL 乙酸乙酯提取2次。合并有机层，有机层用14.9mL 饱和食盐

水洗涤2次。无水硫酸镁干燥0.5h ，抽滤，减压浓缩至干得6.83g （收率87%）。

加入36.9mL 甲基叔丁基醚，50℃搅拌0.5h 溶清，控温50~

55℃，滴加热的3.3g S-(+)-扁桃酸/5.36mL 乙醇溶液，白色固

体析出。滴毕，控温54~58℃回流45min 。冷至（25±5）℃搅拌1h ，抽滤，用1.96mL 甲基叔丁基醚洗涤，45℃真空干燥。称重5.58

g ，收率45%。用126mL 乙醇重结晶。控温（20±10）℃搅拌0.5h ，

抽滤，得4.69g ，精制收率84%。总收率32.8%。旋光[α]D 20=+29（C=

1，MeOH ），HPLC ≥85%。2.3

N ，N-二甲氨基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）-1-丙胺的合成：50mL 烧瓶中，加入上部产物4.69g （0.013mol ）及4.6倍

量水（即21.6mL 水）25℃搅拌0.5h 溶清，25℃滴加50%NaOH （含0.7g NaOH ）调pH=11~12，（10±10）℃搅拌析晶1h ，若未析出，则补加晶种，继续搅拌1h ，抽滤。45℃真空干燥，得2.3g ，收率89.5%。mp ：78～80℃，旋光[a]D 20=-6.5（C=1，MeOH ），HPLC ≥

99%，手性纯度≥99%。

2.4

（S ）-N ，N-二甲氨基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的合成：将上部产物2g （0.011mol ），DMSO 10mL ，室温下分批加入60%钠氢476g （12mol ）（控制加入速度，刚开始放热不明显，加入几分钟后，有较明显的升温和大量气泡），搅拌0.5h [8]，加入对甲苯甲酸钾632g ，搅拌10min ，滴加1-氟萘20.44g （0.014mol ），滴毕，升温至50℃，反应0.5h ，然后升温至60℃反应4~6h （TLC 监控：MeOH ∶EA=1∶2），反应完毕，冷至室温，倒入

300mL 冰水中，用乙酸乙酯24mL 提取，合并有机相，无水硫酸

镁干燥过滤，加入草酸12.9g 搅拌析晶，过滤析出的固体，50℃真空干燥过夜，得到粗品3.76g ，收率85%，旋光[a]D 20=+80（C=1，

MeOH ），用无水乙醇5倍量重结晶，搅拌冷至室温，过滤，50℃

真空干燥过夜，得到2.8g 白色粉末状固体，收率64.5%。mp ：143

～148℃，旋光[a]D 20=+90（C=1，MeOH ），HPLC ≥99%。

2.5（S ）-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐

的合成：将上部产物2.8g （0.007mol ），甲苯8.4mL ，纯水11.2mL 搅拌混合，控温（25±10）℃，分批加入碳酸氢钠1.3g ，大量气泡产生，搅拌1h ，分出有机层，水层用甲苯11.2L 提取，合并有机层，用盐水11.2mL 洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，直接用于下一步反应。加入N ，N-二异丙基乙胺168mL ，升温至55℃，滴加氯甲酸苯酯1.2g ，滴毕，60℃反应3h ，控温40~50℃加入23.5mL

2.5%碳酸氢钠水溶液，搅拌0.5h ，分出有机层，水层用5.6mL

甲

※通讯作者：陈茂彬

盐酸度洛西汀的合成研究

孔少文1，陈茂彬1※，张浩亮2

（1.湖北工业大学生物工程学院，湖北武汉430068，2.武汉中有药业公司，湖北武汉430068）

【摘要】目的：改进盐酸度洛西汀的合成工艺。方法：以2-乙酰噻吩为原料，经Mannich 、还原拆分、游离、醚化、去甲基化5步反应得目标产物盐酸度洛西汀。结果：以12.3％的收率合成了目标产物，较大幅度地降低了生产成本。结论：改进的盐酸度洛西汀合成工艺优化了反应条件，简化了后处理过程，适合于工业化生产。

【关键词】盐酸度洛西汀；抗抑郁药；合成文章编号：1009-5519（2011）14-2217-02

中图分类号：R9

文献标识码：B