盐酸度洛西汀的合成研究

盐酸度洛西汀（duloxetine hydrochloride ）为5-羟色胺（5-HT ）和去甲肾上腺素（NE ）再摄取双重抑制剂[1~3]，是由美国礼来公司和德国勃林殷格翰公司共同研究开发的新型抗抑郁药，化学名为（S ）-N-甲基-3-（1-萘氧基）-2-噻吩基丙胺盐酸盐。

2002年获FDA 批准在美国上市。

文献[4~7]报道的合成方法，主要分为两种：化学拆分法和不对称合成法。

由于不对称合成法需使用价格昂贵的手性催化试剂，反应条件较为苛刻，工业化生产受到制约，因此多采用化学拆分法进行制备。

本文采用2-乙酰噻吩为原料[8]，经Mannich 、还原拆分、游离、醚化、去甲基化5步反应得目标产物盐酸度洛西汀。

工业化方面可操作性强，价格较便宜。

1仪器和试剂IR （KBr 压片）用美国Nicolet 406型傅立叶红外光谱仪（FT-IR ）测定；MS 用Waters Alliance 2695LC-ZQ 4000液质联用仪测定；1H-NMR 用DL-300超导核磁共振仪（瑞士Bruker 公司）测定（CDCl 3，TMS ）；GC 用GC900系列气相色谱仪（上海科创）测定；温度计未校正。

合成路线见图1。

图1合成路线图2方法与结果2.1N ，N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成：50mL烧瓶中，依次加入2-乙酰噻吩6g （0.047mol ）、多聚甲醛2.1g 、盐酸二甲胺5g 、异丙醇14mL 、浓盐酸5.4mL 。

加热至80~84℃，回流6h （20~30min 后白色悬浊液变为淡黄色澄清液体，再过15~30min 大量白色固体析出，瞬时放热剧烈）。

6h 后0℃析晶过夜，抽滤。

10mL 冷乙醇洗涤。

50℃真空干燥。

称重9.4g 。

收率89.5%。

HPLC ≥85%。

2.2N ，N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙胺的合成：50mL 烧瓶中，加入9.3g （0.042mol ）上部产物，30mL 乙醇搅拌，滴加50%NaOH （含1.52g NaOH ）调pH=11~12。

搅拌0.5h ，冷至（20±10）℃，控温（20±10）℃分批加入1.86g NaBH 4。

控温（20±10）℃反应4h(TLC 监控：EA ：MeOH=2：1)控温（20±10）℃，缓慢滴加5.8mL 丙酮，搅拌0.5h 。

（40±5）℃减压浓缩至干。

加入18.6mL H 2O 和33.5mL 乙酸乙酯，（25±10）℃搅拌0.5h ，溶清，分层。

水层分别用9.3mL 乙酸乙酯提取2次。

合并有机层，有机层用14.9mL 饱和食盐水洗涤2次。

无水硫酸镁干燥0.5h ，抽滤，减压浓缩至干得6.83g （收率87%）。

加入36.9mL 甲基叔丁基醚，50℃搅拌0.5h 溶清，控温50~55℃，滴加热的3.3g S-(+)-扁桃酸/5.36mL 乙醇溶液，白色固体析出。

滴毕，控温54~58℃回流45min 。

冷至（25±5）℃搅拌1h ，抽滤，用1.96mL 甲基叔丁基醚洗涤，45℃真空干燥。

称重5.58g ，收率45%。

用126mL 乙醇重结晶。

控温（20±10）℃搅拌0.5h ，抽滤，得4.69g ，精制收率84%。

总收率32.8%。

旋光[α]D 20=+29（C=1，MeOH ），HPLC ≥85%。

2.3N ，N-二甲氨基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）-1-丙胺的合成：50mL 烧瓶中，加入上部产物4.69g （0.013mol ）及4.6倍量水（即21.6mL 水）25℃搅拌0.5h 溶清，25℃滴加50%NaOH （含0.7g NaOH ）调pH=11~12，（10±10）℃搅拌析晶1h ，若未析出，则补加晶种，继续搅拌1h ，抽滤。

45℃真空干燥，得2.3g ，收率89.5%。

mp ：78～80℃，旋光[a]D 20=-6.5（C=1，MeOH ），HPLC ≥99%，手性纯度≥99%。

2.4（S ）-N ，N-二甲氨基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的合成：将上部产物2g （0.011mol ），DMSO 10mL ，室温下分批加入60%钠氢476g （12mol ）（控制加入速度，刚开始放热不明显，加入几分钟后，有较明显的升温和大量气泡），搅拌0.5h [8]，加入对甲苯甲酸钾632g ，搅拌10min ，滴加1-氟萘20.44g （0.014mol ），滴毕，升温至50℃，反应0.5h ，然后升温至60℃反应4~6h （TLC 监控：MeOH ∶EA=1∶2），反应完毕，冷至室温，倒入300mL 冰水中，用乙酸乙酯24mL 提取，合并有机相，无水硫酸镁干燥过滤，加入草酸12.9g 搅拌析晶，过滤析出的固体，50℃真空干燥过夜，得到粗品3.76g ，收率85%，旋光[a]D 20=+80（C=1，MeOH ），用无水乙醇5倍量重结晶，搅拌冷至室温，过滤，50℃真空干燥过夜，得到2.8g 白色粉末状固体，收率64.5%。

mp ：143～148℃，旋光[a]D 20=+90（C=1，MeOH ），HPLC ≥99%。

2.5（S ）-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐的合成：将上部产物2.8g （0.007mol ），甲苯8.4mL ，纯水11.2mL 搅拌混合，控温（25±10）℃，分批加入碳酸氢钠1.3g ，大量气泡产生，搅拌1h ，分出有机层，水层用甲苯11.2L 提取，合并有机层，用盐水11.2mL 洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，直接用于下一步反应。

加入N ，N-二异丙基乙胺168mL ，升温至55℃，滴加氯甲酸苯酯1.2g ，滴毕，60℃反应3h ，控温40~50℃加入23.5mL2.5%碳酸氢钠水溶液，搅拌0.5h ，分出有机层，水层用5.6mL甲※通讯作者：陈茂彬盐酸度洛西汀的合成研究孔少文1，陈茂彬1※，张浩亮2（1.湖北工业大学生物工程学院，湖北武汉430068，2.武汉中有药业公司，湖北武汉430068）【摘要】目的：改进盐酸度洛西汀的合成工艺。

方法：以2-乙酰噻吩为原料，经Mannich 、还原拆分、游离、醚化、去甲基化5步反应得目标产物盐酸度洛西汀。

结果：以12.3％的收率合成了目标产物，较大幅度地降低了生产成本。

结论：改进的盐酸度洛西汀合成工艺优化了反应条件，简化了后处理过程，适合于工业化生产。

【关键词】盐酸度洛西汀；抗抑郁药；合成文章编号：1009-5519（2011）14-2217-02中图分类号：R9文献标识码：B目前，开展临床药学服务是国内外医院药学工作的一个普遍趋势。

在发达国家（以美国为例）60%以上的州立医院设有临床药师中心，而且多由具有药学博士学位的药师担任[1]。

我国临床药学工作几乎与国际在同一时期提出，但理论研究与实际工作发展非常缓慢，不同区域、城市发展情况也不均衡。

究其原因，不仅与我国现有的医疗体制和社会保障体制等制度环境有关，医院临床药师自身认识偏差和能力不足也是阻碍临床药学服务模式发展的重要因素。

因此，笔者从临床药学的制度发展、临床药学服务工作内容出发分析现实问题，并在此基础上提出几点建议。

1我国医院临床药学服务的制度发展我国医院临床药学服务的提出始于1964年，全国药剂学研究工作经验交流会上，汪国芬等医院药学技术人员首次提出在国内医院开展“临床药学”工作的建议。

改革开放初，一部分医院开始了不同程度的临床药学服务工作。

1983年，中国药学会在黄山召开了全国首届临床药学学术论文交流和专题讨论会，随后又陆续举行了多次学术交流会，进而，临床药学服务工作与教育也受到了国家制度层面的高度重视。

具体制度发展见表1。

目前，“临床药学”和“药学服务”概念已经在国内被广泛接受，很多不同层次的医院开始系统地调整医院临床药学整体工作的内容和重点，在硬软件上重新进行医院临床药学服务工作建设。

如北京宣武医院调配药物由过去封闭的橱窗式改造成宽敞开放的柜台式，提供更加人性化的服务。

2我国医院临床药学服务工作分层与内容分类临床药学服务（Clinical pharmacy service ，CPS ）是指：“药师应用药学专业知识向公众(含医务人员、病人及其家属)提供直接的、负责任的、与药物使用有关的服务，以提高药物治疗的安全性、有效性和经济性，实现改善和提高人类生活质量的理想医院临床药学服务模式发展的思考周宇升1，林杭娟2，倪晓莉1（1.浙江医药高等专科学校，浙江宁波315100；2.宁波市中医院，浙江宁波315000）【摘要】目的：探讨医院临床医学服务的分层分类方法，为医院临床药学服务模式的发展提供参考。

方法：对医院临床药学服务工作分层和分类并对医院临床药学服务模式的制度与问题进行疏理。

结果：通过医院临床药学服务模式内容进行分类分层，对当前医药临床药学的工作模式提出建议。

结论：根据医院临床药学服务现状，进行科学的建议，可以促进医院临床药学服务模式的发展，提高医院药师工作的社会价值。

【关键词】分层分类；临床药学服务；服务模式；药师文章编号：1009-5519（2011）14-2218-03中图分类号：R9文献标识码：B苯提取，合并有机层，依次用5.6mL 食盐水，8.4mL HCl ，11.2mL2.5%碳酸氢钠水溶液，11.2mL 食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干。

加入DMSO 28mL ，升温至45℃，滴加1.1gNaOH/4.7mL 水溶液（放热较明显，缓慢滴加），控制温度在45℃，滴毕，控温50℃反应18h ，点板（TLC 监控：MeOH ∶EA=1∶2）原料消失，反应结束，冷至室温，反应液倒入30.2mL 冰水中，用乙酸乙酯（13.4mL ×3）提取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，然后通入盐酸气255g ，至pH=1~3，立刻有白色固体析出，过滤，50℃真空干燥过夜，得到类白色固体1.87g ，收率80%(盐酸度洛西汀粗品)，然后加入无水乙醇2.8L ，搅拌回流溶解，滴加入乙酸乙酯468mL （有固体析出），滴毕，继续回流0.5h ，缓慢冷至（10±10）℃搅拌析晶1h ，过滤，得到白色固体，用5mL 乙醇洗涤滤饼，50℃真空干燥过夜，得到白色粉末状固体（盐酸度洛西汀）1.42g 精制收率76%。

总收率61.7%。

旋光[a]D 20=+125（C=1，MeOH ），HPLC ≥99%，手性纯度≥99%。

1HNMR (CDCl 3）：δ1.3（s ，1H ），δ2.2（m ，1H ），δ2.4（m ，3H+1H ），δ2.81（m ，2H ），δ5.77（q ，1H ），δ6.83（d ，1H ），δ6.92（q ，1H ），δ7.03（d ，1H ），δ7.18（d ，1H ），δ7.26（m ，1H ），δ7.38（d ，1H ），δ7.48（m ，2H ），δ7.77（m ，1H ），δ8.38（t ，1H ）。