胃内容物控释制剂

胃镜检查法
• 通过胃镜可以很直观地看到制剂在胃内的具体形状。如通过胃镜 检查发现，所测伸展型制剂在5～10分钟内已经完全展开，并且 在2小时内保持形状完整
Hale Waihona Puke Baidu
磁标记监测
• Weistschies等在1994年首先将此方法应用于制剂在胃肠道转运 时间的测定，实验前将制剂进行磁标记，再用一个很灵敏的生物 磁性测定仪进行监测。由于不需要进行射线照射，此法具有高度 的安全性，可应用于人体研究
胃内膨胀型给药系统（以片剂为例）
消 化 系 统 概 观
使片剂到达胃内后自身 体积迅速膨胀（大于幽门 ，以避免片剂从幽门中排 出），从而达到在胃内滞 留的目的，所以也被称为 塞子型系统（plug type system）
十二指
利用PEO和HPMC制备，并加入生理上引起 饱感的化学物质，此时胃蠕动降低，制剂 充分膨胀从而发挥作用。不应阻挡幽门排 空其它食物，有足够的强度承受胃蠕动 把药物制成折叠伞状或转曲状，先折叠起 来放在胶囊中，口服后在胃内折叠伞撑开 、转曲打开（胶囊壳先破裂），故而不能 通过幽门进入十二指肠
铋剂 三层漂浮制剂：治疗胃溃疡 1）遇胃酸生成CO2 2）速释层：迅速释放铋剂，抑制胃酸分泌 3）缓释层：缓慢释放抗生素，抑菌，达6-8h
聚氧乙烯、四环素、甲硝唑
对于在释放介质中溶解性较好的主 药，采用单层片的制备工艺 对于溶解性不好的主药，可制成制 成双层胃漂浮片，即上层为漂浮层 ，下层为释药层，以此来解决漂浮 和释放的一致性问题，也可采用漂 浮室的方法来解决
根据氯氮平在碱性环境中溶解度极小， 主要在胃内吸收的特性，以 HPMC 和十 六醇为主要辅料研制了胃漂浮片，既 延长了制剂胃内滞留时间，又减少了 血药浓度波动性，降低了毒副作用
2.增加某些药物的治疗作用
对于在胃及十二指肠部位发挥药效的药 物可以增加其治疗作用，并由于缓释可 以相对减少药物对胃的刺激作用 例如：甲硝唑对幽门螺旋杆菌具杀灭作 用，是治疗胃溃疡的常用药，有人将其 制成了胃漂浮型缓释片和胃漂浮型控释 微丸，延长制剂在胃中的作用时间，增 加其治疗作用
漂浮-生物粘附微球的优点 （以治疗胃内Hp菌感染为例）
足够液体
胃蠕动 液体减少
胃排空 粘液更新
胃内有足够液体， 微球漂浮并不断释 放药物 药物抑制或杀死粘 膜上的Hp菌
液体不断被机体代谢， 减少，微球不能上浮， 随胃蠕动下移 微球粘附于粘膜表面， 进一步延长滞留时间， 释放药物
微球被胃排空，并随粘 液的更新，与胃粘膜脱 落，移至小肠 微球粘附于小肠壁，释 放药物,吸收入血，随血 液循环作用于粘膜
磁导向定位给药系统
以核黄素和阿昔洛韦为模型药物制 备了磁性片剂，并外加磁场延长其在 胃中的滞留时间，结果显示药物的生 物利用度有很大提高 尽管该类技术获得的产品性能都很 好，也很少受生理因素的影响，但由 于受医疗条件的限制，病人的依从性 较低，有很大的局限性
体内评价
•为了能够直观地了解制剂在胃肠道内 的真实转运情况，现有多种技术可应 用于该类制剂，通过这些技术可以确 定所测制剂在胃内的状态、具体位置、 滞留时间等
I
II
III
A 记忆材料（聚亚胺酯）B 可溶蚀材料（降解速 率决定制剂的滞留时间） C 连接部分 I：将AB熔点以上伸展折叠，冷至室温定型，装胶囊 II：进入胃后,胶囊溶解,系统伸展，无法通过胃幽门 III:当药物在胃内释放完毕,连接在记忆材料上的可溶 蚀辅料溶蚀,整个系统变小,并通过胃幽门被排空
胃滞留型给药系统
通过漂浮或粘附等作用，使片剂或胶囊 滞留（定位）在胃中来达到缓控释目的 的新型口服缓控释给药体系
•开发意义：
增加药物的吸收量，进一步提高生物利用度
减少药物剂量及给药次数，降低毒副作用,降低成本
胃内滞留制剂的适用范围
适于制备胃内滞留制剂的药物 • 胃内起局部作用的药物 抗溃疡药：雷尼替丁、西咪替丁、奥美拉唑 抗幽门螺旋杆菌药：阿莫西林 • 胃部吸收的酸性药物：阿司匹林 • 吸收部位在小肠上端的药物：维生素B2 • 因肠道pH过高而溶解度降低的药物：呋喃苯胺 酸 不易制备胃内滞留制剂的药物 • 胃肠道各段均吸收良好的药物、酸不稳定药物
非泡腾型
•特点：自身密度小于胃内容物
• 组成： 主药 亲水性聚合物(羟乙基纤维素、海藻酸钠等) 低密度材料(脂肪醇、脂肪酸、蜡) 调节药物释放材料(乳糖、丙烯酸树脂)
药物 亲水凝胶 附加剂
服用 胃液 释放药物 凝胶膨胀， 形成一层凝胶屏障
泡腾型
•特点：遇胃酸产生气体
气体生成层 缓释层 速释层
聚氧乙烯、羟乙基纤维素、 碳酸钙
对于在肠道环境中溶解度低或不稳定的药 物，可使其在胃内得到较好吸收
例如：桂利嗪能显著改善脑循环及冠脉循环， 其生物利用度决定于在胃中的溶解量，如果 胃中未溶解的主药进入小肠，则因药物在碱 性环境下溶解度极低，而不能被吸收利用。 因此有人将其制成胃漂浮胶囊，使其在胃的 酸性环境中得以充分溶解和吸收，从而改善 吸收、提高生物利用度
闪烁扫描术
• 将γ 射线放射性同位素连接在所测制剂上进行跟踪测定的技术常 用于健康受试者，现已经成为比较权威的测定制剂在胃肠道转运 时间的技术 • 除了可测定转运时间以外，该技术还能够确定制剂在胃内的具体 位置以及各个时间点制剂溶蚀或降解的比例
X-射线检查法
• 是公认的胃滞留系统临床前评价技术，与γ 闪烁扫描相比具有操 作简便、价格低廉的优点，但由于安全问题，不宜用于人体研究
控释制剂（胃内容 物的缓控释） 介绍
缓控释制剂的在学术上的特点：
避免或减小血药浓度的波动现象，提高药物 制剂的有效性和安全性 减少每日用药次数，提高病人用药的顺应性
常规制剂、缓释制剂与零级控释制剂的血药浓度-时间曲线
缓控释制剂的在商业上的特点：
研究的周期较短，开发成功率较高 经济风险小，投资回报率高 技术含量高，便于市场宣传
带有漂浮室的胃漂浮制剂
胃滞留-漂浮型制剂存在问题
材料性质：膨胀速度慢；膨胀体积小；机械强度差 机体本身的影响： 患者应不断大量饮水，顺应性降低
受机体状态（进食和禁食）影响
大 胃内陼塞型制剂的问题 体积大，韧性相对较差，影响整个胃内容物的排空机制 边缘应较钝，以免损伤胃粘膜 降解应适当的加快（不因为在胃内滞留时间长而导致组
服用前：圆饼型 服用后：呈螺旋状臂 散开 释药后：纤维带从核 上脱落,变软,溶解,从 胃中排出
A 滞 留 臂：纤维带 纤维带材料：蚕丝蛋白、醋 酸纤维素，弹性好，不伤害 胃壁，有韧性，保持释药过 程中系统完整性 B 储 药 器 C 控释药片：格列吡嗪，滞 留24h
胃内漂浮型
自身密度小于胃内容物密度，从而在胃 中呈漂浮状态的制剂，一般是依据流体 动力学平衡体系原理（HBS）设计而成
胃内生物粘附给药系统
借助高分子材料结合于胃粘膜或 上皮细胞表面，从而延长药物在靶 部位的停留时间和释放时间，促进 药物的吸收，提高药物的生物利用 度
生物粘附型胃滞留给药系统分类
• 非特异性和特异性两种
1、通过氢键或范德华力粘附于胃粘膜表面 2、通常连接有一个配体，该配体可以识别 胃内的特定受体，并与之相互作用使给药系 统粘附于胃内。这种特定的受体有：粘液中 的糖蛋白（即粘蛋白）、上皮细胞、由癌细 胞分泌的特殊糖蛋白等
又如：硫酸庆大霉素在临床上用于胃 炎和消化道溃疡的治疗，有人制备了 复方硫酸庆大霉素胃漂浮型缓释片， 在胃内滞留时间长达 4 ～ 6h ，相对于 普通片 1 ～ 2h 明显延长，从而提高了 药物的治疗作用 再如：盐酸雷尼替丁和西咪替丁主要 用于十二指肠溃疡和胃溃疡，有人制 备了盐酸雷尼替丁胃漂浮型缓释片， 体外溶出符合一级动力学过程，胃内 滞留时间明显长于普通片
超声波检查法
• 曾用于评价水凝胶膨胀型制剂在胃内的滞留情况，包括制剂所处 具体位置、进入凝胶的水量以及制剂与胃壁的相互作用情况
动物试验
• 狗是口服缓控释制剂的临床前动物试验中用得最多的动物，其胃 肠道的结构和运动特性与人相似
人体试验与动物试验差别
• ①饱腹状态下狗的胃排空时间明显比人长，因此有必要让试验中的狗处于 禁食空腹状态； • ②空腹时人胃内的pH值约为1～2，且较稳定，而狗空腹时的胃内pH值则 在5.5～6.9之间变化，因此有必要调整狗胃内的pH值至接近1～2，通常 采用五肽胃泌素肌内注射，或者给以酸化片，如谷氨酸盐酸盐、阿齐杜林 等，也有直接用酸灌胃 • ③不管是饱腹还是空腹时，狗胃壁对胃内容物所施加的“破坏力” （destructive forces）要比人大
胃滞留型给药系统的应用
1.改善某些药物的吸收效果
对于主要在胃内及十二指肠部位吸收 的药物，其吸收效果可以得到改善。
例如：维生素B6在小肠上部具有最佳的吸收，用 HPMC和十八醇制成维生素B6的胃漂浮片剂后，其 体内外的释药基本符合一级动力学过程，胃肠 道滞留时间明显比普通片延长，改善了其吸收 效果，提高了生物利用度 呋喃苯氨酸仅在胃肠道的上段吸收， Anil 等将其制成了胃漂浮制剂从而使该药物的 吸收达到了最大化