胃内容物控释制剂
口服给药定位控制释药系统及其在中药制剂中的应用
是一类能延长药物在胃内滞留时间(一般大于4h)，从而延长药物 在整个胃肠道的转运，增加药物吸收，提高临床疗效的新型制剂
开发意义：
增加药物的吸收量，进一步提高生物利用度 减少药物剂量及给药次数，降低毒副作用 降低成本
特 点
•胃内滞留型制剂在胃内的停留 时间较一般制剂长(通常>4 h)， •通过制剂中聚合物的作用缓慢 释放药物， •从而提高药物的生物利用度
小肠:消化管最长的部分，由十二指肠、空肠和回肠等三部分组成， 是消化和吸收的主要器官。胆总管和胰管的末端开口于十二指肠 组织形态结构特征:有小肠绒毛、微绒毛
大肠：由盲肠、结肠（升、横、降结肠）和直肠等三部分组成。 主要功能是回收水分, 排除体内过剩的钙盐和铁盐.
1.2 药物透过生物膜的能力
（一） 转运机制：同吸收机制，多数为被动转运方式 透过生物膜。
为顺浓度扩散、不耗能、需载体、具饱和性、选择性 和竞争性作用
氨基酸、单糖、某些高极性药物易被吸收
1.3 影响药物吸收的生理因素
（一）消化系统因素
1.胃肠液的成分和性质—胃
胃液：2L / 天，胃蛋白酶、盐酸， pH 低（ 1~3 ）， 面积小， 药物崩解、分散、溶解、少量吸收
1.胃肠液的成分和性质—小肠
二、实现缓释的方法
3. 利用溶蚀作用(Erosion)
溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性 用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块 （slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。
式中n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块形为1，α是球形 或圆筒形的半径或厚块形的半高。Mt是t时的释放量，M0 是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的量。这个系统 是骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。
口服缓控释制剂
• 增塑剂 提高成膜能力，增强柔韧性和强度
• 致孔剂 增加通透性
• 抗黏剂
避免粘连结块
缓释包衣技术
• 包衣方法 锅滚动包衣法 空气悬浮流床包衣法（最常用）
• 包衣成膜的机制
溶剂与包衣材料
喷雾包裹在制剂表面
溶液或水分散液
溶剂蒸发形成衣膜
渗透泵控释制剂
• 以渗透压为推动力，在体内均匀恒速释放药物 • 分类：单层渗透泵和双层渗透泵
VB2主要在小肠上部吸收
常用的缓控释制剂
释药原理
溶出原理
释药原理
离子交换作用
扩散原理
渗透压原理
溶蚀与扩散，溶出结合
释药原理
溶出原理
减少药物溶解度，增大药物粒径，降低药物的溶出 速度，使药物缓慢释放，达到长效。
具体方法
• 制成溶解度较小的盐或酯 • 与高分子化合物生成难溶性盐 • 控制粒子大小
鱼的。
概述
图1 缓控释制剂与普通制剂的比较
血 药 浓 度
普通制剂
控释制剂
缓释制剂
时间
概述
优点
• 延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性 • 血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用 • 减少用药总剂量，最小剂量达到最大药效
缺陷
• 降低剂量调节的灵活性 • 制备工艺复杂，成本较高
胃内漂浮型
口服后可维持自身密度小于胃内容物密度，从而在胃中呈 漂浮状态
胃内生物粘附型
药物借助高分子结合于胃粘膜或上皮细胞表面 延长药物在胃内的停留时间和释放时间 促进药物的吸收，提高生物利用度
口服定位释药系统
胃内漂浮型滞留制剂
• 流体动力学平衡体系原理（HBS）
氯氮平在碱性环境中溶解度 极小，主要在胃内吸收 胃溃疡药物（西咪替丁等） 延长制剂胃内滞留时间，减 少血药浓度波动性，降低毒 副作用 心血管系统药物（硝酸甘油、尼莫地平等）；
药剂学：缓释、控释制剂和迟释制剂
三、缓释、控释制剂的制备
（一）骨架型缓释、控释制剂
1.骨架片
（1）不溶性骨架片 骨架材料：水不溶性的高分子聚合物/无毒
塑料 药物：水溶性
（一）骨架型缓释、控释制剂
1.骨架片
（2）亲水性凝胶骨架： 骨架材料：亲水性高分子物质，遇溶质变 成凝胶
（一）骨架型缓释、控释制剂
优点：
1．可以减少服药次数，大大提高了病人服 药的顺应性。特别适用于需要长期服药的 慢性疾病患者。
2．血药浓度平稳，“峰谷”波动小，利于 避免药物超过治疗血药浓度范围时的毒副 作用。
3．可减少用药的总剂量，可用最小剂量达 到最大药效。
零级释药
毒性范围 治疗范围
缓释
血
速释
浓
时间 一级缓释、零级释药和普通片剂的血药浓度-时间图
（一）骨架型缓释、控释制剂
3.胃内滞留片（胃漂浮片）
适用范围 ① 在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物, 如美托洛尔、
诺氟沙星等; ② 某些通过与胃壁细胞膜上的受体结合而抑制与胃酸
分泌有关的腺苷酸环化酶活性的胃酸分泌抑制剂, 如雷 尼替丁等; ③ 胃部治疗药物, 如某些通过抑制胃粘膜上的幽门螺旋 杆菌而发挥治疗胃肠炎作用的药物, 如呋喃唑酮等； ④在胃和小肠上部的特定部位有最佳吸收的药物, 如维 生素B6 等.
（一）骨架型缓释、控释制剂
4.生物黏附片：
采用生物粘附性聚合物为辅料，使制剂粘 附于生物粘膜并缓慢释药，同时药物由粘 膜吸收。
特点：
药物与粘膜紧密接触，有利于药物吸收。 既可用于局部治疗，又可用于全身治疗。
（一）骨架型缓释、控释制剂
5。骨架小丸：
离心造粒法 挤出－滚圆法 流化床法 熔融造粒法
缓释、控释制剂释药原理和方法及系统分类
（四）渗透压原理
利用渗透压原理制成的控释制剂，能均 匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制 剂更为优越
❖ 渗透泵型片剂片芯的吸水速度决定于膜 的渗透性能和片芯的渗透压
❖ 从小孔中流出的溶液与通过半透膜的水 量相等
❖ 片芯中药物未被完全溶解，则释药速率 按恒速进行，即以零级速率释放药物 ； 当片芯中药物逐渐低于饱和浓度，释药 速率逐渐以抛物线式徐徐下降
❖ 药物通过水解或酶反应从聚合物中释放 出来
❖ 此类系统载药量很高，而且释药速率较 易控制
第三种情况： 采用膨胀型控释骨架
❖ 药物溶于膨胀的
骨架中扩散出来 ❖ 其释药速度很大程度上取决于聚合物膨
胀速率、药物溶解度和骨架中可溶部分 的大小 ❖ 由于药物释放前，聚合物必须先膨胀， 这种系统通常可减小突释效应
药物的释放以扩散为主的结构有以下 几种 ：
1．水不溶性包衣膜
如乙基纤维素包制的微囊或小丸就属这 类制剂其释放速度符合Fick’s第一定律：
dM ADKC
dt
L
式中，dM／dt—释放速度；A—面积；D—扩散系数；K—药物在 膜与囊心之间的分配系数；L—包衣层厚度；△C—膜内外药物的
浓度差
若A、L、D、K与△C保持恒定，则释放速度就是常数
❖ 药物的释放符合Higuchi 方程
1
QDSp2AS P t2
假设方程右边除t外都保持恒定，则上式可简化为：
QkH t1/2
式中，kH—常数，即药物的释放量与t1/2成正比
膜控型缓释、控释制剂可获得零级释 药，其释药速度可通过不同性质的聚 合物膜加以控制
其缺点是贮库型制剂中所含药量比常 规制剂大得多，因此，任何制备过程 的差错或损伤都可使药物贮库破裂而 导致毒副作用
控释制剂和缓释制剂
控释制剂和缓释制剂□赵春杰一、为什么提出药剂学问题执业药师要做好药学服务，还必须掌握药剂学的一些知识，特别是控释制剂和缓释制剂的一些基本知识。
因为，剂型是药物临床价值的体现，新剂型的快速增加，使用药方式多样化，而患者在应用缓控释、吸入、透皮等新剂型药物时，容易出现一些新的问题；一些医院的医生只重视药理，而忽略药剂，以致出现医疗事故；传统医学教育中药剂内容不多，传统药剂学与临床结合欠密切(如只重视工业药剂等)。
二、不同适应证对剂型的要求有的疾病要求药物尽快达到峰浓度，以便迅速产生药效，如解热止痛药；有的需要较高的血药浓度，如抗生素等；有的需要较恒定的血药浓度，如多数慢性病的治疗药物，以及治疗浓度范围较窄的药物，如拜心通；有的药对某些疾病确有疗效，但有一定的副作用，就需要改进剂型以减轻副作用，如烟酸缓释片。
三、常见的药物剂型所谓药物制剂，从狭义上讲，就是药物的剂型，如针剂、片剂、膏剂、汤剂等；从广义上讲是药物制剂学，是一门学科。
药物制剂对人类治疗疾病有着非常重要的作用。
药物制剂其实就在我们身边，如果我们感冒了，我们会吃一些感冒药，有的人吃的是胶囊的“康泰克”，有的人吃的是片状的“感康”。
其实“胶囊”、“片状”，就是药物制剂。
药物制剂的作用一般分为两种：一是能为患者减少痛苦。
有的人生病了不想吃药，因为他讨厌药的苦味，药真的是苦涩难咽。
但是一旦把药做成糖衣片就不同了，避免了让患者饱受苦涩的煎熬。
二是使药物发挥其作为“药物”的作用和效果。
胰岛素是一种蛋白质，被人体食用后会变为自身营养。
把胰岛素做成针剂，注射到糖尿病患者的体内，将会对糖尿病患者起到治疗的作用。
近几十年来，随着各专业学科的迅速发展，药物制剂的研究与生产也相应迅速发展，新工艺、新设备不断出现。
各种剂型品种数量猛增，产品的纯度质量、稳定性有了提高。
同时，随着科学与人民生活水平的不断提高，原有的剂型和制剂已不能满足用药水平提高的要求，如高效、长效、低毒和控释等。
口服胃滞留制剂
①助漂剂
即疏水且相对密度 较小的单硬脂酸 甘油酯、十六醇、 十八醇、蜂蜡、 硬脂酸等，但用 量太大会影响药 物的释放
③致孔剂或阻滞剂 :乳糖、 甘露醇、PVP、PEG 或丙烯酸树脂等 ④调节流动性及可压性 : 微晶纤维素或微粉硅胶 但应控制加入量， 以防影响制剂漂浮
理想的HBS型胃内漂浮缓控释给药系 统应具有以下特征：
特 点
•胃内滞留型制剂在胃内的 停留时间较一般制剂长(通常 >4 h)， •通过制剂中聚合物的作用 缓慢释放药物， •从而提高药物的生物利用 度
分 类
胃内 漂浮型
根据药物制剂在
体内的大小、比重 及作用机制，将胃 内滞留型释药系统 分为三种类。 胃内 膨胀 型
胃壁 黏附型
1.胃内漂浮型滞留系统
甲壳素及 衍生物具 有生物粘 附作用
？？？
甲壳素是一种多聚氨基糖， 分子中的氨基、羟基， 与粘液的糖蛋白形成氢键而粘附。
3.合成粘附材料
是以聚甲基丙烯酰胺或聚丙烯酸为主干的聚合物。
目前以卡波姆应用最广。卡波姆是丙烯酸与烷基蔗
糖交联聚合而成，按其聚合度和比例的差异可分为多
种型号，如卡波姆940、1342、934p等，其中以卡
波姆934p毒性最小，应用最广。 特点： 合成粘附材料成本低， 有统一的质量标准。
卡波姆 具有生物 粘附作用
？？？
卡波姆的生物粘附能力主要来自分子中的
羟基、羧基及表面活性作用。
由于卡波姆的粘附力太强，有时能损伤粘膜表
面，所以卡波姆宜和其他材料混合使用以
便调节其粘附强度
二、口服胃滞留制剂
概 念
是一类能延长药物在 胃内滞留时间、增加 药物在胃或十二指肠 的吸收程度、降低毒 副作用、稳定血药浓 度、减少服药次数、 提高临床疗效的新型 制剂。
药剂学课件 -第19章-2-口服定时与定位缓控释制剂
影响漂浮性能的因素
材料的选用 制备工艺的影响 干制剂的密度和持浮力 生理因素的影响
2.胃内膨胀型滞留系统
胃内膨胀型制剂是一种可在胃内迅速膨胀至无 法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃中 释药的给药系统。
膨胀剂的选择是此给药系统设计的关键。
为安全起见，膨胀型胃内滞留制剂在 临床使用前应具备如下条件：
以片剂的漂浮性、漂浮过程中的完整性及体外 释放百分率对时间的关系(F2t)为指标,依次对 片剂制备的处方和工艺因素进行考察,确定影响 片剂释放和漂浮的主要因素及其水平。
漂浮性能的测定：在恒温(37.0±0.5)℃,转速 100r/min搅拌的释放介质中,胃内漂浮型缓释片 均在3min内起漂且表面很快形成一层凝胶屏障, 体积迅速膨胀并可保持片剂形状,持续漂浮一定 时间。
缓 释
脉 冲
脉冲片释放与体积变化曲线
控释层包衣增重对药物释放的影响
柱塞型定时释药胶囊
组成：水溶性囊帽，水不溶性囊体，药物贮库， 定时塞（膨胀型、溶蚀型、酶降解型）。
膨胀型定时塞：亲水性凝胶材料如HPMC与PEO， 用柔性膜包衣，水可渗入。
溶蚀型定时塞：L-HPMC，PVP，PEO 酶降解型定时塞：果胶与果胶酶 释放：当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶
2. 片芯的包衣
（1）时滞衣：取适量羟乙纤维素（易溶于水）溶于50 ％乙醇中，搅拌12h，制成固含量为5％的包衣液。将 片芯置包衣锅内，转速20r/min，包衣液喷速810ml/min，片床温度45℃，时滞衣膜每片增重120mg。
（2）控释衣：取乙酸纤维素-致孔剂羟丙纤维素HPC-L （在水中溶胀成胶体溶液）(7∶3，w/w)溶于丙酮-乙 醇(10∶1，v/v)中，搅拌12h，制成固含量为4％的包 衣液。
控释制剂
• （二）体内外相关性应采用的方法
• １、体内－体外相关性的建立
• （１）体外累积释放百分率－时间的体外 释放曲线
• （２）体内吸收百分率－时间的体内吸收 曲线
口服定时给药系统
Time-controlled drug delivery systems
• 定义：根据时间药理学及时辰药动学原理 ，定时释放有效剂量药物的亲剂型。
现代药物新剂型新技术
控释制剂
第一节 概述
控释制剂定义: 《中国药典》2005版控释制剂的定义：系指
口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地 恒速或接近恒速释放药物，并且每24小时 用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减 少到1-2次的制剂。
• 控释制剂与普通制剂的比较： • 1、能有效地减少用药次数，使用方便 • 2、药物采取恒速释放，提高用药的安全性 • 3、可降低对胃肠道的副反应
激光钻孔
水溶性药物 高渗透压的水溶性 聚合物
其他辅料
dm/dt=（KA/h)(Δπ-ΔP)Cs
片心
水不溶性聚合物 半渗透控释包衣膜
dm/dt为药物通过细孔释放速率，Ａ为膜的面积， K为膜的渗透系数， h为膜 的厚度， ΔP为流体静压力差， Δπ为渗透压差，Cs为膜内药物饱和溶液浓度
• （五）离子交换作用 • 其交换及扩散过程如下： • 阳离子交换树脂： • 树脂-——药物++X+=树脂-——X++药物+ • 阴离子交换树脂： • 树脂+——药物-+Y-=树脂+——Y-+药物-
浓度的乙醇溶液制成软材，过16目筛制粒。将湿颗粒投入实验用糖衣机中，开动糖衣 机，适时向糖衣机的包衣锅内喷加少量的乙醇溶液，滚动干燥1小时。取出于50度左右 干燥5小时，分样筛过筛。 • （2）内层包衣的制备：取一定量的丸芯置于糖衣锅内，以羧甲基纤维素为包衣材料， 羟丙基甲基纤维素村料的乙醇液作为黏合剂，进行内层包衣。一定增重后，取出，50 度左右干燥5小进，分样筛过筛。 • （3）外层包衣的制备：衣材为乙基纤维素，加入适量的增塑剂和致孔剂，溶解于95% 的乙醇溶液，配制成浓度为5%的包衣溶液。将糖衣锅内壁均匀喷洒一层包衣材料溶液 后，吹干。将待包衣的微丸置于包衣锅内，预热后，间歇式喷入包衣溶液，并不断用 热风干燥，至微丸增至一定重量后，取出锅内干燥5小时即得。
药物制剂新剂型与新技术--缓释、控释制剂中国药科大
6
第一节
一、基本定义
概述
1. 缓释制剂 指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到
长效作用的一类制剂。 一般为一级释药过程
（sustained-release preparations, extended-release ~, prolonged action ~, repeat-action ~, retarted ~）
AUC评价
2. 生物等效性(bioequivalence):指一种药物的不同制剂在相 同的试验条件下，给以相同的剂量，其吸收的速度和程度 没有明显的差异。
CPU
41
3. 生物等效性实验设计
1）研究对象：动物（Beagle狗）→人类（健康、自愿） 2）参比制剂：同类公认高质量制剂 3）分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏
2）制粒：制粒方法（干法和湿法等）、机械（挤出和离 心等）、粒子密度、外观、大小及分布等。
3）压片：压片机械（单冲和旋转、高速等）、压力大小、 形状等。
CPU
32
2. 缓控释颗粒（微囊）压制片
片剂胃中崩解→颗粒（微囊）缓控释（类似缓控释胶囊）
三种制备方法
不同释药速度颗粒 微囊 压片 缓控释小丸 压片
CPU
24
第三节 缓控释制剂的设计 一、影响口服缓控释制剂设计的因素
1. 药物理化因素
1）剂量（0.5～1.0g） 2）pKa、解离度、溶解度（一般应>0.01mg/ml） 弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异 溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（生物 利用度愈低） 溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体分 散体、包合物等）
主要类型：微孔膜包衣（不溶性聚合物+致孔剂） 膜控释小片和小丸→灌胶囊 肠溶膜控释片
缓释、控释制剂
• 骨架型结构中药物的释放特点： • 不呈零级释放，药物首先接触介质，溶解， 然后从骨架中扩散出来，显然，骨架中药 物的溶出速度必须大于药物的扩散速度。 这一类制剂的优点是制备容易，可用于释 放大分子量的药物。
利用扩散原理达到缓、控释作用的方法
• • • • • • • 包衣：采用的阻滞材料有肠溶材料和阻滞剂 制成微囊 制成不溶性骨架片剂 增加黏度，减低扩散速度：液体制剂和注射剂 制成植入剂 制成药树脂：解离型药物 制成W/O型乳剂
控缓释制剂适用范围
适用药物
抗哮喘药：茶碱，氨茶碱
解热药、镇痛药：阿司匹林、扑尔息痛、盐
酸曲马多、硫酸吗啡、吲哚美辛、羟考酮
溃疡性结肠炎：5-氨基水杨酸
其他：如海苯索、丙戍酸钠、盐酸二甲双胍、 氯化钾、硫酸亚铁
骨架型(缓释骨架片盐酸普萘洛尔) 膜控型(缓释胶囊,内装小丸，膜控释，如5-单硝 酸异山梨酯) 渗透泵型(沙丁胺醇控释片) 植入型(十八甲基炔诺酮) 透皮给药系统(硝酸甘油透皮贴剂) 脉冲式释药系统或自调式释药系统(迟释制 剂)(异博定) 缓释颗粒、小丸、微囊压制片(盐酸曲马多片)
• ( 1 )包衣： 将药物小丸或片剂用阻滞材 料包衣。 • 可以一部分小丸不包衣，另一部分小丸分 别包厚度不等的衣层，包衣小丸的衣层崩 解或溶解后，其释药特性与不包衣小丸相 同。阻滞材料有肠溶材料和水不溶性高分 子材料。
不同包衣厚度，不同释药速度小丸血药浓度-时间曲线图
血药浓度 A B C
A: 不包衣小丸 B: 包较薄衣层的小 丸 C: 包较厚衣层的小 丸 T: A,B,C相加的血药 浓度－时间曲线 示意
定义
缓释制剂：指口服药物在规定溶剂中， 按要求缓慢地非恒速释放，且每日用药次数 与相应普通制剂比较至少减少一次或用药间 隔有所延长的制剂。 控释制剂：指口服药物在规定溶剂中， 按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每日 用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次 或用药间隔有所延长的制剂。
缓释和控释制剂
2.设计要求 设计要求 (1)生物利用度(bioavailability) )生物利用度( 缓释, 缓释,控释制剂的相对生物利用度一般应 在普通制剂80%~120%的范围内. 的范围内. 在普通制剂 的范围内 若药物吸收部位主要在胃和小肠,宜设计 若药物吸收部位主要在胃和小肠, 服一次, 每12h服一次,若药物在结肠也有吸收, 服一次 若药物在结肠也有吸收, 则可考虑每24h服一次. 则可考虑每 服一次. 服一次 可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适 宜的制剂释放速度和选用合适的材料保证 缓释,控释制剂有较好的生物利用度. 缓释,控释制剂有较好的生物利用度.
(2)既有缓释或控释部分,又有速释部分 )既有缓释或控释部分, 的剂量计算: 的剂量计算: DT=Di+Dm 缓释部分没有时滞, 缓释部分没有时滞,缓释部分为零级释放 时: DT=Di+Dm=X0 – CVkTmax + CVktd 缓释部分没有时滞, 缓释部分没有时滞,缓释部分为一级释放 时: DT=(X0 –DmkrlTmax) +kCV/krl ( 近似计算: 近似计算: DT=Di+Dm=X0+ X0ktd= X0[1+ (0.693/t1/2)td ]
(五)离子交换作用
由水不溶性交联聚合物组成的树酯, 由水不溶性交联聚合物组成的树酯,其聚合物链 的重复单元上含有成盐基团, 的重复单元上含有成盐基团,药物可结合于树脂 上.当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触 通过交换将药物游离释放出来. 时,通过交换将药物游离释放出来. 树脂+—药物 + X药物 树脂- —药物 + Y+ 药物 树脂+—X- + 药物树脂- -—Y+ + 药物+
第十章-缓释、控释制剂和迟释制剂
16
3 控制颗粒大小
固体药物表面积越大，溶解的越快。固体药物颗粒越 小，表面积越大。因此控制颗粒的大小可达延效的作 用。
如： 超慢性胰岛素锌晶粒大约10μm；在体内作用时间为30h；
半慢性胰岛素锌晶粒不超过2μm；在体内作用时间为12-14h。
口服微粉化的阿司匹林8h后排泄到尿中水杨酸的量为 203.4mg;而服用相同剂量未经微粉化的阿司匹林8h后排泄到 尿中水杨酸的量仅为149.9mg。
3
2 控释制剂（controlled- release preparations）
指在预定时间内自动以预定速度释放药物，使血药浓 度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。 中国药典定义为在规定释放介质中，按要求缓慢地恒 速或接近恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给 药频率减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血 药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应 性的制剂。
4.98g
滑石粉 2.49g 硬脂酸镁 0.15g（共制100片）
制备：将聚维酮溶于硝酸甘油乙醇液，加微粉硅胶混匀，加硬脂 酸与十六醇，水浴加热60℃，使熔。将微晶纤维素、滑石粉、乳 糖加入，搅拌1h。将此粘稠的混合物摊于盘中，室温放置20min ，用16目筛制粒。30℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁压片。
42
（三）体内外相关性
系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间 对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系 数符合要求，即可认为具有相关性。
体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释 放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。
只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲 线预测体内情况。
17
（二）、扩散原理
缓控释制剂中药物先溶解成溶液，再缓慢扩散到给药 系统外进入体液，其释药速率受扩散速率限制。根据 制剂形式不同
质量标准——缓释、控释和迟释制剂指导原则
质量标准——缓释、控释和迟释制剂指导原则质量标准——缓释、控释和迟释制剂指导原则缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少。
由于设计要求，药物可缓慢地释放进入体内，血药浓度“峰谷”波动小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能保持在有效浓度范围（治疗窗）之内以维持疗效。
缓释、控释制剂也包括眼用、鼻腔、耳道、阴道、肛门、口腔或牙用、透皮或皮下、肌内注射及皮下植入，使药物缓慢释放吸收，避免门肝系统的“首过效应”的制剂。
迟释制剂系指在给药后不立即释放药物的制剂，如避免药物在胃内灭活或对胃的刺激，而延迟到肠内释放或在结肠定位释放的制剂，也包括在某种条件下突然释放的脉冲制剂等。
缓释、控释、迟释制剂的释药原理主要有控制溶出、扩散、溶蚀或扩散与溶出相结合，也可利用渗透压或离子交换机制。
释放过程可以用不同方程进行曲线拟合，如一级方程、Higuchi方程、零级方程等（脉冲制剂除外）。
缓释与控释的主要区别在于缓释制剂是按时间变化先多后少的非恒速释放，而控释制剂是按零级速率规律释放，即其释药是不受时间影响的恒速释放，可以得到更为平稳的血药浓度，“峰谷”波动更小，直至基本吸收完全。
通常缓释、控释制剂中所含的药物量比相应一次剂量的普通制剂多，工艺也较复杂。
为了既能获得可靠的治疗效果又不致引起突然释放（突释）所带来毒副作用的危险性，必须在设计、试制、生产等环节避免或减少突释。
体外、体内的释放行为应符合临床要求，且不受或少受生理与食物因素的影响。
所以应有一个能反映体内基本情况的体外释放度实验方法，以控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。
本指导原则的缓释、控释、迟释制剂以口服为重点，也可供其他给药途径的参考。
一、缓释、控释、迟释制剂的定义1．缓释制剂系指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂。
控释制剂
不溶性膜
基质
水不溶性包衣膜
2．包衣膜中含有部分水溶性聚合物 释药原理：与胃肠液接触时，膜上致孔剂遇水 部分溶解或脱落，在包衣膜上形成微孔或弯曲小 道。胃肠道中的液体通过微孔渗入膜内，溶解片 芯内的药物到一定程度，此时片芯内药物溶液便 产生一定渗透压，阻止水分继续渗入，由于膜内 外浓度差的存在，药物分子通过微孔向膜外扩散 释放。 获得零级或接近零级速率的药物释放。
阻滞剂
骨架材料
增粘剂
★疏水性强的脂肪、 蜡类 ★肠溶包衣材料：如 CAP、HPMCP等 ★溶蚀性骨架材 料 ★亲水性骨架材 料 ★不溶性骨架材 增加粘度，减慢 料 扩散速度延缓吸 收，如明胶、 PVA等
生物半衰期
吸收 代谢
生物因素
药物的选择
1. 根据半衰期
• 一般T1/2太短或太长不适宜（<1h或 >24h）不适宜；半衰期 很短的药物，即T1/2＜1h的药物，一般不宜制成控释制剂， 因为要维持缓释控释作用，每个制剂单位（如片剂）的药量 必须很大，一般单剂量最大为0.5~1.0g为宜。但也有例外， 如硝酸甘油，半衰期很短，约1~4分钟，由于其剂量很小，故 现已制成2.6mg的硝酸甘油控释片上市。
血药浓度与药物剂型的变化关系
减少用药次数 减少血药浓度的波动 减少副作用 减少总治疗费用
四少
控释制剂例子：
• 如防心绞痛常用的硝酸甘油片，每次舌下 含化1片，仅能维持疗效30分钟左右。而 采用其控释贴剂（由保护层、粘合层、控 释膜、药物库和铝箔等组成），药物借助 渗透压，通过微孔型的半透膜，以恒定速 度持续释放出来，经皮肤吸收进入血液， 可保持平稳的药物治疗浓度，故每天只需 给药1次，就能维持疗效24小时左右。
设计要求
• 生物利用度：一般应为普通制剂80%至 120%的范围内。 • 峰浓度与谷浓度之比：一般半衰期短，治 疗指数窄的药物，可设计12小时服一次， 而半衰期适中，治疗指数宽的药物可设计 24小时服一次 • 控释制剂的剂量计算：其剂量可根据普通 剂型的剂量换算，也可根据临床需要，设 计多种规格或不同剂型的控释制剂 • 控释制剂的辅料
缓释、控释制剂
第十七章缓释、控释制剂第一节缓释、控释制剂缓释、控释制剂是指与普通制剂相比，药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少的制剂。
缓释制剂（sustained release preparations）是指在规定释放介质中，能按要求缓慢地非恒速释放的制剂。
控释制剂（controlled releasepreparations）是指在规定释放介质中，能按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，其血药浓度比缓释制剂更加平稳的制剂。
两者与相应的普通制剂比较，给药频率减少，能显著增加患者的顺应性。
此类制剂除胃肠道给药之外，还有透皮或皮下、肌内注射、眼用、牙用等使药物缓慢释放吸收，避免首过效应的制剂。
本章主要讨论口服缓释、控释制剂。
缓释、控释制剂近年来有很大发展，其主要特点有：（1）可以减少服药次数，大大提高了病人服药的顺应性。
特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者。
（2）血药浓度平稳，―峰谷‖波动小，可避免药物的血药浓度超过治疗范围。
（3）可减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效。
（4）缓释、控释制剂较一般制剂大，制备工艺复杂，价格较高；且某些药物不宜制成缓释、控释制剂，存在一定局限性。
一、缓释、控释制剂释药原理和方法（一）溶出原理由于药物的释放受溶出速度的限制，溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。
可通过减小药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。
具体方法有：①制成溶解度小的盐或酯；②与高分子化合物生成难溶性盐；③控制粒子大小。
（二）扩散原理药物的释放以扩散为主的情况有三种：①水不溶性膜材包衣的制剂；②包衣膜中含有水溶性聚合物（致孔剂）；③水不溶性骨架片型缓、控释制剂。
利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有：增加黏度以减少扩散速度，包衣，制成微囊、不溶性骨架片、植入剂、乳剂等。
（三）溶蚀与扩散、溶出结合某些骨架型制剂，如生物溶蚀性骨架系统、亲水凝胶骨架系统，药物可从骨架中扩散出来，且骨架本身也处于溶蚀的过程；其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应过程。
(完整版)缓释、控释制剂制剂习题及答案
缓释、控释制剂和口服定时、定位给药系统练习题：1．缓释制剂 2．控释制剂 3．迟释制剂 4．脉冲制剂 5．结肠定位制剂6．肠溶制剂 7．释放度 8．生物粘附二、选择题（一）单项选择题1．渗透泵片控释的基本原理是A。
片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从小孔压出B.药物由控释膜的微孔恒速释放C.减少药物溶出速率D.减慢药物扩散速率E。
片外渗透压大于片内,将片内药物压出2．以下可用于制备亲水凝胶骨架片的材料是A.海藻酸钠B.聚氯乙烯 C。
脂肪酸 D。
硅橡胶 E.蜂蜡3．以下对渗透泵片的叙述中，错误的是A。
释药不受胃肠道pH的影响B.当片芯中药物浓度低于饱和溶液浓度时，药物以非零级速率释放C.当片芯中的药物未被全部溶解时，药物以一级速率释放D。
药物在胃与肠中的释药速率相等E.药物的释放与半渗透性衣膜的厚度有关4．下列数学模型中，不是作为拟合缓（控)释制剂的药物释放曲线的是A。
零级速率方程 B.一级速率方程 C. Higuchi方程 D.米氏方程 E。
Weibull分布函数5．下列关于骨架型缓控释片的叙述中，错误的是A。
亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全 B．不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小C。
药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢 D。
骨架型缓控释片一般有三种类型E.骨架型缓控释片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查6．可作为渗透泵制剂中渗透促进剂的是A。
氢化植物油 B。
脂肪 C.淀粉浆 D。
蔗糖 E.邻苯二甲酸醋酸纤维素7．下列不是缓、控释制剂释药原理的为A。
渗透压原理 B。
离子交换作用 C.溶出原理 D.扩散原理 E.毛细管作用8．可作为溶蚀性骨架片的骨架材料是A。
硬脂酸 B。
聚丙烯 C。
聚硅氧烷 D。
聚乙烯 E。
乙基纤维素9．最适合制备缓（控)释制剂的药物半衰期为A．15h B．24h C．48h D．＜1h E．2～8h10．可作为不溶性骨架片的骨架材料是A。
聚乙烯醇 B。
壳多糖 C.果胶 D。
海藻酸钠 E。
中药学专业知识一：中药制剂与剂型试题及答案及答案解析
中药学专业知识一：中药制剂与剂型试题及答案及答案解析1、单选可用作气雾剂潜溶剂的物质是OA.丙二醇B.司盘-60C.亚硫酸钠D.四氟乙烷E.尼泊金酯正确答案：A参考解析：本组题考查气雾剂常用的附加剂与抛射剂。
（江南博哥）（1）常用附加剂有：①潜溶剂：如乙醇、丙二醇等。
②乳化剂：如硬脂酸三乙醇胺皂。
③助悬剂：如司盘类、月桂醇类等。
④抗氧剂：如维生素C、亚硫酸钠等。
⑤防腐剂：如尼泊金乙酯等。
（2）常用抛射剂有：①氟氯烷烧类：如四氟乙烷、七氟丙烷。
②碳氢化合物及惰性气体：如丙烷、异丁烷、正丁烷以及压缩性气体N2、C02等。
③二甲酸。
2、单选按制法分类属于灭菌制剂的是OA.颗粒剂B.软膏剂C.注射剂D.吸入剂E.溶胶正确答案：C3、单选除另有规定外，水丸中水分含量不得超过OA.6%B.9%C.12%D.15%E.18%正确答案：B4、单选配制中药注射剂的溶剂应是OA.制药用水B.蒸储水C.去离子水D.无热原的重蒸储水E.制药纯水正确答案：D5、单选软胶囊剂的内容物含水量一般不得超过（）A.3%B.5%C.9%D.12%E.10%正确答案：B6、单选二氧化钛在膜剂中起的作用为（）A.增塑剂B.着色剂C.遮光剂D.填充剂E脱膜剂正确答案：C7、单选、以组分混合物制备中药注射剂，其中结构明确成分在总固体中的含量至少为OA.90%B.85%C.60%D.百万分之二E.百万分之十正确答案：C参考解析：本组题考查中药注射用半成品的质量要求。
中药注射用半成品的质量要求：以有效成分制成的中药注射剂，其有效成分的纯度应达到90%以上；以多成分制备的中药注射剂，在测定总固体量（mg∕ml）基础上，其中结构明确成分的含量应不低于总固体量的60虬除另有规定外，含重金属不得过百万分之十，含碑盐不得过百万分之二。
8、单选在蜂蜜的炼制中，适用于含黏性强的药粉制丸的是（）A.嫩蜜B.中蜜C.老蜜D.蜜水E.生蜜正确答案：A参考解析：本组题考查炼蜜的规格。
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漂浮-生物粘附微球的优点 （以治疗胃内Hp菌感染为例）
足够液体
胃蠕动 液体减少
胃排空 粘液更新
胃内有足够液体， 微球漂浮并不断释 放药物 药物抑制或杀死粘 膜上的Hp菌
液体不断被机体代谢， 减少，微球不能上浮， 随胃蠕动下移 微球粘附于粘膜表面， 进一步延长滞留时间， 释放药物
微球被胃排空，并随粘 液的更新，与胃粘膜脱 落，移至小肠 微球粘附于小肠壁，释 放药物,吸收入血，随血 液循环作用于粘膜
根据氯氮平在碱性环境中溶解度极小， 主要在胃内吸收的特性，以 HPMC 和十 六醇为主要辅料研制了胃漂浮片，既 延长了制剂胃内滞留时间，又减少了 血药浓度波动性，降低了毒副作用
2.增加某些药物的治疗作用
对于在胃及十二指肠部位发挥药效的药 物可以增加其治疗作用，并由于缓释可 以相对减少药物对胃的刺激作用 例如：甲硝唑对幽门螺旋杆菌具杀灭作 用，是治疗胃溃疡的常用药，有人将其 制成了胃漂浮型缓释片和胃漂浮型控释 微丸，延长制剂在胃中的作用时间，增 加其治疗作用
胃内膨胀型给药系统（以片剂为例）
消 化 系 统 概 观
使片剂到达胃内后自身 体积迅速膨胀（大于幽门 ，以避免片剂从幽门中排 出），从而达到在胃内滞 留的目的，所以也被称为 塞子型系统（plug type system）
十二指
利用PEO和HPMC制备，并加入生理上引起 饱感的化学物质，此时胃蠕动降低，制剂 充分膨胀从而发挥作用。不应阻挡幽门排 空其它食物，有足够的强度承受胃蠕动 把药物制成折叠伞状或转曲状，先折叠起 来放在胶囊中，口服后在胃内折叠伞撑开 、转曲打开（胶囊壳先破裂），故而不能 通过幽门进入十二指肠
服用前：圆饼型 服用后：呈螺旋状臂 散开 释药后：纤维带从核 上脱落,变软,溶解,从 胃中排出
A 滞 留 臂：纤维带 纤维带材料：蚕丝蛋白、醋 酸纤维素，弹性好，不伤害 胃壁，有韧性，保持释药过 程中系统完整性 B 储 药 器 C 控释药片：格列吡嗪，滞 留24h
胃内漂浮型
自身密度小于胃内容物密度，从而在胃 中呈漂浮状态的制剂，一般是依据流体 动力学平衡体系原理（HBS）设计而成
I
II
III
A 记忆材料（聚亚胺酯）B 可溶蚀材料（降解速 率决定制剂的滞留时间） C 连接部分 I：将AB熔点以上伸展折叠，冷至室温定型，装胶囊 II：进入胃后,胶囊溶解,系统伸展，无法通过胃幽门 III:当药物在胃内释放完毕,连接在记忆材料上的可溶 蚀辅料溶蚀,整个系统变小,并通过胃幽门被排空
胃滞留型给药系统
通过漂浮或粘附等作用，使片剂或胶囊 滞留（定位）在胃中来达到缓控释目的 的新型口服缓控释给药体系
•开发意义：
增加药物的吸收量，进一步提高生物利用度
减少药物剂量及给药次数，降低毒副作用,降低成本
胃内滞留制剂的适用范围
适于制备胃内滞留制剂的药物 • 胃内起局部作用的药物 抗溃疡药：雷尼替丁、西咪替丁、奥美拉唑 抗幽门螺旋杆菌药：阿莫西林 • 胃部吸收的酸性药物：阿司匹林 • 吸收部位在小肠上端的药物：维生素B2 • 因肠道pH过高而溶解度降低的药物：呋喃苯胺 酸 不易制备胃内滞留制剂的药物 • 胃肠道各段均吸收良好的药物、酸不稳定药物
带有漂浮室的胃漂浮制剂
胃滞留-漂浮型制剂存在问题
材料性质：膨胀速度慢；膨胀体积小；机械强度差 机体本身的影响： 患者应不断大量饮水，顺应性降低
受机体状态（进食和禁食）影响
大 胃内陼塞型制剂的问题 体积大，韧性相对较差，影响整个胃内容物的排空机制 边缘应较钝，以免损伤胃粘膜 降解应适当的加快（不因为在胃内滞留时间长而导致组
超声波检查法
• 曾用于评价水凝胶膨胀型制剂在胃内的滞留情况，包括制剂所处 具体位置、进入凝胶的水量以及制剂与胃壁的相互作用情况
动物试验
• 狗是口服缓控释制剂的临床前动物试验中用得最多的动物，其胃 肠道的结构和运动特性与人相似
人体试验与动物试验差别
• ①饱腹状态下狗的胃排空时间明显比人长，因此有必要让试验中的狗处于 禁食空腹状态； • ②空腹时人胃内的pH值约为1～2，且较稳定，而狗空腹时的胃内pH值则 在5.5～6.9之间变化，因此有必要调整狗胃内的pH值至接近1～2，通常 采用五肽胃泌素肌内注射，或者给以酸化片，如谷氨酸盐酸盐、阿齐杜林 等，也有直接用酸灌胃 • ③不管是饱腹还是空腹时，狗胃壁对胃内容物所施加的“破坏力” （destructive forces）要比人大
非泡腾型
•特点：自身密度小于胃内容物
• 组成： 主药 亲水性聚合物(羟乙基纤维素、海藻酸钠等) 低密度材料(脂肪醇、脂肪酸、蜡) 调节药物释放材料(乳糖、丙烯酸树脂)
药物 亲水凝胶 附加剂
服用 胃液 释放药物 凝胶膨胀， 形成一层凝胶屏障
泡腾型
•特点：遇胃酸产ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ气体
气体生成层 缓释层 速释层
聚氧乙烯、羟乙基纤维素、 碳酸钙
又如：硫酸庆大霉素在临床上用于胃 炎和消化道溃疡的治疗，有人制备了 复方硫酸庆大霉素胃漂浮型缓释片， 在胃内滞留时间长达 4 ～ 6h ，相对于 普通片 1 ～ 2h 明显延长，从而提高了 药物的治疗作用 再如：盐酸雷尼替丁和西咪替丁主要 用于十二指肠溃疡和胃溃疡，有人制 备了盐酸雷尼替丁胃漂浮型缓释片， 体外溶出符合一级动力学过程，胃内 滞留时间明显长于普通片
胃镜检查法
• 通过胃镜可以很直观地看到制剂在胃内的具体形状。如通过胃镜 检查发现，所测伸展型制剂在5～10分钟内已经完全展开，并且 在2小时内保持形状完整
磁标记监测
• Weistschies等在1994年首先将此方法应用于制剂在胃肠道转运 时间的测定，实验前将制剂进行磁标记，再用一个很灵敏的生物 磁性测定仪进行监测。由于不需要进行射线照射，此法具有高度 的安全性，可应用于人体研究
胃内生物粘附给药系统
借助高分子材料结合于胃粘膜或 上皮细胞表面，从而延长药物在靶 部位的停留时间和释放时间，促进 药物的吸收，提高药物的生物利用 度
生物粘附型胃滞留给药系统分类
• 非特异性和特异性两种
1、通过氢键或范德华力粘附于胃粘膜表面 2、通常连接有一个配体，该配体可以识别 胃内的特定受体，并与之相互作用使给药系 统粘附于胃内。这种特定的受体有：粘液中 的糖蛋白（即粘蛋白）、上皮细胞、由癌细 胞分泌的特殊糖蛋白等
铋剂 三层漂浮制剂：治疗胃溃疡 1）遇胃酸生成CO2 2）速释层：迅速释放铋剂，抑制胃酸分泌 3）缓释层：缓慢释放抗生素，抑菌，达6-8h
聚氧乙烯、四环素、甲硝唑
对于在释放介质中溶解性较好的主 药，采用单层片的制备工艺 对于溶解性不好的主药，可制成制 成双层胃漂浮片，即上层为漂浮层 ，下层为释药层，以此来解决漂浮 和释放的一致性问题，也可采用漂 浮室的方法来解决
闪烁扫描术
• 将γ 射线放射性同位素连接在所测制剂上进行跟踪测定的技术常 用于健康受试者，现已经成为比较权威的测定制剂在胃肠道转运 时间的技术 • 除了可测定转运时间以外，该技术还能够确定制剂在胃内的具体 位置以及各个时间点制剂溶蚀或降解的比例
X-射线检查法
• 是公认的胃滞留系统临床前评价技术，与γ 闪烁扫描相比具有操 作简便、价格低廉的优点，但由于安全问题，不宜用于人体研究
磁导向定位给药系统
以核黄素和阿昔洛韦为模型药物制 备了磁性片剂，并外加磁场延长其在 胃中的滞留时间，结果显示药物的生 物利用度有很大提高 尽管该类技术获得的产品性能都很 好，也很少受生理因素的影响，但由 于受医疗条件的限制，病人的依从性 较低，有很大的局限性
体内评价
•为了能够直观地了解制剂在胃肠道内 的真实转运情况，现有多种技术可应 用于该类制剂，通过这些技术可以确 定所测制剂在胃内的状态、具体位置、 滞留时间等
对于在肠道环境中溶解度低或不稳定的药 物，可使其在胃内得到较好吸收
例如：桂利嗪能显著改善脑循环及冠脉循环， 其生物利用度决定于在胃中的溶解量，如果 胃中未溶解的主药进入小肠，则因药物在碱 性环境下溶解度极低，而不能被吸收利用。 因此有人将其制成胃漂浮胶囊，使其在胃的 酸性环境中得以充分溶解和吸收，从而改善 吸收、提高生物利用度
控释制剂（胃内容 物的缓控释） 介绍
缓控释制剂的在学术上的特点：
避免或减小血药浓度的波动现象，提高药物 制剂的有效性和安全性 减少每日用药次数，提高病人用药的顺应性
常规制剂、缓释制剂与零级控释制剂的血药浓度-时间曲线
缓控释制剂的在商业上的特点：
研究的周期较短，开发成功率较高 经济风险小，投资回报率高 技术含量高，便于市场宣传
胃滞留型给药系统的应用
1.改善某些药物的吸收效果
对于主要在胃内及十二指肠部位吸收 的药物，其吸收效果可以得到改善。
例如：维生素B6在小肠上部具有最佳的吸收，用 HPMC和十八醇制成维生素B6的胃漂浮片剂后，其 体内外的释药基本符合一级动力学过程，胃肠 道滞留时间明显比普通片延长，改善了其吸收 效果，提高了生物利用度 呋喃苯氨酸仅在胃肠道的上段吸收， Anil 等将其制成了胃漂浮制剂从而使该药物的 吸收达到了最大化