毒理学基础 第三章第六节 毒物动力学PPT课件
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毒理学基础 PPT课件
（二）细胞瞬息活动的调节障碍
1 电可兴奋细胞的调节障碍 2 其他细胞活动的调节障碍
毒物引起细胞维持功能障碍 （一）细胞内部维持的损害 （二）细胞外部维持的损害
第四节 修复障碍
损伤修复机制 （一）分子修复（蛋白质、脂质、DNA修复） （二）细胞修复（巨噬细胞、施旺细胞） （三）组织修复（细胞的凋亡、增殖、分裂及胞外基质替代） 修复障碍及其引起的毒作用 （一） 修复障碍 （二） 修复障碍引起的毒性 1 炎症 2 坏死 3 纤维化 4 致癌作用
1. 神经毒性随年龄不同而异； 2. 神经系统的损伤持续存在； 3. 神经细胞损伤的缓冲作用； 4. 进行性的神经毒性反应； 5. 神经系统对不同剂量药物的不同反应； 6. 化学物质联合接触的相互作用。
第三节 神经毒性作用机制
神经递质与神经毒性 通道与神经毒性（Na+、Ga2+通道） 受体信号转导与神经毒性（受体、信号转换因子） 神经胶质细胞与神经毒性 细胞骨架与神经毒性
第十四章 生殖毒理学
第一节 概述
生殖毒理学：生殖医学和毒理学结合而形成的一门 重要交叉学科，主要研究对生殖系统产生损害作 用的原因、机制和后果。 环境内分泌干扰物：一大类在环境中天然存在或污 染的，可模拟天然激素生理、生化作用，干扰或 抑制生物体神经、内分泌、免疫、和生殖系统功 能，产生可腻或不可逆性生物学效应的化学物。 生殖危害：外源化学物对生殖系统的毒性作用及对 生殖细胞的遗传损伤。
第一节 毒物的ADME过程与靶器官
二 从血液循环进入靶部位
（二）妨碍毒物分布到靶部位的机制 1 血浆蛋白结合 2 专一化屏障 3 贮存部位的分布 4 与细胞内结合蛋白结合 5 从细胞中排出 （三）排泄与重吸收 1 排泄 2 重吸收（肾小管、肠粘膜）
毒理学基础(全套课件250P)PPT课件
该途径接触的持续时间可依据试验要求而定。毒性 大的接触时间可短些，毒性小的可长些。国内一般 在求LC50时为2小时。
1.3.5.3 经皮肤接触
液态、粉尘态和气态外来化学物均有接触皮 肤的机会。不仅与外露皮肤接触并被吸收， 有的还能穿透衣服经皮肤吸收。
外来化学物经皮肤吸收是指角质层完整的皮 肤，若皮肤破损，化学物经真皮直接吸收， 而与静脉吸收的机制相似。
具体观察指标见P123表6-1。
1.3.7.3 死亡及其时间
观察试验动物接触受试物后的死亡过程有利 于探讨其中毒机制或死因。
在同系化学物中，有些在致死量下表现出动 物先兴奋后抑制，死亡时发生抽搐；而有的 则只引起抑制症状，表现精神萎靡、反应迟 钝，并在抑制状态下慢慢死亡，表明同系物 之间的毒作用有差别。
影响肾功能可使水盐代谢的紊乱而可影响体重。
1.3.7.5 其他指标
根据上述某些指标的阳性结果可进一步扩大观察项目，如测 定体温、心电、脑电等生理学指标或某些生化指标，有利于 深入探讨受试物的毒作用特征。
对死亡动物要取部分组织进行病理解剖学检查，记录各器官 系统肉眼可见的病变；停止观察后也应抽取部分存活的动物 进行病理解剖学检查。
1.3.7.2 中毒症状
在急性毒性试验中，动物的中毒症状及死亡一般出 现在给予受试物24-48小时内，故观察1周即可。
如中毒反应出现较迟，主要在给受试物后48小时-4 天，则观察期也应相应延长至2-4周。特别在4872小时内要仔细观察各剂量组动物的一般反应、临 床表现、死前表现及这些反应出现的时间。
1.3.1 试验动物的选择
原则是所选动物应使试验的结果能反映或预 测人体接触时的反应。要求动物健康，体重 差异不超过10%，试验前应禁食16小时。同 时尽量选用饲养管理方便、成本低的动物。
1.3.5.3 经皮肤接触
液态、粉尘态和气态外来化学物均有接触皮 肤的机会。不仅与外露皮肤接触并被吸收， 有的还能穿透衣服经皮肤吸收。
外来化学物经皮肤吸收是指角质层完整的皮 肤，若皮肤破损，化学物经真皮直接吸收， 而与静脉吸收的机制相似。
具体观察指标见P123表6-1。
1.3.7.3 死亡及其时间
观察试验动物接触受试物后的死亡过程有利 于探讨其中毒机制或死因。
在同系化学物中，有些在致死量下表现出动 物先兴奋后抑制，死亡时发生抽搐；而有的 则只引起抑制症状，表现精神萎靡、反应迟 钝，并在抑制状态下慢慢死亡，表明同系物 之间的毒作用有差别。
影响肾功能可使水盐代谢的紊乱而可影响体重。
1.3.7.5 其他指标
根据上述某些指标的阳性结果可进一步扩大观察项目，如测 定体温、心电、脑电等生理学指标或某些生化指标，有利于 深入探讨受试物的毒作用特征。
对死亡动物要取部分组织进行病理解剖学检查，记录各器官 系统肉眼可见的病变；停止观察后也应抽取部分存活的动物 进行病理解剖学检查。
1.3.7.2 中毒症状
在急性毒性试验中，动物的中毒症状及死亡一般出 现在给予受试物24-48小时内，故观察1周即可。
如中毒反应出现较迟，主要在给受试物后48小时-4 天，则观察期也应相应延长至2-4周。特别在4872小时内要仔细观察各剂量组动物的一般反应、临 床表现、死前表现及这些反应出现的时间。
1.3.1 试验动物的选择
原则是所选动物应使试验的结果能反映或预 测人体接触时的反应。要求动物健康，体重 差异不超过10%，试验前应禁食16小时。同 时尽量选用饲养管理方便、成本低的动物。
毒物动力学
内的分布情况，房室模型是假设机体象房室，毒物进
入体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可分为
一室开放模型、二室开放模型或多室开放模型。
化学毒物内转运的速率过程分为一级、零级和非线性。
（一）基本概念
1、速率类型：按化学物在体内转运或转化的速率
不同分：
（1）一级速率过程（first order rate process）
（一）时量曲线
血浆毒物浓度随时间变化的动态过程，可用时量 关系来表示。
在染毒后不同时间采血样，测定血毒物浓度，以 血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标作图即为毒物浓
度时间曲线（concentration－time curve），简称时量
曲线 。
时量曲线可定量的分析毒物的体内动态变化。毒物的ADME过 程是同时进行的。时量曲线实际上是吸收、分布速率和消除速 率的代数值。
静注染毒的时量曲线一般无潜伏期。
血 毒 物 浓 度
一、经典毒物动力学
教材61页
基本理论：速率论和房室模型。
基本思想：外源化学物的血液或血浆浓度与其组织 中的浓度保持动态平衡，血浆浓度的变化可以反映 组织中的浓度变化。 研究的核心问题： 时间与毒物水平的关系——时 量曲线
房室模型（compartment model）是用来描述毒物在体
第三节 毒物动力学
（Toxicokinetics）
概述
1. 定义：毒物动力学是以速率论的观点出发，用数 学模型分析和研究外源化学物数量在生物转运和转 化过程中的动态变化规律。
教材61页
毒物动力学（toxicokinetics）是研究机体对化学毒物的作
用（ADME过程）和靶器官中化学毒物或其活性代谢物的 量。
概念：指毒物在机体内某一瞬间的变化速率与其 瞬间含量的一次方呈正比。
入体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可分为
一室开放模型、二室开放模型或多室开放模型。
化学毒物内转运的速率过程分为一级、零级和非线性。
（一）基本概念
1、速率类型：按化学物在体内转运或转化的速率
不同分：
（1）一级速率过程（first order rate process）
（一）时量曲线
血浆毒物浓度随时间变化的动态过程，可用时量 关系来表示。
在染毒后不同时间采血样，测定血毒物浓度，以 血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标作图即为毒物浓
度时间曲线（concentration－time curve），简称时量
曲线 。
时量曲线可定量的分析毒物的体内动态变化。毒物的ADME过 程是同时进行的。时量曲线实际上是吸收、分布速率和消除速 率的代数值。
静注染毒的时量曲线一般无潜伏期。
血 毒 物 浓 度
一、经典毒物动力学
教材61页
基本理论：速率论和房室模型。
基本思想：外源化学物的血液或血浆浓度与其组织 中的浓度保持动态平衡，血浆浓度的变化可以反映 组织中的浓度变化。 研究的核心问题： 时间与毒物水平的关系——时 量曲线
房室模型（compartment model）是用来描述毒物在体
第三节 毒物动力学
（Toxicokinetics）
概述
1. 定义：毒物动力学是以速率论的观点出发，用数 学模型分析和研究外源化学物数量在生物转运和转 化过程中的动态变化规律。
教材61页
毒物动力学（toxicokinetics）是研究机体对化学毒物的作
用（ADME过程）和靶器官中化学毒物或其活性代谢物的 量。
概念：指毒物在机体内某一瞬间的变化速率与其 瞬间含量的一次方呈正比。
食品毒理学毒物动力学优秀课件
▪ 以“生理学室”表示与毒物体内分布有 主要关系的单个或多个脏器、组织或体 液。
10
三、生理毒物动力学
▪ 毒物以血液的传送为动力，透过各种生物 膜进入某“生理学室”；
▪ 毒物离开时可能发生的消除，以该“生理 学室”的各种清除率进行描述。
▪ 根据质量平衡关系，按模型建立速度方程 并求解，得到各个组织或器官的毒物浓度 与时间关系。
➢ 化学毒物体内转运的速率过程： 分一级、零级和非线性三种类型。
6
二、经典毒物动力学
2. 表示方法
➢ 血浆毒物浓度随时间变化的动态过程可 用时量关系表示。
➢ 即：时量曲线
7
二、经典毒物动力学
➢时量曲线： 在染毒后不同时间采血样，测定血毒物
浓度，以血毒物浓度为纵坐标，时间为 横坐标作图，即为毒物浓度-时间曲线。
3
一、概述
▪ 方法： ▪ 利用计算机程序，进行房室数、计算模
型、权重和收敛精度选择 ▪ 并输出各种参数和作图。
4
二、经典毒物动力学
1. 基本原理 速率论和房室模型。
➢ 房室模型： 用来描述毒物在体内的分布情况； 假设机体为房室，毒物进入人体内可分
布于房室中。
5
二、经典毒物动力学
➢ 因分布速率不同，分为一室开放、二室 开放模型和多室模型。
得电子的作用叫还原反应。 狭义：氧化指物质与氧化合；还原指物
质失去氧的作用。
•还原剂 + 氧化剂 ---> 氧化产物 + 还原产物
例如：木材燃烧（氧化） 铁生锈（还原）
15
氧化反应举例: ▪ 2Mg+O2 ＝ 2MgO ▪ C+O2 = CO2 ▪ 2H2 + O2 = 2H2O ▪ S + O2 = SO2 ▪ H2+Cl2=2HCl
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三、生理毒物动力学
▪ 毒物以血液的传送为动力，透过各种生物 膜进入某“生理学室”；
▪ 毒物离开时可能发生的消除，以该“生理 学室”的各种清除率进行描述。
▪ 根据质量平衡关系，按模型建立速度方程 并求解，得到各个组织或器官的毒物浓度 与时间关系。
➢ 化学毒物体内转运的速率过程： 分一级、零级和非线性三种类型。
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二、经典毒物动力学
2. 表示方法
➢ 血浆毒物浓度随时间变化的动态过程可 用时量关系表示。
➢ 即：时量曲线
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二、经典毒物动力学
➢时量曲线： 在染毒后不同时间采血样，测定血毒物
浓度，以血毒物浓度为纵坐标，时间为 横坐标作图，即为毒物浓度-时间曲线。
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一、概述
▪ 方法： ▪ 利用计算机程序，进行房室数、计算模
型、权重和收敛精度选择 ▪ 并输出各种参数和作图。
4
二、经典毒物动力学
1. 基本原理 速率论和房室模型。
➢ 房室模型： 用来描述毒物在体内的分布情况； 假设机体为房室，毒物进入人体内可分
布于房室中。
5
二、经典毒物动力学
➢ 因分布速率不同，分为一室开放、二室 开放模型和多室模型。
得电子的作用叫还原反应。 狭义：氧化指物质与氧化合；还原指物
质失去氧的作用。
•还原剂 + 氧化剂 ---> 氧化产物 + 还原产物
例如：木材燃烧（氧化） 铁生锈（还原）
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氧化反应举例: ▪ 2Mg+O2 ＝ 2MgO ▪ C+O2 = CO2 ▪ 2H2 + O2 = 2H2O ▪ S + O2 = SO2 ▪ H2+Cl2=2HCl
毒理学基础(全套课件1107P)
机 制 毒 理 学 (Mechanistic toxicology)
描 述 毒 理 学 (Descriptive toxicology)
14
描述毒理学 (Descriptive Toxicology)
直接研究的是毒性鉴定
▪以期为安全性评价和危险度管理提供信息
为外源物/因素的毒作用机制研究提供线索 实验动物---毒性试验---获得用于评价人群和环境特定化学物 暴露的危险度信息 药品 食品添加剂 对人
设计和生产较为安全的化学物质 化学性疾病的诊断和治疗提供依据 以期为建立敏感的预测试验 进一步加深对相关基础学科的了解
16
管理毒理学 (Regulatory Toxicology)
根据描述和机制毒理学的研究资料
进行科学决策 协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施
*制定大气、职业环境、食物与饮用水中化学物的卫生标准 *药品、食品、化妆品、农药等相关管理法规
如安全性评价程序，ADI *以确保化学物、药品和食品等进入市场足够安全和生产环
境的安全，达到保护民众身心健康的目的
17
毒理学研究的其它研究领域
法医毒理学(Forensic Toxicology) 协助确定死因
临床毒理学(Clinical Toxicology) 研究毒物与药物引起的疾病，研发解毒剂
6
UNIT 1 GENERAL PRINCIPLES OF TOXICOLOGY 1 History and Scope of Toxicology 2 Principles of Toxicology 3 Mechanisms of Toxicity 4 Risk Assessment UNIT 2 DISPOSITION OF TOXICANTS 5 Absorption, Distribution, and Excretion of Toxicants 6 Biotransformation of Xenobiotics 7 Toxicokinetics
描 述 毒 理 学 (Descriptive toxicology)
14
描述毒理学 (Descriptive Toxicology)
直接研究的是毒性鉴定
▪以期为安全性评价和危险度管理提供信息
为外源物/因素的毒作用机制研究提供线索 实验动物---毒性试验---获得用于评价人群和环境特定化学物 暴露的危险度信息 药品 食品添加剂 对人
设计和生产较为安全的化学物质 化学性疾病的诊断和治疗提供依据 以期为建立敏感的预测试验 进一步加深对相关基础学科的了解
16
管理毒理学 (Regulatory Toxicology)
根据描述和机制毒理学的研究资料
进行科学决策 协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施
*制定大气、职业环境、食物与饮用水中化学物的卫生标准 *药品、食品、化妆品、农药等相关管理法规
如安全性评价程序，ADI *以确保化学物、药品和食品等进入市场足够安全和生产环
境的安全，达到保护民众身心健康的目的
17
毒理学研究的其它研究领域
法医毒理学(Forensic Toxicology) 协助确定死因
临床毒理学(Clinical Toxicology) 研究毒物与药物引起的疾病，研发解毒剂
6
UNIT 1 GENERAL PRINCIPLES OF TOXICOLOGY 1 History and Scope of Toxicology 2 Principles of Toxicology 3 Mechanisms of Toxicity 4 Risk Assessment UNIT 2 DISPOSITION OF TOXICANTS 5 Absorption, Distribution, and Excretion of Toxicants 6 Biotransformation of Xenobiotics 7 Toxicokinetics
最新药物毒物的代谢动力学教学讲义ppt课件
药物毒物的代谢动力学
生物膜和生物转运
脂质
组成 糖
蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、
生
离子通道等
物 膜 结构：液态镶嵌模型
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所
内外环境物质交换的屏障
2
主动转运(active transport)
易化扩散(facilitated diffusion)/促进 特殊转运 扩散
药物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运 至血循环的过程。 （一）经胃肠道吸收 是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自 杀。 如安眠药、有机磷农药等。 药物在胃肠道的任何部位均可被吸收，但主要是小肠，其次是 胃。
8
药物在胃肠道的吸收主要通过简单扩散。最大脂溶状 态和最小电离状态下才能被充分吸收。 解毒：降低毒物脂溶性，增加解离度。
胎盘屏障 Placental barriers
大部分外来化合物透过胎 盘的机理是简单扩散，而 胚胎发育所必需的营养物 质，则通过主动转运而进 入胚胎。几乎所有的药物 都能穿透胎盘屏障。
17
三、生物转化 Biotransformation
药物在机体内经多种酶催化发生的化学变化并形成分解产 物的过程。多数情况其药理或毒理活性减弱，水溶性增加，排 泄加速。有的可使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应。
20
1）细胞色素 P450药物代谢酶系，cytochrome P450,CYP450
是Ⅰ相反应中促进药物生物转化的主要酶系统（故又简 称肝药酶），有许多种同工酶。
CYP2D6
家族
亚家族
酶
21
22
底物RH在细胞色素 P450药物代谢酶系的作用下， 进行如下氧化反应：
生物膜和生物转运
脂质
组成 糖
蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、
生
离子通道等
物 膜 结构：液态镶嵌模型
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所
内外环境物质交换的屏障
2
主动转运(active transport)
易化扩散(facilitated diffusion)/促进 特殊转运 扩散
药物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运 至血循环的过程。 （一）经胃肠道吸收 是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自 杀。 如安眠药、有机磷农药等。 药物在胃肠道的任何部位均可被吸收，但主要是小肠，其次是 胃。
8
药物在胃肠道的吸收主要通过简单扩散。最大脂溶状 态和最小电离状态下才能被充分吸收。 解毒：降低毒物脂溶性，增加解离度。
胎盘屏障 Placental barriers
大部分外来化合物透过胎 盘的机理是简单扩散，而 胚胎发育所必需的营养物 质，则通过主动转运而进 入胚胎。几乎所有的药物 都能穿透胎盘屏障。
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三、生物转化 Biotransformation
药物在机体内经多种酶催化发生的化学变化并形成分解产 物的过程。多数情况其药理或毒理活性减弱，水溶性增加，排 泄加速。有的可使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应。
20
1）细胞色素 P450药物代谢酶系，cytochrome P450,CYP450
是Ⅰ相反应中促进药物生物转化的主要酶系统（故又简 称肝药酶），有许多种同工酶。
CYP2D6
家族
亚家族
酶
21
22
底物RH在细胞色素 P450药物代谢酶系的作用下， 进行如下氧化反应：
毒理学基础课件
Why Melamine discover in Milk Powder?
Milk powder is produced by milk, the most important of milk ingredient is protein.
Melamine and protein also have the same N
毒理学动物实验基础（补）
实验动物 动物实验
第六章 外源化学物的一般毒性作用
概述 急性毒性作用 局部毒性作用 短期、亚慢性和慢性毒性作用
• 第七章 外源化学物致突变作用 • 第八章外源化学物致癌作用 • 第九章 发育毒性与致畸作用 • 第十章 毒理基因组学与系统毒理学（自学） • 第十一章 管理毒理学
Definition of Toxicology
The more descriptive definition of toxicology
"the study of the adverse effects of chemicals, physical or biological agents on living organisms, and the mechanisms of such effects , safety evaluation and risk analysis(evaluation). ---Basis of Toxicology 5th Edition
Definition of Toxicology
“Toxicology is the study of the adverse effects of chemical, physical or biological agents on living organisms and the ecosystem, including the prevention and amelioration of such adverse
第三章-毒理学概念PPT课件
胃肠道的内容物减少、胃排空时 间和肠蠕动减缓均有助于增加外源化 学物的吸收。
-
32
二、经呼吸道吸收
➢ 呼吸道各部分结构不同，对外源化学 物的吸收情况也不同； ➢ 以肺泡吸收为主，速度快； ➢ 鼻腔粘膜通透性高，吸收部分毒物
-
33
气态物质水溶性影响其吸收部位， 易溶于水的气体在上呼吸道吸收，水溶 液性较差的气体则可深入肺泡，并主要 通过肺泡吸收
-
53
（1）血浆蛋白质作为贮存库
血浆中各种蛋白均有结合其他化学物质 的功能。不同的外源化学物与血浆蛋白质结 合的量不同，白蛋白的结合量最高。结合型 外源化学物由于分子量增大，不能跨膜转运， 暂无生物效应，不被代谢排泄，可延缓消除 过程和延长外源化学物的毒作用。
-
54
外源化学物与血浆蛋白结合可降低血游离 型外源化学物浓度，增加胃肠道或肾小管与血 液的浓度梯度，增加从胃肠道或肾小管向血液 的扩散。
-
8
生物膜主要由脂质和蛋白组成，表面 也含有少量的糖。生物膜的基本结构是连 续排列的脂质双分子层，膜蛋白可以是结 构蛋白、受体、酶、载体和离子通道等。
-
9
生物膜的主要功能
➢ 隔离功能，包绕和分隔内环境； ➢ 重要生化反应和生命现象的场所； ➢ 内外环境物质交换的屏障。 生物膜也是一些毒物的毒作用靶。
➢ 减少经体循环到达靶器官组织的 外源化学物数量；
➢减轻毒性效应；
➢ 与吸收部位的损伤有关。
-
27
一、经胃肠道吸收
毒物的吸收可发生于整个胃肠道， 主要是在小肠。肠绒毛可增加200-300m2 的小肠吸收面积
外源化学物经胃肠道被动扩散主要取决于
➢ 被动扩散； 外源化学物的脂溶性和解离常数pKa、胃 ➢ 膜孔过滤； 肠道腔内pH。 ➢ 载体中介； ➢ 吞噬或胞饮
-
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二、经呼吸道吸收
➢ 呼吸道各部分结构不同，对外源化学 物的吸收情况也不同； ➢ 以肺泡吸收为主，速度快； ➢ 鼻腔粘膜通透性高，吸收部分毒物
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气态物质水溶性影响其吸收部位， 易溶于水的气体在上呼吸道吸收，水溶 液性较差的气体则可深入肺泡，并主要 通过肺泡吸收
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（1）血浆蛋白质作为贮存库
血浆中各种蛋白均有结合其他化学物质 的功能。不同的外源化学物与血浆蛋白质结 合的量不同，白蛋白的结合量最高。结合型 外源化学物由于分子量增大，不能跨膜转运， 暂无生物效应，不被代谢排泄，可延缓消除 过程和延长外源化学物的毒作用。
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外源化学物与血浆蛋白结合可降低血游离 型外源化学物浓度，增加胃肠道或肾小管与血 液的浓度梯度，增加从胃肠道或肾小管向血液 的扩散。
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8
生物膜主要由脂质和蛋白组成，表面 也含有少量的糖。生物膜的基本结构是连 续排列的脂质双分子层，膜蛋白可以是结 构蛋白、受体、酶、载体和离子通道等。
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9
生物膜的主要功能
➢ 隔离功能，包绕和分隔内环境； ➢ 重要生化反应和生命现象的场所； ➢ 内外环境物质交换的屏障。 生物膜也是一些毒物的毒作用靶。
➢ 减少经体循环到达靶器官组织的 外源化学物数量；
➢减轻毒性效应；
➢ 与吸收部位的损伤有关。
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一、经胃肠道吸收
毒物的吸收可发生于整个胃肠道， 主要是在小肠。肠绒毛可增加200-300m2 的小肠吸收面积
外源化学物经胃肠道被动扩散主要取决于
➢ 被动扩散； 外源化学物的脂溶性和解离常数pKa、胃 ➢ 膜孔过滤； 肠道腔内pH。 ➢ 载体中介； ➢ 吞噬或胞饮
环境毒理学-第三讲-毒物动力学
中央室和周边室在t时刻的转运过程:
dC1 ( K12 K10 )C1 K 21C2 dt
dC 2 K12 C1 K 21C2 dt
高丽丽 环境毒理学基础
三、两室模型
dC1 ( K12 K10 )C1 K 21C2 dt
dC 2 K12 C1 K 21C2 dt
– K越大，表明消除越快
高丽丽 环境毒理学基础
一、基本概念
半减期（T1/2) /消除半衰期/生物半衰期
– 指一种毒物从体内或血浆或某一脏器中含量(浓度)减 少一半所需要的时间
– 可表示毒物由机体消除的速度或机体对该毒物的消除 能力
– 与消除速度常数(K)成反比; T1/2=0.693/K – 高亲水性毒物，能迅速被代谢为水溶性化合物，生物 半减期短；生化转化缓慢或不易被代谢的亲脂性毒物， 生物半减期长。
浓度 c
8 6 4 2 0 0 5
y = 13.421e-0.1237x R2 = 0.9781
lgc
1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2
lgc = -0.0533t + 1.1256 R2 = 0.9792
10
15
20
25
0 0 5 10
时间 t
时间 t
15
20
25
解：
首先以lgc对t拟合，求得直线回归方程：
与毒物的分布、消除和室间转运有关（α大于β）。
高丽丽 环境毒理学基础
三、两室模型
设t时刻中央室毒物的浓度为C，则C1=CVd1，带入上 面求解方程式，得到：
C D( K 21 ) t D(k21 ) t e e Vd 1 ( ) Vd 1 ( )
毒理学-毒物的生物转运与转化 毒物动力学
（三）经皮吸收
部位：表皮及附属器官（毛囊、汗腺、皮脂腺）。 过程：
♪穿透相：过角质层 ♪吸收相：进表皮较深层（颗粒层、棘层、生发层）→
真皮（真皮内静脉、毛细淋巴管）入血 影响因素：
♪脂/水分配系数 ♪种属 ♪皮肤不同部位 ♪皮肤完整性 ♪温湿度
（四）其它途径吸收 腹腔（enterocoelia) 皮下（皮内）(subcutaneous/intracutaneous) 肌肉注射（intramuscular） 静脉注射（intravenous）
◆ 阐明外源化学物毒作用机制 探明化学物种属差异存在的原因 预测人类暴露化学物后的处置及在毒性中的作用
◆有助于阐明化学物的联合作用机制 ◆通过改变外源化学物的ADME过程来预防和治疗化学
中毒
第一节 生物膜和生物转运
一、生物膜与生物转运（biomembrane) （一）生物膜的结构 细胞膜（质膜）（cell membrane) 细胞器膜:核膜、内质网膜、线粒体膜、溶酶体膜等 组成结构 脂质双分子层 膜蛋白（结构pro、受体、
(三) 毒物代谢酶的抑制与激活 1. 酶抑制
竞争性抑制
因为毒物代谢酶的底物特异性相对较低，活性 有限，如同时有两种或两种以上的外源化学物 为一种酶代谢，可发生竞争性抑制。 这种抑制 并不影响酶的活性及含量，而是一种毒物占据 了酶的活性中心，导致其它毒物的代谢受阻。
♪利于排泄 ♪代谢解毒（metabolic detoxication) ♪代谢活化(metabolic activation) ♪活性中间产物（reactive intermediate)
▫亲电子剂(electrophilic) ▫自由基(free radicals) ▫亲核剂(nucleophilic)（少见） ▫氧化还原剂(reductant-oxidant, redox)（少见）
毒理学-毒物的生物转运与转化 毒物动力学PPT共57页
23、一切节省，归根到底都归结为时间的节省。——马克思 24、意志命运往往背道而驰，决心到最后会全部推倒。——莎士比亚
25、学习是劳动，是充满思想的劳动。——乌申Байду номын сангаас基
谢谢！
毒理学-毒物的生物转运与转化 毒物 动力学
51、山气日夕佳，飞鸟相与还。 52、木欣欣以向荣，泉涓涓而始流。
53、富贵非吾愿，帝乡不可期。 54、雄发指危冠，猛气冲长缨。 55、土地平旷，屋舍俨然，有良田美 池桑竹 之属， 阡陌交 通，鸡 犬相闻 。
21、要知道对好事的称颂过于夸大，也会招来人们的反感轻蔑和嫉妒。——培根 22、业精于勤，荒于嬉；行成于思，毁于随。——韩愈
25、学习是劳动，是充满思想的劳动。——乌申Байду номын сангаас基
谢谢！
毒理学-毒物的生物转运与转化 毒物 动力学
51、山气日夕佳，飞鸟相与还。 52、木欣欣以向荣，泉涓涓而始流。
53、富贵非吾愿，帝乡不可期。 54、雄发指危冠，猛气冲长缨。 55、土地平旷，屋舍俨然，有良田美 池桑竹 之属， 阡陌交 通，鸡 犬相闻 。
21、要知道对好事的称颂过于夸大，也会招来人们的反感轻蔑和嫉妒。——培根 22、业精于勤，荒于嬉；行成于思，毁于随。——韩愈
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第六节 毒物动力学
（Toxicokinetics）
概述
1. 定义：毒物动力学是以速率论的观点出发，用数 学模型分析和研究化学毒物在体内吸收、分布、代 谢和排泄的过程及其动力学规律。
教材34页
毒物动力学（toxicokinetics）是研究机体对化学毒物的作
用（ADME过程）和靶器官中化学毒物或其活性代谢物的 量。
AUC C0 ke
3. 表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）
指在体内达到动态平衡时，根据体内毒物量（D）与血毒物 浓度 （C）的比值，表示毒物以血毒物浓度计算应占有的体 液容积，（单位用L 或L／kg表示）。
Vd＝D（体内毒物量）／C（血毒物浓度）， Vd＝D0（静注毒物量）／C0（零时毒物浓度）
4. 消除速率常数（elimination constant，Ke）
表示体内消除毒物的快慢，可以单位时间内体内毒物被消除 的百分率表示（单位为h-1 ） 。
Ke值大，说明消除速率快。
5. 清除率（clearance，CL）
清除率是指在单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分， 即单位时间血中毒物清除量，单位为L/h或L/(h·kg)。
F＝（AUCpo／AUCiv）×100％
7. 吸收速率常数（absorption constant，Ka） 峰浓度（peak concentration，Cm） 峰时间（peak time，Tm）
均表示毒物吸收程度和特点。
8. 房室概念
房室模型是按照动力学的特点将机体分为若干部分， 每个部分叫做房室，用以描述毒物在体内的分布状态， 并因此推导出代谢动力学的有关参数和数学方程。
非静注染毒的时量曲线可分为三个期： 潜伏期 （latent period ) 持续期 ( persistent period ) 残留期 ( residual period )
静注染毒的时量曲线一般无潜伏期。
血 毒 物 浓 度
（二）毒物动力学参数及其概念
1. 消除半减期（t1/2）
指体内血毒物浓度下降一半所需的时间，它是表示毒物消除
按清除途径不同，可有肾清除率（CLr）、肝清除率（CLh）。 血浆清除率则是肾和肝清除率的总和。
CL＝Vd·Ke 或 CL＝D／AUC
6. 生物利用度（bioavailability，F）
又称生物有效度。是指毒物被机体吸收利用的程度。经 口生物利用度指经口染毒的AUC与该毒物静注后的AUC的 比值，以经口吸收百分率表示。
清除率 clearance
生物利用度 bioavailability
吸收速率常数 absorption constant 峰浓度 peak concentration 峰时间peak time
CL
CL＝Vd·Ke或
CL＝D／AUC
F
F＝（AUCpo／
AUCiv）×100％
Ka Cm Tm
单位 min、h、d mg/L.hr-1 L或L／kg
公式： dc/dt=-KeC dc/dt 为毒物浓度随时间的变化率 Ke 为速率常数 C 为体内毒物浓度
多数毒物在体内过程符合一级速率过程。
特点**：
❖ 毒物任何时间的消除速率与毒物该时间在体内的 量成正比。
❖ 血浆浓度的对数值对时间作图可得一直线。
❖ 毒物的半减期恒定，不因毒物本身数量、染毒途 径或方式而发生变化。
毒物效应动力学（toxicodynamics）研究在靶器官中化学毒
物或其活性代谢物与大分子（靶分子）的作用，及其所引 起的局部的或整体பைடு நூலகம்毒性效应。
概述
教材34页
2. 目的：
①有助于毒理学研究的设计（如剂量和染毒途径）； ②通过对暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒作用关系研 究，解释毒作用机制； ③确定有关剂量、分布、代谢和消除的参数，用以进行对 人的危险性评价。
参数
缩写
公式
消除半减期
曲线下面积 area under curve
表观分布容积 apparent volume of distribution
消除速率常数 elimination constant
t1/2 AUC
Vd
t1/2=0.693/Ke
AUC=C0/Ke Vd＝D／C或 Vd＝D0／C0
Ke
代表意义
毒物消除速度
机体对毒物吸 收程度和速度 毒物分布情况
毒物消除快慢
L/h或L/(h·kg)
单位时间毒物 消除的量
机体吸收毒物 程度
机体对毒物吸 收程度
（三）速率论（rate theory）
1.一级速率过程（first order kinetics）
概念：指毒物在机体内某一瞬间的变化速率与其 瞬间含量的一次方呈正比。
❖ 血浆和其他组织的毒物浓度以单位时间某恒定分 值减少，即恒比衰减。
2. 零级速率过程( zero order kinetics ) 概念： 当化合物的量超过机体的转运能力时，它们的 转运速度与其本身数量无关，即转运速度与化合物 数量的零次方呈正比。
公式： dc/dt=-Ke
说明毒物在体内随时间变化速率 过程与毒物浓度无关。
化学毒物内转运的速率过程分为一级、零级和非线性。
（一）时量曲线
血浆毒物浓度随时间变化的动态过程，可用时量 关系来表示。在染毒后不同时间来血样，测定血毒物 浓度，以血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标作图即
为毒物浓度时间曲线（concentration－time curve），
简称时量曲线 。
时量曲线实际上是吸收、分布速率和消除速率的代数值。
一、经典毒物动力学
教材35页
经典动力学基本理论是速率论和房室模型。
毒物动力学研究的核心问题是 时间与毒物水平的关系——时量曲线
房室模型（compartment model）是用来描述毒物在体
内的分布情况，房室模型是假设机体象房室，毒物进入
体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可分为一 室开放模型、二室开放模型或多室开放模型。
速度的参数。（单位：min、hr、d ）
T1 2
0.693 ke
t1/2短，说明毒物消除迅速，不易蓄积中毒。
2. 曲线下面积（area under curve，AUC）
指时量曲线下覆盖的总面积，或指毒物从在血浆中出现至 完全消除为止这一过程内曲线下覆盖的总面积。是反应机体 消除能力大小的参数。
（单位为 mg ·L ·h-1 ）
（Toxicokinetics）
概述
1. 定义：毒物动力学是以速率论的观点出发，用数 学模型分析和研究化学毒物在体内吸收、分布、代 谢和排泄的过程及其动力学规律。
教材34页
毒物动力学（toxicokinetics）是研究机体对化学毒物的作
用（ADME过程）和靶器官中化学毒物或其活性代谢物的 量。
AUC C0 ke
3. 表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）
指在体内达到动态平衡时，根据体内毒物量（D）与血毒物 浓度 （C）的比值，表示毒物以血毒物浓度计算应占有的体 液容积，（单位用L 或L／kg表示）。
Vd＝D（体内毒物量）／C（血毒物浓度）， Vd＝D0（静注毒物量）／C0（零时毒物浓度）
4. 消除速率常数（elimination constant，Ke）
表示体内消除毒物的快慢，可以单位时间内体内毒物被消除 的百分率表示（单位为h-1 ） 。
Ke值大，说明消除速率快。
5. 清除率（clearance，CL）
清除率是指在单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分， 即单位时间血中毒物清除量，单位为L/h或L/(h·kg)。
F＝（AUCpo／AUCiv）×100％
7. 吸收速率常数（absorption constant，Ka） 峰浓度（peak concentration，Cm） 峰时间（peak time，Tm）
均表示毒物吸收程度和特点。
8. 房室概念
房室模型是按照动力学的特点将机体分为若干部分， 每个部分叫做房室，用以描述毒物在体内的分布状态， 并因此推导出代谢动力学的有关参数和数学方程。
非静注染毒的时量曲线可分为三个期： 潜伏期 （latent period ) 持续期 ( persistent period ) 残留期 ( residual period )
静注染毒的时量曲线一般无潜伏期。
血 毒 物 浓 度
（二）毒物动力学参数及其概念
1. 消除半减期（t1/2）
指体内血毒物浓度下降一半所需的时间，它是表示毒物消除
按清除途径不同，可有肾清除率（CLr）、肝清除率（CLh）。 血浆清除率则是肾和肝清除率的总和。
CL＝Vd·Ke 或 CL＝D／AUC
6. 生物利用度（bioavailability，F）
又称生物有效度。是指毒物被机体吸收利用的程度。经 口生物利用度指经口染毒的AUC与该毒物静注后的AUC的 比值，以经口吸收百分率表示。
清除率 clearance
生物利用度 bioavailability
吸收速率常数 absorption constant 峰浓度 peak concentration 峰时间peak time
CL
CL＝Vd·Ke或
CL＝D／AUC
F
F＝（AUCpo／
AUCiv）×100％
Ka Cm Tm
单位 min、h、d mg/L.hr-1 L或L／kg
公式： dc/dt=-KeC dc/dt 为毒物浓度随时间的变化率 Ke 为速率常数 C 为体内毒物浓度
多数毒物在体内过程符合一级速率过程。
特点**：
❖ 毒物任何时间的消除速率与毒物该时间在体内的 量成正比。
❖ 血浆浓度的对数值对时间作图可得一直线。
❖ 毒物的半减期恒定，不因毒物本身数量、染毒途 径或方式而发生变化。
毒物效应动力学（toxicodynamics）研究在靶器官中化学毒
物或其活性代谢物与大分子（靶分子）的作用，及其所引 起的局部的或整体பைடு நூலகம்毒性效应。
概述
教材34页
2. 目的：
①有助于毒理学研究的设计（如剂量和染毒途径）； ②通过对暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒作用关系研 究，解释毒作用机制； ③确定有关剂量、分布、代谢和消除的参数，用以进行对 人的危险性评价。
参数
缩写
公式
消除半减期
曲线下面积 area under curve
表观分布容积 apparent volume of distribution
消除速率常数 elimination constant
t1/2 AUC
Vd
t1/2=0.693/Ke
AUC=C0/Ke Vd＝D／C或 Vd＝D0／C0
Ke
代表意义
毒物消除速度
机体对毒物吸 收程度和速度 毒物分布情况
毒物消除快慢
L/h或L/(h·kg)
单位时间毒物 消除的量
机体吸收毒物 程度
机体对毒物吸 收程度
（三）速率论（rate theory）
1.一级速率过程（first order kinetics）
概念：指毒物在机体内某一瞬间的变化速率与其 瞬间含量的一次方呈正比。
❖ 血浆和其他组织的毒物浓度以单位时间某恒定分 值减少，即恒比衰减。
2. 零级速率过程( zero order kinetics ) 概念： 当化合物的量超过机体的转运能力时，它们的 转运速度与其本身数量无关，即转运速度与化合物 数量的零次方呈正比。
公式： dc/dt=-Ke
说明毒物在体内随时间变化速率 过程与毒物浓度无关。
化学毒物内转运的速率过程分为一级、零级和非线性。
（一）时量曲线
血浆毒物浓度随时间变化的动态过程，可用时量 关系来表示。在染毒后不同时间来血样，测定血毒物 浓度，以血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标作图即
为毒物浓度时间曲线（concentration－time curve），
简称时量曲线 。
时量曲线实际上是吸收、分布速率和消除速率的代数值。
一、经典毒物动力学
教材35页
经典动力学基本理论是速率论和房室模型。
毒物动力学研究的核心问题是 时间与毒物水平的关系——时量曲线
房室模型（compartment model）是用来描述毒物在体
内的分布情况，房室模型是假设机体象房室，毒物进入
体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可分为一 室开放模型、二室开放模型或多室开放模型。
速度的参数。（单位：min、hr、d ）
T1 2
0.693 ke
t1/2短，说明毒物消除迅速，不易蓄积中毒。
2. 曲线下面积（area under curve，AUC）
指时量曲线下覆盖的总面积，或指毒物从在血浆中出现至 完全消除为止这一过程内曲线下覆盖的总面积。是反应机体 消除能力大小的参数。
（单位为 mg ·L ·h-1 ）