羰基化合物缩合反应机理
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第8章羰基缩合反应
O H3C C OH
+
CX3
O H3 C C O
如果是CHI3,则出现黄色沉淀
二、a – 卤代反应
（1）Aldehyde and ketone
O H3C C CI3 O H3C C CI3 OH O H3C C O + O H3C C OH
OH
+ CI3
CHI3 (yellow)
碘仿反应：用于鉴别甲基酮和能氧化为甲基酮的醇
二、a – 卤代反应
（1）Aldehyde and ketone 酸催化机理：
H H H C C C C OH O Ⅰ 质子化相对容易 X C C OH H
慢
C C OH X C C O Ⅱ
ห้องสมุดไป่ตู้
X X 快
比较I和II，由于卤素的吸电子作用，II中羰基氧上的电 子云密度降低，因此质子化能力降低，反应多停留在 一卤代阶段
二、a – 卤代反应
（1）Aldehyde and ketone
O H OH H3C C CH2X Ⅱ O H3C C CHX2 Ⅲ O H3C C CX3 Ⅳ
OH OH
O H3C C CH2X
O H3C C CH2
X-X -X
O H3C C CX2
O H3C C CX2
X-X -X
O H3C C CX3 OH + CHX3
五、a, - 不饱和羰基的亲核加成
1. Michael addition
• It is the addition of a a, -unsaturated carbonyl compound with an enolate as a nucleophile • ——1, 4 – addition • ——to form 1, 5-dicarbonyl compounds
第六章羰基化合物的反应
此反应是制备结构复杂的醇的重要方法。
制备举例：
CH3CH2CH2CH2MgBr + (CH3)2C=O CH3
H3O+ CH3CH2CH2CH2COH CH3
2-甲基-2-己醇(92%)
CH3 干醚 CH3CH2CH2CH2COMgBr
CH3
只要选择适当原料，除 甲醇外，几乎任何醇都 可用此法合成。
空间效应 羰基相连基团越大 越不利于反应进行
H3C C O + HCN
H3CH2C
(H3C)3C C O + HCN
(H3C)3C
H3C OH
C H3CH2C CN
K>1
(H3C)3C OH
C (H3C)3C CN
K<<1
Nu
R CO
R'
sp2杂化 平面三角型
键角：120° 109°28 ′
产物中基团拥挤程度增大。
RCH2OH 增加一个C伯醇
R-MgX +
R'CHO
R'C=O R'
R'CHOMgX H2O R
R'CHOH R
R R'-C-OMgX H2O
R'
R R'-C-OH
R'
仲醇 叔醇
反应活性：
格式试剂可以同大多数醛、酮发生反应。但若酮分子中与羰基 相连的两个烃基及格式试剂中烃基体积都很大时，加成产物产 率降低或不起反应。 原因：空间阻碍效应
电性越强反C应O 越容易进Y行
有+I或+C基C团 O 反应活性Y降低
有-I或-C基团 反应活性增加
CH3CHO
HCN
有机化学：第十四章 羰基α-取代反应和缩合反应
?
?
Kinetic enolate
Thermodynamic enolate Generally:
低温有利于形成动力学产物 高温则主要得到热力学产物
强碱有利于形成动力学控制的少取代烯醇负离子。 酸性有利于形成热力学控制的多取代烯醇。 对于弱碱条件下则影响因素会更多，选择性不高。
O CH3
O
CH3
第十四章
羰基α-取代反应和缩合反应
Reaction at the α-Carbon of Carbonyl Compounds
一定的酸性
O
CC
H 带部分正电 被亲核试剂进攻 加成
羰基化合物的结构特征之一： 羰基C=O可以接受亲核试剂的进攻，发生亲核加成反应、亲 核取代反应。
Nucleophilic Addition to the Carbonyl Group
（PhH的pKa 为~44 ）
2、互变异构(Keto-Enol Tautomerism) 中性条件下，羰基化合物存在酮式和烯醇式互变 ——体现了α-H的活性
O C H3C CH3
OH C H2C CH3 0.00025%
[烯醇] 平衡常数： K＝
[醛或酮]
酸和碱均可催化这一互变异构过程 酸催化条件下，羰基氧首先质子化，吸电子作用进一步增强，促 进α-H的离去，加速达到平衡
OH O CH2=CCH2COC2H5
R CO
R'
NC H R'' MgX
3、先加成后消去－－酸或碱催化 如：胺、
HO H
氨及氨的衍生物
NaO3S H
注意：
以上反应除与有机金属化合物的反应之外， 均为平衡过程 讨论参数：平衡常数
羰醛缩合反应方程式
羰醛缩合反应方程式
羰醛缩合反应是一种有机化学反应，通过两个羰基化合物的反应生成一个醇或醛类化合物。
这种反应有多种机制和条件，下面将介绍其中两种常见的羰醛缩合反应方程式。
1. Aldol缩合反应：
Aldol缩合反应是一种碱催化的缩合反应，其中一个羰基化合物作为亲核试剂攻击另一个羰基化合物的羰基碳，生成一个具有α,β-不饱和酮或醛结构的化合物。
反应的方程式如下：
RCHO + R'CHO → RCH=CHC(O)R'
在此反应中，R和R'代表有机基团。
2. Claisen缩合反应：
Claisen缩合反应是一种碱催化的缩合反应，其中一个羰基化合物作为亲电试剂攻击另一个羰基化合物的羰基碳，生成一个具有酯结构的化合物。
反应的方程式如下：
RCOOR' + R'COOR'' → RCOOR'' + R'COOR'
在此反应中，R、R'和R''代表有机基团。
需要注意的是，羰醛缩合反应通常需要碱性条件作为催化剂，并且生成的产物通常需要经过酸性条件进行酸解。
此外，选择合适的反应条件和催化剂对于获得高产率和选择性的产物也是非常重要的。
除了上述两种常见的羰醛缩合反应，还有许多其他的羰醛缩合反应，如Knoevenagel缩合、Perkin反应等。
这些反应在有机合成中具有重要的应用价值，可用于构建复杂的有机分子。
酮和酮缩合机理
酮和酮缩合机理引言酮是有机化合物中重要的官能团之一，具有一个碳原子上有两个烷基或芳基取代基的结构。
酮缩合反应是一种常见的有机反应，常用于合成复杂有机化合物。
本文将介绍酮的结构特点、酮缩合反应的基本原理和机理。
一、酮的结构特点1.1 酮的命名规则根据IUPAC命名规则，酮的命名以根据主链中包含酮官能团的碳原子数来命名，末尾字母为“-one”。
如果存在多个酮官能团，需要用数字表示其位置。
1.2 酮的物理性质酮的物理性质受取代基的影响较大，但一般来说，酮是无色、挥发性的液体或固体，具有油脂状的质地。
酮的沸点和熔点通常较低，不溶于水但溶于有机溶剂。
1.3 酮的结构与电子构型酮分子中的碳原子上存在一个双键和两个取代基，其中一个取代基可视为羰基（C=O），另一个为烷基或芳基。
由于羰基中碳原子与氧原子之间的双键，酮的结构中存在一个电子云脱去能较高的羰基碳原子，使酮具有一定的反应活性。
二、酮缩合反应的基本原理酮缩合反应是一种亲核加成反应，通过一个亲核试剂与酮分子发生反应，形成一个新的碳-碳键，同时羰基被还原为羟基。
酮缩合反应可分为两类：1,2-酮缩合和1,4-酮缩合。
2.1 1,2-酮缩合1,2-酮缩合是指亲核试剂进攻酮分子上的碳原子和羰基碳原子之间的距离为1,2位置。
此类反应常由碱性条件下进行，如碱金属醇酸盐（如乙醇盐）作为亲核试剂。
1,2-酮缩合的机理分为三步：亲核试剂进攻羰基碳原子形成酮负离子，产生中间体；中间体与负电荷稳定剂反应，并经过质子化；最终，质子酮负离子脱质子而得到生成物。
2.2 1,4-酮缩合1,4-酮缩合是指亲核试剂进攻酮分子上的碳原子和羰基碳原子之间的距离为1,4位置。
此类反应常由强酸性条件下进行，如硫酸、硫酸酯或氯化亚砜等。
1,4-酮缩合的机理与1,2-酮缩合类似，但亲核试剂相对不稳定，需通过负电荷稳定剂来促进反应。
三、酮缩合反应的应用3.1 药物合成酮缩合反应在药物合成中得到广泛应用，可用于合成具有生物活性的分子结构。
高等有机 第六章 羰基化合物的反应
子效应。 子效应。如： (3) 应用： 应用：
O 2N
CHO ＞
CHO ＞ CH3
CHO
羰基与HCN加成，不仅是增加一个碳原子的增长碳 羰基与 加成， 加成 链方法，而且其加成产物 羟基腈又是一类较为活泼的 链方法，而且其加成产物α-羟基腈又是一类较为活泼的 化合物，在有机合成上有着重要的用处。 化合物，在有机合成上有着重要的用处。如：
R (R)H C =O R + HCN (R)H C CN OH
α - 羟基腈(又称氰醇) 又
实 验 事实 ： 2 min 完成反应
一滴 OH
HCN
H
+
H
+
+ CN
3~4 h 原料的50%起反应 起
加 H+，反应 υ↓， 大量 加 H+ 则难反应 ， 12
实验事实证明：该加成反应起决定性作用的是 实验事实证明：该加成反应起决定性作用的是CN ， CN ↑，有利于反应的进行。 ，有利于反应的进行。 (1) 反应机理： 反应机理：
CH3 C CX3 OH
CH3 C O 缩合反应: 1. 自身缩合: R RCH2CH =O + H CHCH=O
dil. OH
=
CH3 C OH + CX3 O + CHX3 卤仿
OH R RCH2CH CHCH=O R
△ H2O
=
O
O
O
β -羟基醛 羟
RCH2CH =CCH =O
α,β-不饱和醛 不
① NaBH4 或 LiAlH4 ② H3O +
RCH=CH (R')H
OH C H
B. Al[OCH(CH3)2]3 / (CH3)2CHOH还原法 还 RCH=CH (R')H (3) 金属还原法:
药物合成反应(第三版_闻韧)第四章 缩合反应总结
R
CH C OH
R'
R
-H
R' R R CH2 C OH
O R'
Hale Waihona Puke CH C- H2O
R'
O C C CR'
CH2R R
Organic Reactions for Drug Synthesis
1）自身缩合 （一般用碱性催化剂）
NaOH 25℃ 2CH3CH2CH2CHO NaOH 80℃ CH3CH2CH2CH OH CH3CH2CH2CH CH CHO CH2CH3 C CHO
试解释上述反应中为什么使用镁？
Organic Reactions for Drug Synthesis
1)
-卤代酸酯的活性顺序为：
R1 R1
ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5 >ClCH2COOC2H5
X CCOOC2H5 > X CHCOOC H > X CH2COOC2H5 2 5 R2
2) 无水操作:Et2O、THF等。Zn需活化(用20%HCl 处理)
Organic Reactions for Drug Synthesis
Reformatsky反应的应用：
•合成-羟基羧酸酯 •合成-羟基羧酸
•醛、酮增长碳链的方法之一
Organic Reactions for Drug Synthesis
C O Y
Nu
C O Nu
+ Y
Organic Reactions for Drug Synthesis
羰基化合物的结构与反应特征
羰基化合物的结构特征之二： ——羰基C=O的吸电子作用使得a-H具有明显 的酸性，在碱性条件下可以离解，生成烯醇 负离子，从而成为亲核试剂，进攻羰基碳或 卤代烃，发生亲核加成反应、亲核取代反应。
第十一讲 羰基化合物a-取代反应和缩合反应 PPT课件
三、Aldol缩合(羟醛缩合)
3、分子内Aldol缩合(分子内羟醛缩合)—五、六元环
2020年6月17日
温州医学院药学院
三、Aldol缩合(羟醛缩合)
3、分子内Aldol缩合(分子内羟醛缩合)—五、六元环
2020年6月17日
温州医学院药学院
三、Aldol缩合(羟醛缩合)
3、分子内Aldol缩合(分子内羟醛缩合)—五、六元环
亲核试剂
底物——亲电
2020年6月17日
-羟基醛 -羟基酮 温州医学院药学院
三、Aldol缩合(羟醛缩合) (P286)
1、简单Aldol缩合(羟醛缩合) —— 反应机理
2020年6月17日
-羟基醛 温州医学院药学院
三、Aldol缩合(羟醛缩合)
1、简单Aldol缩合(羟醛缩合) —-羟基醛(酮)的脱水
2、丙二酸二乙酯（小结）
2020年6月17日
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近期复习预习
■ 复习巩固第 13、14章化学反应部分，完成 相应习题(见学习指导与习题集)
■ 预习第15章化学反应部分
2020年6月17日
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三、Aldol缩合(羟醛缩合)
3、Aldol缩合(羟醛缩合)——应用示例(合成2)
用不多于3个碳的有机原料
HCHO 浓-OH
1. NaClO 2. H+
稀-OH 稀-OH
2020年6月17日
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四、酮的烷基化和酰基化反应(P415)
1、酮的烷基化——通过烯醇负离子和烯胺两种方法
E = R-，RCO-
2020年6月17日
温州医学院药学院
1、乙酰乙酸乙酯
(2)反应——与溴的反应（可使溴水褪色）
[理学]第六章 羰基化合物的反应
![[理学]第六章 羰基化合物的反应](https://img.taocdn.com/s3/m/f28edb13f111f18583d05a59.png)
sp3杂化 四面体
产物中基团拥挤程度增大。
R 越大，妨碍Nu:从背后进攻C原子。
6.2 羰基加成反应及产物
a. 与水加成
O
H+或OH-
OH R' + H2O R C OH R'
R
C
除甲醛、多卤代醛外，其它醛的水合反应平衡偏向 左边。
（2）与ROH的加成
H+
OCH2CH3 CH3CH OH
CH3CH=O + CH3CH2OH
H
O
C2H5
PhH
Ph H H C2H5 O
R H H Ph C2H5 OH
+
H
O
C2H5
1 RMgX 2 H2O
PhH
OH H H Ph C2H5 R
35oC R CH3 C6H5 (CH3)2CH (CH3)3C -70oC R (CH3)3C CH3
主 2.5 > 4 5 49
: : : :
H O O
L
R
S
Nu-
C2H5 H C6H5
O C C CH3
C 2 H5 H C6H5
LiAlH4 乙醚
OH H CH3
H2 O
C
C
+
C2H5 H C6H5
C
C
H OH CH3
75%
25%
当羰基和一个手性中心连接时，反应符合 克莱姆规则一。
6.5 碳负离子
O R C CH3
-
OH
O R C
CH2
第六章 羰基化合物的反应
6.1 羰基化合物的反应机理 6.2 羰基加成反应及产物 6.3 加成-消除反应 6.4 羰基化合物的反应活性和加成的立体选择性 6.5 碳负离子 6.6 各种重要的缩合反应 6.7 羰基与叶子立德的反应 6.8 羧酸衍生物的亲核加成 6.9 亲核性碳 6.10 分子内催化作用
第四章 碱催化缩合反应和烃基化反应(6)-1
8
4.1.2 酯缩合反应
1. Claisen酯缩合反应 Claisen酯缩合反应：酯和含活泼甲基或亚甲基的羰基化合物在强
碱作用下缩合，生成β-羰基化合物的反应称之。
◆ 机理：
H CH2COOC2H5
乙酸乙酯
O
NaOC 2H5
O
-
O-
CH2-C-OC2H5
O-
CH2=C-OC2H5
CH3-C-O-C 2H5 + -CH COOC H 2 2 5
◆ 讨论：
① 羰基使α-H的酸性大增，在强碱(碱性大于OH-)作用下，发 生亲核加成-消除反应，最终得到β-二羰基化合物。
② 酮的酸性一般大于酯，所以在乙醇钠的作用下，酮更易生 成碳负离子。例如：
O CH3-C-CH3 O CH3-C-CH2
O OCH3-C-CH2-C-CH3 OCH2CH3
O-
第四章 碱催化缩合反应和烃基化反应
4.1.4 Stobbe 反应 丁二酸酯或α-烃基取代的丁二酸酯在碱作用下，与羰基化合物 （常用酮）进行缩合而得α-烷烃（或芳烃）亚甲基丁二酸酯的反
应称为Stobbe 反应。
CH2COOC2H5 (C6H5)2C O H+ + CH2COOC2H5 C COOC2H5 CH2COOH (CH3)3C OK (CH3)3C OH, (C6H5)2C C COOC2H5 CH2COO
C O
R'
R
C H
C O
R'
醛的缩合反应，生成碳负离子为决速步骤；酮的缩合反应，碳 负离子对酮羰基的加成是决速步骤。
第四章 碱催化缩合反应和烃基化反应 2
R
H2 C
第6章 羰基化合物的反应
6.1 羰基化合物的反应机理
醛酮的亲核加成反应
R'
R
C O ＋ A : Nu
- A+
慢
Nu R'
R
Nu O
＋A+ R' 快
C
C
R
OA
6.1 羰基化合物的反应机理
R' R C O ＋ A : Nu -A+ 慢 Nu R' R C O Nu
＋A+ R' 快
C R OA
影响亲核加成反应活性的因素 电性因素 空间因素 Nu的亲核能力
希夫碱 肟 腙 苯腙
C=N-R C=N-OH C=N-NH2
H2N-NH-CONH2
6.4 羰基化合物加成的立体选择性
Nu
a a
R1 C R2 O
b
Nub
R1 R2
* C OH
R1 R2 C* Nu
OH
1. R1=R2 无手性碳，得同一化合物 2. R1R2, 且R1, R2无手性碳，产生新手性碳，外消旋体 3. R1R2, 但R1, R2有手性碳，产生新手性碳， 立体化学复杂，Nu的进攻方向遵守“Cram 规则”
高等有机化学
第6章 羰基化合物的反应
第6章 羰基化合物的反应
6.1 羰基化合物的反应机理 6.2 羰基加成反应及产物 6.3 加成-消除反应 6.4 羰基化合物的反应活性和加成的立体选择性 6.5 碳负离子 6.6 各种重要的缩合反应 6.7 羰基与叶子立德的反应 6.8 羧酸衍生物的亲核加成 6.9 亲核性碳 6.10 特殊和普遍的酸碱催化 6.11 分子内催化作用
85 %
(CH 3)2CHCHO + CH 2(COEt) 2
羰基α–取代反应和缩合反应
OH OH
O
H3C C CH2
H3C C CH2
Ⅰ
慢
酸性更强
O H3C C CH2
O X-X
H3C C CH2X
-X
Ⅱ
比较 I 和 II，由于卤素的吸电子作用，II 中连卤素碳 上氢的酸性增强，更易形成烯醇负离子，反应难以停 留在一卤代阶段，将进一步发生多卤代反应。
27
（1）Aldehyde and ketone 当原料是甲基酮，将发生进一步反应，生成卤仿。
酸催化
碱催化
23
二、a – 卤代反应
(1) Aldehyde and ketone
酸催化下 --- 得一卤代物。 --- 反应活性：RCOCHR2 > RCOCH2R > RCOCH3
碱催化下 --- 得多卤代物 --- RCOCH3 and RCHOHCH3发生卤仿反应。 --- 反应活性：RCOCH3 > RCOCH2R > RCOCHR2
• 烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定。
6
烯醇中的C-C双键接受亲电试剂进攻，发生a –卤代反应；醛
酮、羧酸和酰卤可以发生该反应。 烯醇负离子作为亲核试剂，进攻卤代烃的缺电子碳，则发生 亲核取代反应；进攻羰基碳则发生亲核加成反应。
O
R Cl
CC
亲核取代 R
烷烷基基化化反反应应
O CC
O CC
Br2 ( excess) NaOH
O
Br2 ( 2 mol ) CH2CH3
NaOH
(CH3)3CCOOH + CHBr3
O
Br
CH2CH3
Br
32
二、a – 卤代反应
例题与习题: 完成下列反应
缩合反应
( 90%)
克 脑 （ⅲ） 氰乙酸酯 文 O 格 NCCH2COOC2H5 反 C2H5CCH3 应
（ⅳ） 硝基烷烃
醛及酮均能顺利反应
H2NCH2CH2COOH 苯带水
C 2H 5 CH3 C CH
CN COOC2H5
( 81~87.5%)
醛及酮
CH3
CHO OCH3
CH3CH2NO2
n-C4H9NH2 甲苯带水
以醛（或酮）为羰基供给者的有关缩合反应----反应组分
α-H化合物
醛酮
产物
（I）或（II） Aldol缩合
活泼亚甲基化合物 （II）
Knowvenagel反应 其它反应（IV） Stobbe反应 其它反应（IV） Perkin反应 Mannich反应
醛酮
丁二酸酯 （琥珀酸酯） 羧酸酐 醛+胺
（II） （II）
CN
+ H2O
CN
O
+ NCCH2CO2Et
RNH3OACH3 C
CN
+ H2O
CO2Et
CHO
+
CH2(COOH)2
吡啶
Δ
COOH
+
H2O
Doebner反应 醛酮与丙二酸或氰基乙酸在吡啶或吡啶-哌啶 催化下缩合，生成β-丙烯酸并伴随脱羧
III. Perkin反应（类似Aldol缩合）
1. Perkin 反应的一般形式
Ar CHO + RCH2COONa (RCH2CO)2O H Ar R COOH
Δ
芳香醛与脂肪酸酐在相应羧酸盐作用下生成不饱和酸 最简单的 Perkin 反应
O Ph CHO + H3C O O CH3 CH3COONa COOH Ph
药物合成反应第四章 缩合反应
2 2 2 2
CH2
HC
CH2Leabharlann CH2CH2 [4+2]环加成反应 1,3-偶极环加成反应
20
1. [4+2]环加成反应 共轭二烯烃与烯烃、炔烃进行环加成，生成 环己烯衍生物的反应属[4+2]环加成反应，该反应 称为Diels-Alder反应，也称“双烯加成”。 最简单的[4+2]环化加成是1，3-丁二烯与乙 烯加成反应，假定丁二烯分子与乙烯分子面对面 互相接近，丁二烯的最高占有轨道与乙烯的最低 空轨道或丁二烯的最低空轨道与乙烯的最高占有 轨道都可以重叠成键，因此，[4+2]环加成是对称 允许反应。
CH2CH3
31
催化剂的影响: 醛或酮的自身缩合反应常用碱作催化剂，酸催化剂 应用较少。
32
④应用特点 制备长链醛（醇）
例：2-乙基己醇（异辛醇）的生产 2 CH3CH2CH2CHO
CH3CH2CH2CH2-CHCHO OH CH2CH3
CH3CH2CH2CH2=CCHO CH2CH3
33
CH3CH2CH2CH2-CHCH2OH CH2CH3
性条件下可以离解，生成烯醇负离子，从而成为亲核试 剂，进攻羰基碳或卤代烃，发生亲核加成反应、亲核取 代反应。
O C C H
B
C
O C
C
O C
烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定 烯醇负离子
4
烯醇中的C=C双键接受亲电试剂进攻，发生α-卤代 反应，醛酮、羧酸和酰卤可以发生该反应。 烯醇负离子作为亲核试剂，进攻卤代烃的缺电子 碳，则发生亲核取代反应；进攻羰基碳则发生亲核 加成反应。
R' +
R
HC
C OH
CH2
HC
CH2Leabharlann CH2CH2 [4+2]环加成反应 1,3-偶极环加成反应
20
1. [4+2]环加成反应 共轭二烯烃与烯烃、炔烃进行环加成，生成 环己烯衍生物的反应属[4+2]环加成反应，该反应 称为Diels-Alder反应，也称“双烯加成”。 最简单的[4+2]环化加成是1，3-丁二烯与乙 烯加成反应，假定丁二烯分子与乙烯分子面对面 互相接近，丁二烯的最高占有轨道与乙烯的最低 空轨道或丁二烯的最低空轨道与乙烯的最高占有 轨道都可以重叠成键，因此，[4+2]环加成是对称 允许反应。
CH2CH3
31
催化剂的影响: 醛或酮的自身缩合反应常用碱作催化剂，酸催化剂 应用较少。
32
④应用特点 制备长链醛（醇）
例：2-乙基己醇（异辛醇）的生产 2 CH3CH2CH2CHO
CH3CH2CH2CH2-CHCHO OH CH2CH3
CH3CH2CH2CH2=CCHO CH2CH3
33
CH3CH2CH2CH2-CHCH2OH CH2CH3
性条件下可以离解，生成烯醇负离子，从而成为亲核试 剂，进攻羰基碳或卤代烃，发生亲核加成反应、亲核取 代反应。
O C C H
B
C
O C
C
O C
烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定 烯醇负离子
4
烯醇中的C=C双键接受亲电试剂进攻，发生α-卤代 反应，醛酮、羧酸和酰卤可以发生该反应。 烯醇负离子作为亲核试剂，进攻卤代烃的缺电子 碳，则发生亲核取代反应；进攻羰基碳则发生亲核 加成反应。
R' +
R
HC
C OH
高等有机合成化学 02.2 羰基化合物的缩合反应
12
合成上利用曼尼希反应可在活泼亚甲基上引入胺甲基。 后者能进行多种类型的转变，从而广泛用作合成的原料 或中间体。这类应用中最普遍的是,-不饱和羰基化合 物的制备。如：
C6H5COCH2CH2CH3 (HCHO)3 (CH3)2NH2 Cl-
.
C2H5OH
C6H5COCHCH2NH(CH3)2 ClC2H5
27
反应过程中，酸酐在羧酸碱金属盐催化下形成碳负离子。 后者与芳醛发生亲核加成生成一种醇盐。然后发生分 子内的酰基转移并得到-羰氧基衍生物，经与酸酐作 用并消除乙酸基，水解而得产物-芳基丙烯酸。
C 6H 5 (CH3CO)2O CH3COOK CH3COOCCH2O
-
O OC O O
C6H5CHO H
2.2.6
2.2.7
Stobbe反应
Darzens反应
2.2.8
Reformatsky反应
4
2.2.1 羟醛缩合
含有-活泼氢的醛或酮在碱或酸的催化下生成-羟 基醛或酮，或经脱水生成,-不饱和羰基化合物的 反应称为羟醛缩合。 反应通式：
RCH2CR' O OH /H
+
R' R RCH2C CHCR' OH O
同时催化剂改用有机碱如吡啶、六氢吡啶等（氨本身也 能用），由于有足够活泼的氢，因此在弱碱作用下，就可 以产生足够浓度的碳负离子进行亲核加成。 因为使用了弱碱，可以避免醛、酮的自身缩合。 反应一般在苯或甲苯中进行，同时将产生的水分离出去， 此法所用温度较低，产率好。
22
反应机理
23
在合成上， Knoevenagel反应可用于,-不饱和酸、腈、 硝基化合物的制备。
CHO CH2COO NH2CH3
有羟基的acyloin缩合反应机理
有羟基的acyloin缩合反应机理引言：有羟基的acyloin缩合反应是一种重要的有机合成方法，通过该反应可以合成羟基代表的β-羟酮化合物。
本文将介绍该反应的机理及其反应过程。
一、反应机理有羟基的acyloin缩合反应的机理如下：1. 亲核进攻：首先，羟基离子（HO-）或者醇（ROH）作为亲核试剂进攻羰基化合物的羰基碳，形成一个中间体。
2. 脱水：接下来，中间体经历一个脱水反应，使得羟基与羰基之间形成了一个共轭体系。
3. 亲核进攻：共轭体系稳定后，另一个羟基或者醇分子再次作为亲核试剂进攻中间体的羰基碳，生成新的中间体。
4. 脱水：新的中间体通过脱水反应，形成一个α,β-不饱和酮。
5. 环内反应：最后，α,β-不饱和酮经历一个环内反应，生成最终的β-羟酮产物。
二、反应过程有羟基的acyloin缩合反应的具体过程如下：1. 反应物准备：将羰基化合物和亲核试剂（羟基离子或醇）以适当的摩尔比例混合，并加入催化剂（如碱）。
2. 反应开始：将反应体系加热至适当温度，通常在室温至反应物的沸点之间。
3. 反应进行：随着反应的进行，可以观察到反应体系的颜色变化或气泡产生。
4. 反应结束：当反应物完全消耗或反应停止时，可以通过液相色谱或质谱等分析方法确定反应的完成程度。
三、应用与展望有羟基的acyloin缩合反应具有广泛的应用前景。
首先，该反应可以合成β-羟酮化合物，这些化合物在药物合成和天然产物的合成中具有重要的地位。
其次，该反应还可以用于构建多环化合物的合成，为复杂分子的合成提供了新的思路。
此外，通过改变反应底物的结构和反应条件，可以实现对反应产物的立体选择性控制，进一步扩展了该反应的应用范围。
结论：有羟基的acyloin缩合反应是一种重要的有机合成方法，其反应机理包括亲核进攻、脱水、环内反应等步骤。
该反应具有广泛的应用前景，可以合成β-羟酮化合物和多环化合物，为复杂分子的合成提供了新的思路。
通过进一步研究和优化反应条件，可以进一步拓展该反应的应用范围，为有机合成领域的发展做出贡献。
羰氨缩合作用
羰氨缩合作用羰氨缩合作用是有机化学中一种重要的反应类型，指的是羰基化合物与氨或胺类化合物发生缩合反应，生成相应的羰氨化合物。
该反应具有广泛的应用领域，例如在药物合成、材料科学和有机合成等方面都有重要的应用。
羰氨缩合反应是一种亲核加成反应，其反应机理一般可分为两个步骤：亲核进攻和质子转移。
首先，亲核试剂（氨或胺类化合物）的氮原子攻击羰基碳原子，形成羰基碳与亲核试剂氮原子的共价键。
然后，在质子转移的过程中，亲核试剂中的氨基或胺基负电荷通过质子转移至氨基或胺基上，形成最终的缩合产物。
羰氨缩合反应的应用非常广泛。
在药物合成领域，羰氨缩合反应是合成许多重要药物的关键步骤，如β-内酰胺类抗生素、抗肿瘤药物等。
例如，青霉素类药物的合成中，羰氨缩合反应用于构建β-内酰胺骨架的关键环节。
在材料科学领域，羰氨缩合反应被广泛应用于合成具有特殊功能的聚合物材料，如聚胺酯、聚酰胺等。
这些材料具有优异的物理和化学性质，广泛应用于塑料、涂料、纤维等领域。
在有机合成中，羰氨缩合反应也被广泛应用于合成具有特定结构和功能的化合物。
通过合理选择亲核试剂和羰基化合物，可以合成出多样化的羰氨化合物。
例如，通过选择不同的亲核试剂，可以合成出具有不同官能团的羰氨化合物，如酰胺、酰脲等。
此外，还可以通过控制反应条件和催化剂的选择，实现对反应的调控，合成出具有高选择性和高收率的产物。
尽管羰氨缩合反应在有机合成中具有广泛的应用，但在实际操作中也面临一些挑战。
首先，由于反应涉及到羰基化合物和亲核试剂的选择，对反应底物的选择性和反应条件的优化具有一定的挑战性。
其次，由于羰氨缩合反应常常伴随着多步反应的进行，反应过程中可能会出现副反应，导致产物的选择性和收率下降。
因此，对反应条件的严格控制和催化剂的设计十分重要。
羰氨缩合反应作为一种重要的有机合成反应，具有广泛的应用前景。
通过合理选择反应底物、优化反应条件和催化剂的设计，可以实现对反应的高选择性和高收率控制，合成出具有特殊结构和功能的羰氨化合物。
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Conditions for Condensations
A small amount of base is used to generate a small amount of enolate in the presence of unreacted carbonyl compound After the condensation, the basic catalyst is regenerated
Successful when one of the two ester act as the electrophilic acceptor in reactions with other ester anions to give mixed β-keto esters
Esters and Ketones
Aldehydes and the Aldol Equilibrium
Ketones and the Aldol Equilibrium
Mechanism of Aldol Reactions
Aldol reactions, like all carbonyl condensations, occur by nucleophilic addition of the enolate ion of the donor molecule to the carbonyl group of the acceptor molecule The addition intermediate is protonated to give an alcohol product
Driving the Equilbrium
Removal of water from the aldol reaction mixture can be used to drive the reaction toward products Even if the initial aldol favors reactants, the subsequent dehydration step pushes the reaction to completion
23.7 Intramolecular Aldol Reactions
Treatment of certain dicarbonyl compounds with base produces cyclic products by intramolecular reaction
Mechanism of Intramolecular Aldol Reactions
Both the nucleophilic carbonyl anion donor and the electrophilic carbonyl acceptor are now in the same molecule. The least strained product is formed because the reaction is reversible
The Equilibrium of the Aldol
The aldol reaction is reversible, favoring the condensation product only for aldehydes with no α substituent Steric factors are increased in the Michael Reaction
Nucleophilic addition of a enolate ion donor to the β carbon of an α,β-unsaturated carbonyl acceptor
Generality of the Michael Reaction
羰基化合物缩合 反应机理
Based on McMurry’s Organic Chemistry, 6th edition
Condensation Reactions
Carbonyl compounds are both the electrophile and nucleophile in carbonyl condensation reactions
Occurs with a variety of α,β-unsaturated carbonyl compounds (aldehydes, esters, nitriles, amides, and nitro compounds) Donors include β-diketones, β-keto esters, malonic esters, β-keto nitriles, and nitro compounds See Table 23.1
23.12 The Stork Enamine Reaction
Enamines are equivalent to enolates in their reactions and can be used to accomplish the transformations under milder conditions Enamines are prepared from a ketone and a secondary amine
23.10 Intramolecular Claisen Condensations: The Dieckmann Cyclization
Intramolecular Claisen condensation Best with 1,6-diesters (product: 5-membered β-ketoester) and 1,7-diesters (product: 6-membered β-ketoester)
23.2 Condensations of Aldehydes and Ketones: The Aldol Reaction
Acetaldehyde reacts in basic solution (NaOEt, NaOH) with another molecule of acetaldhyde The β-hydroxy aldehyde product is aldol (aldehyde + alcohol) This is a general reaction of aldehydes and ketones
Mixed Aldols With Acidic Carbonyl Compounds
Ethyl acetoacetate is completely converted into its enolate ion under less basic conditions than monocarbonyl partners Aldol condensations with ethyl acetoacetate occur preferentially to give the mixed product
23.6 Mixed Aldol Reactions
A mixed aldol reaction between two similar aldehyde or ketone partners leads to a mixture of four possible products This is not useful
23.3 Carbonyl Condensation Reactions versus Alpha-Substitution Reactions
Carbonyl condensations and α substitutions both involve formation of enolate ion intermediates Alpha-substitution reactions are accomplished by converting all of the carbonyl compound to enolate form so it is not an electrophile Immediate addition of an alkyl halide to completes the alkylation reaction
Practical Mixed Aldols
If one of the carbonyl partners contains no α hydrogens and the carbonyl is unhindered (such as benzaldehyde and formaldehyde) it is a good electrophile and can react with enolates hen a mixed aldol reaction is likely to be successful 2-methylcyclohexanone gives the mixed aldol product on reaction with benzaldehyde
Mechanism of the Dieckmann Cyclization
23.11 The Michael Reaction
Enolates can add as nucleophiles to α,β-unsaturated aldehydes and ketones to give the conjugate addition product
Similar to aldol condensation: nucleophilic acyl substitution of an ester enolate ion on the carbonyl group of a second ester molecule
23.9 Mixed Claisen Condensations
23.1 Mechanism of Carbonyl Condensation Reactions