尼群地平固体分散体的制备

尼群地平固体分散体的制备

摘要：研究尼群地平固体分散体的处方和制备工艺。以peg6000与表面活性剂为混合载体，采用喷雾冷凝法制备尼群地平固体分散体，进行溶出度的研究，与药物和载体的物理混合相比，其溶出速度明显提高。

关键词：尼群地平（nt）；固体分散体（sd）；溶出度

尼群地平，是第二代治疗高血压的钙拮抗剂，因其毒副作用小，疗效确实，临床上已广泛使用，对舒张压升高的老年性高血压效果特别好。该药难溶于水，生物利用度低，故影响其疗效[1]。固体分散体是药剂学中增加难溶性药物的生物利用度常用方法，可使药物处于高度分散状态，提高了药物的溶解度，加快药物的溶出速率，对提高药物生物利用度具有重要意义[2]。本研究以尼群地平作为模型药物，研究新型的固体分散制备工艺，旨在得到性质稳定，适合于工业化生产新型固体分散体的制备工艺。

1 材料和方法

1.1 材料和仪器

尼群地平；十二烷基硫酸钠；聚乙二醇6000；聚乙二醇4000；聚乙二醇2000；95%乙醇；吐温80；泊洛沙姆紫外分光光度计；电子分析天平；智能溶出试验仪；恒温振荡器；磁力搅拌器；喷雾干燥器。

1.2 制备工艺

本实验采用喷雾冷凝法，将药物与载体加热共熔，通过气流式物

化喷嘴喷成雾滴，经空气冷凝即得。具体操作为：称取20g peg6000于50ml烧杯中，将其置于磁力搅拌器上的250ml烧杯中油浴加热，当peg6000的温度达到130℃时，加入合适比例的nt混合搅拌均匀。将喷雾干燥器的喷嘴放在100℃的水浴锅中预热，之后用100℃的蒸馏水清洗喷嘴，打开空气压缩机，将之前搅拌均匀的nt与peg6000的熔融物倒入喷嘴，产生雾状液滴后开始用干燥容器接收，喷雾结束后收集冷凝的nt固体分散体。

1.2.1 喷嘴雾化压力的考察

通过调节空气压缩机的压力分别在15kpa，25kpa，30kpa雾化压力下喷雾，观察雾滴大小和冷凝速度，考察雾化压力对sd制备的影响。

1.2.2 熔融温度的考察

分别称取20g peg6000和3.3g nt，将熔融物加热到130℃和170℃，在这两种不同温度下制备sd，通过溶出考察不同熔融温度对sd溶出的影响。

1.3 处方筛选

1.3.1 药物载体的选择

分别称取20g peg6000，peg4000，peg2000作为药物的载体，加入nt 3.3g按上述方法制备sd，测定产品的体外溶出度，考察载体材料对溶出度的影响。

1.3.2 药物载体不同比例的选择

称取20g peg6000共3份，分别加入5g，3.3g，2g的nt（实际

比例1：4，1：6，1：10），按上述方法制备sd，测定产品的体外溶出度，考察药物载体不同比例对溶出度的影响。

1.3.3 表面活性剂的选择

称取20g peg6000和3.3g nt，分别加入，0.33g吐温80和0.33g 泊洛沙姆（实际比例1：0.1），按上述方法制备sd，测定产品的体外溶出度，考察表面活性剂对溶出度的影响。

2 结果与讨论

2.1 体外分析方法的建立

2.1.1 最大吸收波长的确定

尼群地平在357nm有最大吸收，且辅料无干扰，故选择357nm为含量测定波长。

2.1.2 标准曲线

药物nt于95%乙醇溶液溶解，测得不同浓度的吸光度，以浓度（c）对吸收度值（a）作线性回归，得标准曲线方程为：

c=53.31a-0.7182，（r2=0.9997），线性范围为8.18～40.9μg/ml。药物nt于0.5%sds水溶液溶解，测得不同浓度的吸光度，以浓度（c）对吸收度值（a）作线性回归，得标准曲线方程为：

c=53.31a-0.7182，（r2=0.9997 n=5），线性范围为8.18～40.9μg/ml。

2.1.3 回收率

标准曲线回收率的测定，按高、中、低三个浓度进行回收率测定。

2.1.4 样品溶液稳定性实验

尼群地平无水乙醇溶液对直射阳光与漫射光敏感，易生成光解产物，本实验考察了样品溶液在避光条件下的稳定性较好，所以实验可以在不避光的条件下完成。

2.1.5 溶出介质的选择及溶出度的测定

因为尼群地平（nt）为难溶性药物，所以分别将nt溶于0.3%sds，0.5%sds两种水溶液，考察nt的溶解度，结果nt在0.5%sds水溶液的溶解度满足体外溶出漏槽条件，而在0.3%sds水溶液不能满足漏槽条件，所以选择0.5%sds水溶液作为nt固体分散体体外溶出的介质。

2.2 处方筛选与工艺研究

2.2.1 制备工艺

（1）喷雾雾化压力的考察

在25kpa下喷雾液滴不雾化，且容易冷凝制备sd，在30kpa下喷雾比较容易雾化，不容易冷凝，不易制得sd。

（2）熔融温度的考察

sd在170℃高温下制备的sd溶出效果较130℃效果更好。在高温下，peg6000与药物更容易制得高质量的sd，nt不容易从晶体中析出。在两种条件下制备的sd溶出效果都比物理混合物好。

2.2.2 处方筛选

（1）药物载体的选择

随peg分子量增大，药物溶出速度降低，同时nt制得的sd制剂其体外溶出效果要优于单纯的物理混合。由此可以证明将nt制成

sd制剂可以有效提高nt药物的体外溶出。

（2）药物载体不同比例的选择

药物载体比例越大，nt在1h内释放的越快，因为比例越大，药物在载体中分散的粒径越小，比表面积越大，所以溶出速度就越快。图中显示25min之前的溶出1：4>1：6>：1：10，有可能是因为载体比例越大，peg溶于0.5%sds水溶液所需要的时间越长，药物不能完全溶解在介质中。

（3）表面活性剂的选择

加入泊洛沙姆的sd处方溶出效果较好，在短时间内能快速释放，一小时内溶出的效果较好，加入吐温80的处方的溶出在一小时内的溶出也能达到90%以上。两个加入表面活性剂的处方的溶出都明显优于物理混合物。

2.3 讨论

peg制备的固体分散物中溶出速度主要受peg分子量影响，随peg 分子量增大，药物溶出速度降低，peg用量越大，溶出速度也越快。。在sd中加入适量的表面活性剂可以显著提高sd的溶出速度。在制备过程中提高熔融物的温度也可以提高sd的溶出速度。将nt制成sd其溶出速度明显大于物理混合物，可以提高其生物利用度。

参考文献

[1]陈晓燕，黄坚伟，汪茂先，等.1尼群地平速释片与普通片的溶出度比较[j].中国医药工业杂志，2001，32（5）：213.

[2]craig，duncan qm. the mechanisms of drug release from