含有明胶处方药物剂型溶出性质变化

含有明胶处方药物剂型的溶出性质的变化对存在问题、实验方法及解决方法的回顾药品生产厂家有责任保证他们生产的药品在药品标签中所注明的贮藏条件下符合溶出度的规定，这样做不仅是出于市场竞争及伦理的观点，也是为了符合法律。

这很有必要，因为溶出度可以度量药品的吸收和生物利用度。

但是很不幸，对于一些药品，最后的溶出度发生变化是一个很普遍的问题。

而配方中在外层含有明胶（软胶囊或者硬胶囊）或者糖包衣的片剂是其中的典型。

这个问题被归咎于随时间延长而发生的明胶交联结合。

由于这个趋势，人们对明胶的使用曾经产生质疑。

然而，尽管曾经有很多尝试用别的材料来取代明胶，明胶目前依然广泛应用。

本文回顾了有关含明胶处方广泛存在的溶出度降低的文献和有关体内体外临界观察值的文献。

包括对明胶的简介，以及一些报道的溶出度降低的例子，还有一些报道的解决方法。

明胶——简介明胶是胶原水解后得到的水溶性蛋白质的混合物（1）。

蛋白质片段几乎全部以氨基酸形式存在（见表I）这些氨基酸以氨基联结形成分子量从15，000到25，000的线性聚合物。

明胶的类型。

明胶的的两种类型是以制造方式不同划分的。

A型明胶（pH3.8-6.0；等电点6-8）是用酸水解猪皮得到的，可塑性和弹性较好。

B型明胶（pH5.0-7.4；等电点4.7-5.3）是水解骨头及动物皮肤得到的，硬度较好。

尽管有时候单独使用A型明胶或者或者B型明胶，但是大多数药用明胶是以上两种类型明胶的混合物（2）。

市场上有不同等级、不同颗粒大小及不同分子量的明胶出售，它们是半透明的薄片或者颗粒状或者是粉末。

明胶通常是以冻力划分等级的，冻力是以勃鲁姆强度（bloom strength）表示的，就是用6.66%（w/w）的明胶水溶液灌入冻容器中，并使用12.7mm直径的活塞，当形成精确的4mm深的凹槽时的克数。

性质实际上明胶既没有气味也没有味道。

它在丙酮、氯仿、乙醇、乙醚、甲醇中不可溶。

它可溶于甘油、酸和碱中，尽管强酸和强碱可以使蛋白质变性（precipitation）。

在水中蛋白质膨胀，软化，逐渐吸收5-10倍于自身重量的水分。

在热水中，它的溶解度增大。

冷却至35-40℃蛋白质形成凝胶或胶冻。

大于40℃时，以溶胶形式存在。

与酸性介质相比，在碱性介质中形成的凝胶粘性较大。

（3）由于明胶是蛋白质，明胶也表现出蛋白质的化学性质（如明胶可被大多数蛋白质水解系统水解产生氨基酸组分）。

明胶可以和酸、碱、乙醛、醛酸、阴离子及阳离子聚合物、电解液、金属离子、可塑剂、防腐剂和表面活性剂反应。

应用在制药工业中明胶具有巨大价值，因为很多处方都要用到明胶，它也是软胶囊和硬胶囊中唯一用于定形的成分。

它可广泛应用于溶液剂、糖浆剂、片剂、糖衣片、吸入剂和牙科用药、阴道用药、局部用药以及注射液的制备。

它的其它应用还包括制备糊剂、锭剂、栓剂。

此外，它还可以作为非肠道用药的赋形剂、片剂的粘合剂和包衣片的包衣材料。

低分子量明胶因为有提高口服药物溶出度的作用，而一直被研究。

明胶也被用来将药物制备成微囊，就是将有活性的药物包封在微小的囊状物中，最后可能处理成粉末状物质。

在脱水剂（如乙醇或7％硫酸钠）的作用下，当温度大于40℃时明胶可以形成单凝聚层。

Peter et al.研究了复凝聚法形成过程中明胶的性质（4）。

明胶胶囊还可以被包衣用于某些用途（5）。

明胶软胶囊还可以包薄膜衣和糖衣。

在胶囊烘干前后的明胶交联作用可以使药物延缓释放（8）。

甲醛也用来将软胶囊和硬胶囊包肠溶衣（2，9，10）。

也有报道在甲醛和明胶相互作用的胶囊上钻孔以控制药物的释放（11）。

有人观察过通过这种方式制成的维拉帕米胶囊的药物达到零级（zero-order）释放。

也有一些报道描述明胶的微球配方及与微球戊二醛交联作用后可以达到控制药物释放的目的（12）。

交联作用后明胶凝胶因为具有生物附着性以及延缓药物的释放可以用于活体组织中（15）。

以盐诱导通过明胶的复杂凝聚过程可制成DNA-明胶乳酸纳米粒，在此基础上用于基因传递的新系统和质粒DNA已经得到了开发。

它由200－700nm的球形微粒组成，其中含有25－30％（w/w）的DNA。

这些微粒可以通过明胶的交联作用变得稳定。

（16）在医疗方面，明胶可以作为血浆的代用品，及伤口上的敷料。

明胶制成的胶囊中装入放射性标记的药物进行过放射性追踪研究（17）。

明胶还广泛应用于食品工业和照相用的乳液中。

一般说来，在口服药处方中，明胶被认为是一种无毒性，没有刺激性的材料。

然而，少数文章报道明胶胶囊可以在食道内粘着，而这可以引起局部疼痛。

也有文章报道在非口服应用明胶材料后出现了包括过敏反应在内的超敏反应（21）。

官方状态（Offical status）明胶被收录于FDA的非活性成分目录之中。

在英国它可以作为合法药物使用，在各国药典中也都对明胶有所描述。

明胶交联作用及溶出度变化的问题以明胶为主的处方出现一个最主要的问题就是在很长时间之后溶出度会有明显的下降，这个问题被归咎于明胶的交联作用。

交联作用可以使整个处方变成膨胀的、薄的坚韧而有弹性的水溶性膜，也可以称作薄膜。

薄膜作为一层屏障，限制了药物的释放。

而且在轻微搅拌下，薄膜也不容易破裂，溶出度值常常会降低到零点（rejection point）。

有些文献报道了对明胶溶出度发生变化的各种研究。

本部分讨论一下各种不同处方的实例。

糖衣片（SCTs）在糖衣片中，明胶的作用主要是粘合剂、膜赋形剂及包衣材料，它可以用于片剂的打底。

在打底过程中，应在片芯上交替使用包衣液和粉衣层（dusting powder），并作适当干燥。

这样的程序会形成粘合剂与粉末层层交错的层积式结构或薄三明治结构。

通过对原本凹凸不平的片芯的包衣，可以使片剂表面光滑，以方便最后着色剂的包衣。

Khalil et al.的研究中很早就强调了糖衣片溶出度降低的问题。

他们制成由蔗糖、葡萄糖、果糖、碳酸钙组成的明胶薄膜（cast gelatin film）所构成的糖衣片打底系统。

将薄膜分别在70℃，80℃，90℃，110℃温度下储藏不同时间，从中发现在储藏温度与薄膜的溶解度值间存在重要的相关性。

随着储藏温度的提高，明胶的崩解和溶出能力下降了。

后来Barrett和Fell报道了老化对保泰松糖衣片溶出度的影响（24）。

保泰松糖衣片分别被保存在20℃、37℃、50℃温度下。

最终明胶的崩解及溶出度的下降与片芯外明胶底层包衣层的粘附有关。

存放时间较长的片剂（5年时间）其溶出度及崩解的降低与在37℃存放的片剂情况相似。

而在20℃和37℃保存的糖衣片其分解时间几乎没有受到影响，仅仅是在37℃保存14周后的片剂其分解时间受到了影响。

据Warren和Rowe报道环噻嗪和利血平的糖衣片在不同温度下保存一年其溶出时间延长（25）。

同样也发现溴化普洛盘舍啉的糖衣片其溶出度降到很低（26）。

El-fattah 和Khalil检测了14批盐酸氯丙嗪的溶出度，结果发现所有批次在0.1N 盐酸中的分解试验均符合美国药典的规定，却没有一个批次溶出度符合不低于80％的规定（27）。

Ondari et al.观察了市售氯丙嗪糖衣片在等温条件下（30℃）及循环条件（30℃下12小时，室温12小时，30℃及湿度90％下12小时）下保存4周之后其溶出时间的延长（28）。

在另一项研究中，将八种市售品牌的布洛芬片剂在37℃和湿度75％条件下保存四周对它们的溶出度进行了研究（29）。

在接近四周的时候发现糖衣片的溶出度有明显的下降，而薄膜衣片却没有受到影响。

糖衣片溶出度的降低会造成临床药效的下降。

在对核黄素的研究中，将两个品牌十批的核黄素保存在不同的密封容器内，容器内的温度从18℃到28℃，容器外的温度为45℃。

结果发现，底层衣中含有明胶的那个牌子与另一个牌子相比其溶出度明显下降（30）。

Dahl et al.经研究发现明胶包衣的扑热息痛片在室温条件下保存7个月或不到7个月后其体外的溶出度没有变化（31）。

而把这些药品在高湿度下分别保存3.5和7个月后，发现其药物溶出均有明显下降，而且在任意时间点均可看到标准偏差。

Shah和Parsons比较了丙戊酸的薄膜衣片、糖衣片及未包衣片在加速保存后的体外溶出行为（32）。

在40℃、75％湿度下加速保存至少3个月后，未包衣片和薄膜衣片的溶出度没有下降。

在加速一个月后，糖衣片中丙戊酸的溶出百分量没有明显变化。

然而在加速两个月，三个月后，丙戊酸在第一个小时的溶出量明显下降了。

溶出度的下降被归咎于糖衣层的崩解出了问题，然而事实上在溶出度试验的最后阶段片芯依然是干燥的，这表明片剂的密封衣层或是底衣层发生了粘附。

在最近的一项研究中，Singh et al.将磷酸氯喹糖衣片分别在25℃60％湿度、40℃75％湿度、25℃60％湿度有光照以及40℃75％湿度有光照四种条件下保存，然后对药物释放量进行研究（33）。

在25℃60％湿度有光照条件下保存16天后，溶出度明显减少。

在40℃75％湿度有光照条件下保存8天溶出效果更差。

明胶硬胶囊硬胶囊的囊皮一般含有13％－16％的水分，在40％到60％湿度下硬胶囊可以保存而不影响质量。

水分在13％到16％变化不会削弱囊皮的完整性。

当囊皮含有少于12％水分时，囊皮会变脆而易断裂；当囊皮所含的水分大于18％时囊皮变潮、软、发生变形，而且如果胶囊内容物有吸湿性的话，囊皮具有将其中的水分转移到内容物中去的倾向（34）。

受贮存环境影响的囊皮水分含量主要影响硬胶囊的溶出稳定性。

胶囊的明胶囊皮中水分可作为增塑剂使硬胶囊有韧性。

在不同贮藏条件下引起的不同的囊皮水分含量会造成硬胶囊发生糟糕的物理变化，如变脆，胶囊粘着。

内容物中的水分可转移至囊皮，这将引起潜在的软化和粘着问题。

例如，内容物中含有风化性成分就会出现这种问题。

相反，当内容物中含有溶解性和吸湿性成分时囊皮中的水分也可转移进入胶囊内容物。

在40℃、50℃以及40℃75％湿度条件下保存时水分在囊皮和内容物之间发生转移可能是明胶性质改变的原因之一。

（35）Langenbucher 观察了处方中含有乳糖的胶囊在11％－67％的湿度条件下保存2－8周后溶出度的下降。

Khalil et al.研究了老化对四种品牌的氯霉素硬胶囊的崩解性和溶出度的影响（23）。

所有这些药品在25℃不同湿度条件下在敞口的容器中保存32周。

在49％和66％湿度条件下保存的样品其溶出度没有发生变化。

而保存在80％湿度条件下的胶囊在第一个小时内没有药物溶出。

在另一项研究中，将四环素和氯霉素的市售胶囊在30℃和75％湿度条件下在敞口容器中保存1个月，其体外药物溶出比保存前有明显减慢。

在实验条件下囊皮并不崩解（37）。

Mohamad et al.在将盐酸四环素胶囊保存48个月之后也发现明胶囊皮具有局部不溶解性（38）。