高分子药物完整版

蛋白质的聚乙二醇衍生物： ３．２ 蛋白质的聚乙二醇衍生物：最 早的蛋白质ＰＥＧ ＰＥＧ结合物是基于低分子 早的蛋白质ＰＥＧ结合物是基于低分子 量的线性蛋白质合成的， 量的线性蛋白质合成的，它含有一定比 例的ＰＥＧ的二醇的结构，作为ｍＰＥ ＰＥＧ的二醇的结构 例的ＰＥＧ的二醇的结构，作为ｍＰＥ 的杂质，一旦被激活， Ｇ的杂质，一旦被激活，能作为一种潜 在的交联剂，这种化学物质用于Ｍｐｅ 在的交联剂，这种化学物质用于Ｍｐｅ ｇ－ＯＨ的活化时常会产生副反应或者 ｇ－ＯＨ的活化时常会产生副反应或者 在蛋白质和聚合物之间形成弱的可逆的 连接。腺苷酸脱氨基化聚乙二醇和ＰＥ 连接。腺苷酸脱氨基化聚乙二醇和ＰＥ Ｇ一天冬酰胺就是聚乙二醇蛋白质结合 物的典型例子。 物的典型例子。
• 如今，药物缓释的研究范围正在不断地扩 大，市场上有许多的产品证明了其巨大的 潜力。共轭聚合物是众所周知的，它们被 广泛开发为一 种技术，这种技术有助于提 高肽类，蛋白质类，小分子药物和寡聚核 苷酸类药物的疗效。此外新的聚合物，如 最著名的Ｎ一（２羟丙基）甲基丙烯酰胺 共聚物（甲基丙烯酸羟丙酯），聚谷氨酸 （ＰＧＡ）和聚乙二醇（ＰＥＧ）都在被 不断的提出和研究。
• 二：天 然 高 分 子 药 物 微 球 载 体 材 料 的 研究进展
国内外在天然高分子药物微球载体材料研究及应用中的 进 展状况 ，主要从天然 高分子药物微球 载体材料 的分 类 、微球的制备方法及特点 、载药微球的 给药 途径和 应 用等进 行概括 ，并对 目前所存 在的问题进 行 了描 述
• ２ 聚合物的生物耦合 • 许多药物被研究作为天然或合成药物载体的 候选药物。一般来说，一个理想的高分子药物 载体应具备以下特点：①适合的分子量或生物 可降解性，避免药物在体内的蓄积；②多分散 性，保证产物的均一 性；③更长的机体保留 时间以延长聚合物药物在体内的作用时间，使 物能在期望的身体部位分布和积累；④只有一 个基团能与蛋白质共轭连接，避免交联反应， 而对于小分子药物共轭，则要有多个活性基团 使其成为满意的药物载体。
• ３ 聚乙二醇（ＰＥＧ） 聚乙二醇长时间在许多药物和化妆品配方 中作为赋形剂，而在药物共轭和给药系统 研究中却在３Ｏ年前才开始。聚乙二醇具 有独特的性质：①无免疫原性，抗原性和 毒性；②易溶于水和多种有机溶剂；③聚 合物链具有高度的亲水性和弹性；④多分 散性。
• ３．1 ＰＥＧ一小分子药物共轭：ＰＥＧ 作为药物载体的主要缺陷是对药物的有效 负载不高，通过在ＰＥＧ末端增加一个树 枝状的结构可以提高其载药量。小分子药 物与ＰＥＧ的结合物需要被正确的设计， 使得药物能在需要的位置被释放出来。常 用的一些药物释放的方法主要有：①依赖 ＰＨ的改变控制连接的稳定性；②通过溶 酶体酶的作用改变连接的稳定性；③通过 邻位促进水解释放药物。
• 药物 的控 制释放 涉及 化学 、医学 、材料 学 、药 物学 、生物 学等 诸多 领域 ，已经 在医学 、生 物 、 农 业 、环保 、 船舶 涂料 和 日常生活 中得 到广 泛 应用 药 物输送 系统 （ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖ ｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ，ＤＤＳ）就 是 将药 物或 者 其它 生物 活性物 质和 载体 材料结 合在 一起 使 药物 通过 扩散 等方式 在一 定 的时 间内 ，以某一 速 率 释放 到环 境 中或 者是 输送 到特定 靶组 织 ， 对机体 健康 产生 作用 ；主要 包括药 物 和载体 两 部分 … 。因而 除药 物本 身 以外 ，药物载 体材 料 也 扮演 着重要 角 色。 它们可 以 同药 物被 加工成 不 同的控 制释 放体 系 ，如 微球 、微囊 和 丸剂 等。
• 由于生物技术的发展，蛋白质和肽类药物 成为了对一些多病因疾病强效而且专一的 药物。不过这些产品仍然具有一些固有的 缺陷，如稳定性差，半衰期短和存在一定 的免疫原性等，因而限制了这类药物的大 规模应用。故需要为这些脆弱的产品延长 半衰期，避免其在体内的快速清除。
• 1。前言 免疫原性可能是这些药物面临的最严重的 问题之一 。特别是对一些能够造成不良反 应的外源性蛋白。一项研究结果证明牛血 清蛋白和过氧化氢酶在与ＰＥＧ偶联以后 其免疫原性降低，这归因于蛋白质周围聚 合物链的的屏蔽效应。一般说来，与亲水 性聚合物的共轭偶联很大程度上能改变游 离药物在体内外的作用。
• １．２ 白蛋 白 • 白蛋 白（ａｌｂｕｍｉｎ）又称 清蛋 白，是 一类 分子 较小 ， 呈 球状 ，能 溶于水 的 蛋 白质 ，主要存 在 于 哺乳 动物 、细 菌 、霉 菌 和植物 中 。血清 白蛋 白是血 清 中含量 最丰 富 的 蛋 白质 ，占血 清 总蛋 白量 的 ５０％以上 ，不含 糖 。 白蛋 白微球 制剂是 人或 动物 血清 白蛋 白与 药物 一起 制成 的 一种 制 剂 。 白蛋 白作 为药物 载体 的研究 得到 了较 快 的发展 。 药物从 白蛋 白微 球 中的释放 机理 比较 复 杂 ，一 般认 为 分 为两个 阶段 ，一是快 速 释放 阶段 ，二 是延缓 临界 释放 阶段 。 其 中影 响 药 物释 放 的重要 因素 包括 ：药 物 浓 度 、 蛋 白浓度 、微球 粒径 大小 、载体 的稳 定程度 、药 物与微 球之 间 的作用方 式 、微 球 中的其 它成份 、微 球 中药 物存 在的部 位 和释放 介质 的 ｐＨ值 和温度 、以及 药 物的分 子量 。
姓 名： 郑海亭 学 号： 2008081125 年级专业：2008级化学工程与工艺
高分子药物 一：高分子药物共轭研究的新成果 和研究方法 二：天 然 高 分 子 药 物 微 球 载 体 材 料 的研 究 进 展
一：高分子药物共轭研究的新成果和研究方法
（一）：共聚物的最新成就
（二）：ＰＥＧ的Βιβλιοθήκη 究方案和一些被批准使用的产品。• １．４ 几 丁 质 和 壳 聚 糖 • 几 丁质 （ｃｈｉｔｉｎ）又称 壳多 糖 ，，分 子量 达 数百万 。几 丁质 主要存 在于 无脊椎 动物 ，如 昆虫 、蟹 虾 、螺蚌 中 ，是 自然 界中存 在量仅 次 于 纤维 素 的多糖 。作 为药物 的载体 材 料 ，几 丁 质多 和其它 医用 材料 混合使 用 ，如聚乳 酸 和聚 羟 基 乙酸 的共 聚物 （ＰＬＧＡ） 。壳 聚糖 （ｃｈｉｔｏｓａｎ）是 几 丁质 的脱 乙 酰基衍 生 物 。它 具有 生 物 相容 性 好 、低 毒性 、生 物 可 降解性 及 可 被吸 收利用 等特 点 ，具有 抗酸 、抗 溃 疡 的能 力 ，可阻止 或减 弱药 物在 胃 中的刺 激 作 用 ，因此 是 一种 良好 的药物 释放载 体 。
• ２．１ 乙烯基聚合物：作为高分子载体， 乙烯基聚合物潜在有大量的反应活性基团， 可以达到高水平的转运速率 乙烯基聚合 物不能够被生物降解，因此他们的分子量 必须低于４０—５０ＫＤ才能被肾脏滤过。 甲基丙烯酸羟丙酯（ＨＰＭＡ）与抗肿瘤 药物阿霉索衍生化的药物（ＰＫ１）是第 一例充分利用林斯多夫模型优化并且进入 临床试验的药物。
５ 适体聚乙二醇衍生化 寡核苷酸与蛋白质之间特异性的相互作用非常具体的和 蛋白质在自然界中是普遍存在的，例如转录因子特异性 识别启动子的ＤＮＡ序列，限制性内切酶选择性切割Ｄ ＮＡ序列限制位点。利用这种高特异性的结合，开发了 一类新的治疗药物：适配子，这是ＲＮＡ或ＤＮＡ中选 定的局域结合特定蛋白质能力的寡聚核苷酸。新的适配 子是由指数富集配体系统进化（ＳＥＬＥｘ）筛选的 ｕ 。 适配子的巨大潜力可能会因为太短的体内半衰期而承担 风险，主要是由于核酸和快速由肾脏清除。为了克服第 一个问题，已提出了几种类型的核苷酸修饰，得到了满 意结果，因为第二个共轭高分子量聚合物可能是一个解 决办法。
• ２．２ 多聚氨基酸及其类似物：ＰＧＡ， 聚天冬氨酸酶，聚Ｎ-羟乙基-Ｉ-谷氨酰胺 （ＰＨＥＧ）等都很容易合成，具有肽的 结构，可生物降解。 这类药物载药量高， 每个单体都具有一个副反应基团供耦合。 在这类聚合物中，ＰＧＡ一紫杉醇在细胞 治疗方向进入了三期临床
• ２．３ 多聚糖：多聚糖的药代动力学主要 受分子量、电荷、化学修饰及多分散程度 和分支的影响Ｌ。葡聚糖是本类药物中使 用最广泛的聚合物，它与阿霉素的共轭药 物已经入一期临床研究阶段。在与蛋白质 的偶联方面，葡聚糖偶联链激酶的药物ｓ ｔｒｅｐｔｏｄｅｋａｓｅｓ已在俄罗斯 上市销售。
• 微球 （ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ）是指 药物 溶解 或 者分 散 在 高 分 子 材料 基 质 中形成 的微 小 球状 结 构 ，粒径 在 １～２５０肚ｍ 之 间 ，属 于基质 型骨 架微 粒 。微球 可 以供注射 （静 注 、肌 注 ）、口服 、滴鼻 、皮 下埋植 或是 关节 腔 给 药使 用 。天 然 高分 子 药物 缓 释 体 系既 具有 一 般 药物 缓释 的特点 ，如 ：调节 和控 制药 物 的释放速 度实 现长 效 目的 ；减 少给药 次数 和药 物刺激 ， 降低毒 副 作用 ， 提 高疗 效 ；增 加药 物稳定 性 ；掩盖 药物 的不 良口味 ；防止 药物 在 胃内的失 活等 。又由于 天然 材料 自身 的可降 解性 ，使得 材料 降解 速率 成为控 制药 物释 放速 率的 主要 因素 ； 另外 ，材料 的降解 抵消 了位 于体 系 中心 的药 物释 放较 慢的 特点 ， 使 药 物释放 速 率可 以维持 恒定 ，达 到零 级 释放 动 力学 模 式 。 微 球输 送 体 系 因表 面积 比较 大 ，载药量 增加 ；而且 相 比其它 的 剂 型 ，微球 和粘 液具 有 较 高 的亲 和 性 ，可 以增 加 药物 吸 收 和 靶 向 性 ，利 于粘膜 如 眼睛 、鼻腔 、泌尿 系统 和消化 系统 等部 位 的 给药 ；该 释 放体 系 的靶 向运 输 还可 以通 过控 制 微球 的粒 径 大小 来实 现 。 目前 正在研 究 的天然 高分子 药物 微球 载体材 料 主 要包 括 ：丝 素 蛋 白、几 丁质 和壳 聚 糖 、淀 粉 、胶原 和明 胶 、透 明质酸 、酪蛋 白 、白蛋 白和 玉米醇溶 蛋 白等几 类 。
• ４ 聚乙二醇衍生化的创新进展由于已有大量 此类文献，这里只简要叙述少量最新的聚乙二 醇衍生化法。Ｂｒｏｃｃｈｉｎｉ等人采用了 一个新的方法，将ＰＥＧ选择性地链接到蛋白 质二硫键的位置。该化学反应需要预先断开二 硫键得到两个硫醇，其中一个与ＰＥＧ衍生物 连接后重排，再通过双烷基化与第二个硫醇反 应。形成三个碳连接两个半胱氨酸的结构。该 反应通过定量控制进行，对蛋白质的二级结构 和三级结构没有明显的改变。