催化剂的活性及其影响因素

－N－Cl NaCl
－C－Na
－C－R
＋ NaOH
－N－Cl
固液相转移催化方法进行C－烷基化反应。例如以苯乙酸
为原料，用浓硫酸二甲酯作为甲酯化试剂，在固体氢
氧化钾存在下，用氯化三乙基卞铵（TEBAC）作为相 转移催化剂，在二氯甲烷中回流，生成C－C键，得到
－甲基苯乙酸甲酯。
( C H 3 ) 2 S O 4 , K O H /T E B A C C H C 2 O O H
C H 3 C H C O O C H 3
当用鎓盐作为烷基化反应的催化剂时，烷基化试剂卤代烃 的活泼顺序为:
RCl>RBr>RI 苯和二氯甲烷是鎓盐相转移催化的良好溶剂。反应操作一般 将反应物溶于有机溶剂中，在搅拌下滴加到有催化剂的 50%NaOH水溶液中，反应完毕分离有机层，除去溶剂进行 产物分离。
三、酸碱催化
酸碱催化是指在溶液中的均相酸碱催化反应，它 在有机合成中的应用广泛。
Lewis酸—这个中性分子，虽无酸的功能基团，但如
其结构中有一个原子尚未完全满足的价电子层，
且能与另一个具有一对未共享电子的原子发生结
合，形成配位键化合物的称Lewis酸。
Lewis碱—一个中性分子，若具有多余的电子对，且 能与缺少一对电子的原子或分子以配位键相结合
二、相转移催化反应历程
1.中性条件下的相转移催化反应历程
季铵盐在两相反应中的作用，是使水相中的负离子 （Y－）与季铵盐正离子（Q＋）结合生成离子对 [Q+Y-]，并有水相转移到有机相，在有机相中极迅速 地与卤代烃作用生成RY和[Q+X-], 新形成的[Q+X-]回 到水相，再与负离子Y－结合成离子对后转到有机相。
H
+
R C
H
+ H
R C
H +
H AlCl3X-
R C
+ H+AlCl3X-
若没有lewis酸的催化，卤代烃的正碳离子上正电荷不够 无法形成反应的中间复合物，烃化反应就无法进行。
在碱催化的反应中，碱是质子的接受者，那些能被碱 催化的反应物必须是容易把质子转移给碱而形成中间 络合物的分子；所以它们经常是一些有氢原子的化合 物。在>C=O，-COOR，-CN，-NO2等基团旁边的 碳原子上的氢（ -氢原子）常呈现这种活泼性。所以 这类化合物，常可以用碱来诱发生成负碳离子，以此 来推动反应的进行。
NaOH +ROH NaOR(w,o) +H2O(w)
ROH(w) ROH(o)
[Q+X-](o)+NaOR(w) [Q+OR-](o)+ NaX(w)
不可逆反应 [Q+OR-](o)+R’X R’OR +[Q+X-](o)
三、溶剂
在固液相转移催化过程中，最常用的溶剂是苯、二氯甲 烷、氯仿以及乙腈等。乙腈可以成功用于固液相系统， 却不能用于液液系统，因为它和水互溶。
Na+Y- + Q+XQ+Y- + RX
[Q+X-] +RY 有机相
由于通常应用高亲脂性 的催化剂，这样Q＋在水相不以 明显得浓度存在。如Q＋保留在有机相，而只是负离子 通过界面进行交换，如下列的更为简单的历程。
Na＋Y－ [Q+Y-] + RX
X－ [Q+X-] + RY
水相 有机相
2.碱性条件下的相转移催化反应历程 在强碱条件下，能进行各种不同转换，例如C－烷基化反应 O－烷基化反应，N－烷基化反应，异构化、H/D交换作用 加成反应， －消去反应， －消除反应，水解反应等。
O
O
O
O
O
O
18－ 冠 － 6
4.非环多醚类
O
O
O
O
O
O
二 苯基 － 18－ 冠 － 6
O
O
O
O
O
O
二 环 已基 － 18－ 冠 － 6
RO O O S
RO RO
O O
OS OS
S O O OR
S O O OR S O O OR
相转移催化反应中，用的最多的催化剂是较简单的鎓盐 类，特别是季铵盐类。一般认为相转移催化的速率取 决于催化剂的浓度。
成，然后再与醇加成，最后从生成的复合物中分离出 一分子水和质子，同时形成酯。
O
R
+ C
+ H+ OH
OH R’OH
R + C OH
OH R C OH
O + H2O + H+
R C OR’
+
O
R’
H 在这里，若没有质子催化，则碳原子上的正电荷不够，
醇分子中的孤电子对作用能力薄弱，无法形成加成物，
酯化反应就难于进行。
1)温度
温度对催化剂活性影响很大，温度太低时，催化剂的 活性小，反应速度很慢，随着温度上升，反应速度逐 渐增大，但达到最大反应速度后，又开始降低。绝大 多数催化剂都有活性温度范围。
2)助催化剂
在制备催化剂时，往往加入少量物质（<10%），这 种物质对反应的活性很小，但却能显著提高催化剂活 性、稳定性或选择性。
以烷基化反应为例，它们随着C－H，N－H，O－H的酸 性（pKa）之不同而逐渐有变化。如酸性比较强的乙酰 丙酮（pKa=9)溶于氢氧化钠中，相转移催化剂的作用 是负离子的再提取，并以离子对形式进入有机相，进 行C－烷基化或O－烷基化。其反应历程仍是图4-2所示。
对于弱酸，例如脂肪族醇类（pKa＝18)，表明未变化的 反应物和它的负离子两者都被提到有机介质中，首先 涉及以下平衡。
的，成为Lewis碱。
Cl
F
AlCl3、BF3是酸
Cl Al
FB
H2O、NH3是碱
Cl
F
H
HO H
HN H
通常，催化反应是将反应过程分成几步降低活化能。 催化剂必须容易与反应物之一作用，形成中间络合物； 这个之间络合物又必须是活泼的，即容易与另一反应 物发生作用，重新释放出催化剂。对于许多极性分子 间的反应，容易放出质子或接受质子的物质，如酸碱 很符合这个条件，故而成为良好的催化剂。
催化和相转移催化
在药物合成中估计80~85%的化学反应需要使用催化剂。 如氢化、脱氢、氧化、还原、脱水、脱卤、缩合、环 合等反应几乎都要使用催化剂。
第一节 催化剂和酸碱催化 一、催化作用的基本特征
某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度， 而本身在化学反应前后化学性质没有变化，这种物质 称之为催化剂。
1.鎓盐（p86，表4-1) 1)分子量比较大的鎓盐比分子量小的鎓盐具有较好的催化
效果。
2)具有一个长碳链的季铵盐 ，其碳链愈长，效果愈好。 3)对称的季铵离子比具有一个碳链的季铵离子的催化效果
好，例如四丁基铵离子比三甲基十六烷基铵离子的催 化效果好。
4)季磷盐的催化性能稍高于季铵盐，季磷盐的热稳定性也 比相应的铵盐高。
在液液相转移系统中，即反应物为液体时，常用该液体 作为有机相使用。原则上许多有机溶剂都可以用，但 是溶剂与水不互溶，以确保离子对不发生水合作用， 即溶剂化。
四、烷基化反应
1.C－烷基化反应
碳－碳键的形成在药物合成中占有重要地位，用来 增长碳链。应用相转移催化进行C－烷基化反应已很广 泛。具有活泼氢的化合物的C－烷基化反应，经典方法 是在强碱如NaH，NaNH2，t－C4H9OK， RONa等催 化下，消除一个质子而形成碳负离子，再与卤代烃进 行烷基化反应。
酯类碱性水解时，由于OH－对碳原子的进攻，形成 一个中间络合物，使水解反应顺利进行。
O
RC OR ' +O H -
O RC OR '
O H
O
RC O+R 'O H
在醇醛缩合反应中含有 -氢原子的醛或酮类。在碱地催 化作用下，生成醇醛或醇酮。如乙醛在稀碱溶液中， 由于碱地催化作用，使一个 -氢原子从醛分子中以质 子的形式分离出来，形成碳阴离子，然后与另一醛分 子结合生成醇醛。
以酸作催化剂，则反应物中必须有一个带有剩余 负电荷，容易接受质子的原子（如氧、氮等）或基团， 先是结合成为一个中间的络合物，并进一步起反应， 或诱发产生正碳离子或其它元素的正离子或活化分子， 最后得到产品。所以大多数醇、醚、酮、酯、糖以及 一些含氮化合物参与反应，常可以被酸所催化。
例如酯化反应的历程，先发生羧酸与催化剂（H＋）的加
O
慢
H -
O
OH－+H C CH
H2
:C CH H
O
+ + H3C CH
H -
O
:C CH
H
快 H3C
OO -
CC CH H H2
快
OH O
H3C H2O
CC H H2
CH
OH－
没有碱催化，难以形成碳阴离子，反应无法进行。
酸碱催化反应的速度常数与酸碱浓度有关。
k=kH[H+] k=kOH[OH-] logk=logkH-pH kH为酸催化常数。
这类反应常常须在无水条件下进行，不仅操作条件 苛刻，且试剂昂贵；而相转移催化方法可使这类反应 在浓氢氧化钠水溶液和有机溶剂两相体系中，于较温 和条件下进行，可有较好的选择性和较高的收率。
相转移催化的C－烷基化反应机理
H2O ＋－C－N－
－C－H ＋ －N－OH
－C－H
－C－N－ ＋ RX
NaOH
H2O
强酸型阳离子交换树脂（固体酸）
强碱型阴离子交换树脂（固体碱）
第二节 相转移催化
相转移催化（phase transfer catalyzed reaction, PTC)，它是 有机合成中最引人瞩目的新技术。