第4章.队列研究(谭红专)

第四章队列研究

队列研究（cohort study）是分析流行病学（analytical epidemiology）研究中的重要方法之一，它通过直接观察危险因素暴露状况不同的人群的结局来探讨危险因素与所观察结局的关系。与之类似的名称还有前瞻性研究（prospective study）、发生率研究（incidence study）、随访研究（follow-up study）及纵向研究（longitudinal study）等。队列研究与病例对照研究相比，其检验病因假设的效能优于病例对照研究。因此，队列研究在流行病学病因研究中应用广泛。

第一节概述

一、概念

队列研究是将人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局频率的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究（observational study）方法。这里观察的结局主要是与暴露因子可能有关的结局。

暴露（exposure）是指研究对象接触过某种待研究的物质（如重金属）、具备某种待研究的特征（如年龄、性别及遗传等）或行为（如吸烟）。暴露在不同的研究中有不同的含意，暴露可以是有害的，也可以是有益的，但都是需要研究的。

队列（cohort）原意是指古罗马军团中的一个分队，流行病学家加以借用，表示一个特定的研究人群组。根据特定条件的不同，流行病学中的队列一般有两种情况：一是指特定时期内出生的一组人群，叫出生队列（birth cohort）；另一种是泛指具有某种共同暴露或特征的一组人群，一般即称之为队列或暴露队列（exposure cohort），如某个时期进入某工厂工作的一组人群。

根据人群进出队列的时间不同，队列又可分为两种：一种叫固定队列（人群）（fixed cohort），是指人群都在某一固定时间或一个短时期之内进入队列，之后对他们进行随访观察，直至观察期终止，成员没有因为结局事件以外的其他原因退出，也不再加入新的成员，即在观察期内保持队列的相对固定。另一种叫动态队列（人群）（dynamic cohort），即在某队列确定之后，原有的队列成员可以不断退出，新的观察对象可以随时加入。如图4-1所示，在所观察的队列人群中，其中A、C、D、E、F组成的队列称为固定队列，而由A、B、C、D、E、F、G、

H、I、J、K组成的队列则称为动态队列。

危险因素（risk factor），又称为危险因子，泛指能引起某特定不良结局（outcome）（如疾病）发生，或使其发生的概率增加的因子，包括个人行为、生活方式、环境和遗传等多方面的因素。

二、基本原理

队列研究的基本原理是在一个特定人群中选择所需的研究对象，根据目前或过去某个时期是否暴露于某个待研究的危险因素，或其不同的暴露水平而将研究对象分成不同的组，如暴露组和非暴露组，高剂量暴露组和低剂量暴露组等，随访观察一段时间，检查并登记各组人群待研究的预期结局的发生情况（如疾病、死亡、或其他健康状况），比较各组结局的发生率，从而评价和检验危险因素与结局的关系。如果暴露组某结局的发生率明显高于非暴露组，则可推测暴露与结局之间可能存在因果关系。其结构模式见图4-2。在队列研究中，所选研究对象必须是在开始时没有出现所研究的结局，但在随访期内有可能出现该结局（如疾病）的人群。暴露组与非暴露组必须有可比性，非暴露组应该是除了未暴露于某因素之外，其余各方面都尽可能与暴露组相同的一组人群。根据队列研究的基本原理可以分析出队列研究的一些基本特点。

1. 属于观察法队列研究中的暴露不是人为给予的，不是随机分配的，而是在研究之前已客观存在的，这是队列研究区别于实验研究的一个重要方面。

2. 设立对照组队列研究必须在研究设计阶段设立对照组以资比较。对照组可与暴露组来自同一人群，也可以来自不同的人群。

3. 由“因”及“果” 在队列研究中，一开始（疾病发生之前）就确立了研究对象的暴露状况，而后探求暴露因素与疾病的关系，即先确知其因，再纵向前瞻观察其果，这一点与实验研究方法是一致的。

4. 能确证暴露与结局的因果联系由于研究者掌握了研究对象的暴露状况并随访了结局的发生，且结局是发生在确切数目的暴露人群中，所以能据此准确地计算出结局的发生率，估计暴露人群发生某结局的危险程度，因而能判断其因果关系。

三、研究目的

1. 检验病因假设

由于队列研究检验病因假设的能力较强，因此深入检验病因假设是队列研究的主要用途和目的。一次队列研究可以只检验一种暴露与一种疾病之间的因果关联（如吸烟与肺癌），也可同时检验一种暴露与多种结局之间的关联（如可同时检验吸烟与肺癌、心脏病、慢性支气管炎等的关联）。

2. 评价预防效果

有些暴露有预防某结局发生的效应，如大量的蔬菜摄入可预防肠癌的发生，戒烟可减少吸烟者发生肺癌的危险等，对这种暴露因素的随访研究实际上就是对其预防效果的评价。但这里的预防措施（如蔬菜摄入和戒烟）不是人为给予的，而是研究对象的自发行为。这种现象被称为“人群的自然实验（population natural experiment）”。

3. 研究疾病的自然史

临床上观察疾病的自然史（natural history of disease）只能观察单个病人从起病到痊愈或死亡的过程；而队列研究可以观察人群从暴露于某因素后，疾病逐渐发生、发展，直至结局的全过程，包括亚临床阶段的变化与表现，这个过程多数伴有各种遗传和环境因素的影响，队列研究不但可了解个体疾病的全部自然史，而且可了解全部人群疾病的发展过程。

4. 新药的上市后监测

新药上市前虽然经过了三期临床试验，但由于三期临床试验的样本量和观察时间总是有限的，且观察人群是特定的，有些药物的不良反应可能没有被发现。在药物应用于临床以后的一段时间内，进行严格的新药上市后监测可认为是较三期临床试验样本量更大和观察时间更长的队列研究。

四、研究类型

队列研究依据研究对象进入队列时间及终止观察的时间不同，分为前瞻性（prospective）队列研究、历史性（historical）队列研究和双向性（ambispective）队列研究三种。三种队列研究方法示意如图4-3。