600吨土霉素生产课程设计
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1.4土霉素的现状及其展望
在上世纪60-70年代，土霉素曾经在我国抗菌药市场上占据着重要位置，但自80年代中后期起，土霉素的市场就开始逐渐下滑，大批企业先后放弃了生产。21世纪初，全国土霉素产量已从20世纪80年代的2万吨下降到1.2万吨，目前的产量已不到1万吨，生产企业从几十个减少到只有几个。目前主要生产企业为石家庄华曙制药、内蒙古赤峰制药、山西星火制药等。其中石家庄华曙制药的规模和产量最大，达6000吨左右，约占世界总产量的l/4[1]。
碱化剂的质量为100kg，氨水的质量分数为15%，亚硫酸钠固体的质量分数为4%，所以水的质量分数为81%。
则：G氨水=15kg，G亚硫酸=4kg，G水=81kg， =1000kg/m3， =945kg/m3
氨水体积:
水的体积：
碱化剂中亚硫酸钠的体积忽略不计，则碱化剂的总体积：
碱化剂的密度：
3.2.3
Oxytetracycline is a typical use of biological engineering technology products, the productionprocessinvolvesseed cultivation,fermentation, acidification, extraction, filtration, decoloration, crystallization, centrifugation and drying and other importantunit operationand engineeringconcepts.The curriculum design is acidification, refining,drying in theprocess design, thespecification the main workshop of oxytetracycline production process weresummarized briefly, and the acidification, refining and drying section is introduced in detail. This manual gives a detailed calculation process of materialbalance calculationand 600t/a oxytetracycline workshop summary, andeach partof the production data in the table is made. Finally, the process of drawingsection pipingand instrument flow diagram based on PID data and combined with the vested process.
2.2.3
过滤工艺采用板框过滤机过滤。滤布可以去除一些杂质。正批液经过板框过滤机后直接进入正批液储罐。为了提高过滤机中土霉素的利用率，采用三级过滤和顶洗的方法。
2.2.4
过滤所得的土霉素液含色素高，结晶产品质量差，因此，需要脱色。脱色设备主要是树脂罐，每组有主罐、副罐、再生罐。脱色液到达结晶罐后，经过加碱化剂来调节适当的PH，从而进行结晶。通常用的碱化剂是氨水和亚硫酸钠。结晶的设备采用的是结晶罐串联的方式，通过连续结晶以提高产率。
2.2.2
土霉素能和钙、镁等金属离子，某些季胺盐、碱等形成复合物沉淀。在发酵过程中，这些复合物积聚在菌丝中，在液体中的浓度不高。发酵结束后，土霉素大部分沉积在菌丝中，发酵液中很少。因此，应对土霉素发酵液进行酸化等处理，酸化将破坏细菌细胞壁结构，使菌丝中的单位释放出来，以保证产品收率和质量。此外，pH值是酸化工段中影响土霉素质量的主要因素,黄血盐钠的用量次之。
根据工艺参数可得土霉素的日产量：
3.1 干燥工段
土霉素干燥工段的示意图如图3-1所示。
图3-1干燥工段示意图
根据工艺参数可知：干结晶的含水量为7%，湿结晶的含水量为23%，损失量为1%。
由已知数据可得：
日产量为：
干品中土霉素的质量：
湿品中土霉素的质量：
湿品的总质量：
损失的质量：
干燥工段物料衡算汇总见表3-1所示。
2.2.5
物料经粉碎后，通常采用旋风干燥机干燥，并经除尘可得到最终产物。
湿品甩干约40-60分钟，进行干燥。
3 全工段物料衡算
本设计的全工段物料衡算是根据设计任务，查阅相关资料、文献，收集必要的技术资料，工艺参数，进行工艺流程与工艺条件确定的论证。
年产600吨土霉素车间酸化、过滤工段工艺设计，年工作日330天。
固体硫酸钠的质量：
水的质量：
结晶分离工段物料衡汇总算见表3-2所示。
表3-2结晶分离工段物料衡算汇总表
输出
输入
脱色液
201335.50kg
母液
201670.85kg
碱化剂
2554.15kg
湿料
1707.99kg
损失
58.53kg
总计
203889.65kg
203437.37kg
土霉素，又名地霉素，氧四环素，属四环素类抗生素，为广谱抑菌剂，许多立克次体属、支原体属、衣原体属、螺旋体对土霉素敏感。它是1949年由美国开发的一种抗生素。
土霉素是一个典型的利用生物工程技术生产的产品，生产工艺涉及种子培养、发酵、酸化、提取、过滤、脱色、结晶、离心和干燥等重要的单元操作和工程概念。本次课程设计进行的是酸化、提炼、干燥工段的工艺设计，该说明书主要对土霉素车间的生产工艺流程进行了简单的概括，并且对酸化、提炼和干燥工段给予了详细介绍。本说明书给出了600t/a土霉素车间的物料衡算的详细计算过程和总结，并将生产中各部分的数据制成了表格。最后，在既得数据和结合工艺流程的基础上绘制了本工段工艺管道及仪表流程的PID图。
1 文献综述
1.1土霉素的
土霉素为淡黄色的结晶性或无定形粉末，无臭，微溶于乙醇，极微溶于水，溶与氢氧化钠试液和稀盐酸中。土霉素的分子式：C22H24N2O9，分子量：460.44。其分子式如图1-1所示。
土霉素具有广谱抗菌性，能抑制多种细菌，是四环类抗生素。它是由龟裂链丝菌产生的，是典型的次级代谢产物。土霉素属于放线菌中的链霉菌属，他们具有发育零号的菌丝体，菌丝体分枝捂隔膜，直径约为0.4~1.0米，长短不一，多核。菌丝体有营养菌丝、气生菌丝和孢子丝之分，孢子丝分化成为分生孢子，而龟裂链丝菌的菌落为灰白色，后期生褶皱，成龟裂状。菌丝成树枝分支，白色，孢子灰白色，柱形[6]。
关键词：土霉素；物料衡算；工艺流程；提炼工段
Abstract
Oxytetracycline, also known as Geotrichum, oxytetracycline, belongingto the tetracycline antibiotics, as a broad-spectrum antimicrobial agent, alot of Rickettsia, mycoplasma, chlamydia, helicoid of oxytetracycline sensitive. Itis in 1949by the development of an antibiotic.
2
2.1生产工艺流程图
2.2土霉素车间生产工艺流程详细介绍
土霉素的生产目前主要采用龟裂霉菌发酵产生。沙土管中或冷冻干燥管中保藏的种子首先经过实验室种子制备阶段获得一定数量和质量和孢子,然后经过生产车间种子制备阶段的一级种子罐和二级种子罐逐级扩大培养使孢子发芽、繁殖以获得足够数量的菌丝，最后将二级种子罐中的菌液接种到三级发酵罐中进行微生物发酵。种子的制备时需要注意培养基的产地、品种、培养的温度等条件对种子质量的影响。
随着土霉素产量的不断下降，出口量也逐年减少，出口价格一路走低。1995年，我国土霉素出口价格为11.5美元/kg，1998年为10美元/kg，2000年已降到7美元/kg。近年来，出口量和出口价格还在下滑。在国内市场上，土霉素除了作为生产强力霉素等的原料外，主要用于畜禽药物以及饲料添加剂，临床用药微乎其微。在发达国家，土霉素已基本不再使用，发达国家畜牧业中用的也是纯度高的无菌土霉素[2]。目前许多国家已限量生产或趋于淘汰，主要原因是近年来发现土霉素耐药菌株普遍增多。上世纪80年代中期，中国曾将四环素类列为128种淘汰药品之一，但是四环素、土霉素仍在使用[3]。
此外，土霉素也是生物制药厂常用的加工原料药。
1.3土霉素的
土霉素能抑制细菌的生长，在浓度高的时候也具有杀菌的作用。它的作用机制是干扰蛋白质的合成。由于土霉素的毒副作用小，所以其在医疗上用途广泛，主要是应用于呼吸道和肠道感染。
土霉素作为抗生素饲料添加剂能有效提高饲料的转化率、ADG,且防治腹泻。
土霉素是抗生素类药物，具有广谱抗菌作用，主要用于立克次体病支原体肺炎，衣原体感染。土霉素已应用于兽医临床，使一些动物的传染病得到了控制。土霉素还可以治疗鸡、鸭、鹅的巴氏杆菌病等。在食品工业中，土霉素可用作防腐剂来保藏肉类、鲜菜类等[4]。
1.2土霉素的作用机理
土霉素的作用理论主要表现在以下几个方面：
①能抑制动物肠道内有害微生物，激活大肠中有利于营养物质合成的微生物；
②改变病原微生物结构和干扰其代谢过程，阻碍细胞壁的合成，影响黏膜的通透性，阻碍蛋白质的合成，改变核酸代谢；
③可使采食动物肠壁变薄,更有利于营养物质的吸收和利用，从而提高肠道内的吸收率，提高FG，促进动物生长，防治动物腹泻[7]。
表3-1干燥工段物料衡算汇总表
输出
输入
湿结晶
2218.17kg
干成品
1818.18kg
蒸发量、损失
399.99kg
总计
2218.17kg
总计
2218.17kg
3.2 结晶、分离工段
土霉素结晶与分离工段的示意图如图3-2所示。
图3-2结晶与分离示意图
3.2.1
根据效价平衡：
(3-1)
——土霉素干品的总质量， ；
结晶分离工段中土霉素的质量守恒，有公式
(3-2)
——脱色后液体的体积， ；
——脱色后液体的效价， ；
——离心母液的体积， ；
——离心母液的效价， ；
——脱色分离过程中损失的土霉素的质量，kg。
根据结晶分离工段中总的质量守恒，有公式
V脱后ρ脱后+V碱化剂ρ碱化剂=V离心ρ离心+ G湿品(3-3)
——脱色后液体的密度， ；
——碱化剂的体积， ；
——离心母液的密度， 。
G损失=V脱后×U脱后×1%+V脱后×U脱后×99%×2%
(1)已知数据:损失率为1%, , ，
将已知数据代入式（3-2）得：
①
（2）已知数据: ， ， ，
将已知量代入式（3-3）得：
②
联立式①和式②解得:
所以，
（3）碱化剂中各成分的质量
碱化剂的质量：
氨水的质量：
——土霉素湿品的总质量， ；
——土霉素的折干效价， ；
——土霉素的折湿效价，
根据以上已知数据 =1818.18kg； ；
代入（3-1）式得：
解得：
3.2.2
查阅相关文献可知:5%氨水的密度 =980kg/m3，25%氨水的密度 =910kg/m3，由内差法计算得15%的氨水的密度 =945kg/m3。
在上世纪60—70年代，土霉素曾经在我国抗菌药市场上占据着重要位置，但自80年代中后期起,土霉素的市场就开始逐渐下滑，大批企业先后放弃了生产。21世纪初，全国土霉素产量已从20世纪80年代的2万吨下降到1.2万吨,目前的产量已不到1万吨，生产企业从几十个减少到只有几个[1]。
在国内市场上，土霉素除了作为生产强力霉素等的原料外，主要用于畜禽药物以及饲料添加剂，临床用药微乎其微。在发达国家，土霉素已基本不再使用，发达国家畜牧业中用的wenku.baidu.com是纯度高的无菌土霉素。
Keywords:Oxytetracyline;material balance; production technology; refining process
前言
四环素类抗生素土霉素是我国生产及使用最多的一种抗生素，它是通过生物合成得到的，性状为灰白或金黄色的结晶粉末，许多立克次体属、支原体属、衣原体属、螺旋体对其敏感。多年来由于四环素类的广泛应用，临床常见病原菌对土霉素耐药现象严重，包括葡萄球菌等革兰阳性菌及多数革兰阴性杆菌。四环素类抗生素的不同品种之间存在交叉耐药。
在上世纪60-70年代，土霉素曾经在我国抗菌药市场上占据着重要位置，但自80年代中后期起，土霉素的市场就开始逐渐下滑，大批企业先后放弃了生产。21世纪初，全国土霉素产量已从20世纪80年代的2万吨下降到1.2万吨，目前的产量已不到1万吨，生产企业从几十个减少到只有几个。目前主要生产企业为石家庄华曙制药、内蒙古赤峰制药、山西星火制药等。其中石家庄华曙制药的规模和产量最大，达6000吨左右，约占世界总产量的l/4[1]。
碱化剂的质量为100kg，氨水的质量分数为15%，亚硫酸钠固体的质量分数为4%，所以水的质量分数为81%。
则：G氨水=15kg，G亚硫酸=4kg，G水=81kg， =1000kg/m3， =945kg/m3
氨水体积:
水的体积：
碱化剂中亚硫酸钠的体积忽略不计，则碱化剂的总体积：
碱化剂的密度：
3.2.3
Oxytetracycline is a typical use of biological engineering technology products, the productionprocessinvolvesseed cultivation,fermentation, acidification, extraction, filtration, decoloration, crystallization, centrifugation and drying and other importantunit operationand engineeringconcepts.The curriculum design is acidification, refining,drying in theprocess design, thespecification the main workshop of oxytetracycline production process weresummarized briefly, and the acidification, refining and drying section is introduced in detail. This manual gives a detailed calculation process of materialbalance calculationand 600t/a oxytetracycline workshop summary, andeach partof the production data in the table is made. Finally, the process of drawingsection pipingand instrument flow diagram based on PID data and combined with the vested process.
2.2.3
过滤工艺采用板框过滤机过滤。滤布可以去除一些杂质。正批液经过板框过滤机后直接进入正批液储罐。为了提高过滤机中土霉素的利用率，采用三级过滤和顶洗的方法。
2.2.4
过滤所得的土霉素液含色素高，结晶产品质量差，因此，需要脱色。脱色设备主要是树脂罐，每组有主罐、副罐、再生罐。脱色液到达结晶罐后，经过加碱化剂来调节适当的PH，从而进行结晶。通常用的碱化剂是氨水和亚硫酸钠。结晶的设备采用的是结晶罐串联的方式，通过连续结晶以提高产率。
2.2.2
土霉素能和钙、镁等金属离子，某些季胺盐、碱等形成复合物沉淀。在发酵过程中，这些复合物积聚在菌丝中，在液体中的浓度不高。发酵结束后，土霉素大部分沉积在菌丝中，发酵液中很少。因此，应对土霉素发酵液进行酸化等处理，酸化将破坏细菌细胞壁结构，使菌丝中的单位释放出来，以保证产品收率和质量。此外，pH值是酸化工段中影响土霉素质量的主要因素,黄血盐钠的用量次之。
根据工艺参数可得土霉素的日产量：
3.1 干燥工段
土霉素干燥工段的示意图如图3-1所示。
图3-1干燥工段示意图
根据工艺参数可知：干结晶的含水量为7%，湿结晶的含水量为23%，损失量为1%。
由已知数据可得：
日产量为：
干品中土霉素的质量：
湿品中土霉素的质量：
湿品的总质量：
损失的质量：
干燥工段物料衡算汇总见表3-1所示。
2.2.5
物料经粉碎后，通常采用旋风干燥机干燥，并经除尘可得到最终产物。
湿品甩干约40-60分钟，进行干燥。
3 全工段物料衡算
本设计的全工段物料衡算是根据设计任务，查阅相关资料、文献，收集必要的技术资料，工艺参数，进行工艺流程与工艺条件确定的论证。
年产600吨土霉素车间酸化、过滤工段工艺设计，年工作日330天。
固体硫酸钠的质量：
水的质量：
结晶分离工段物料衡汇总算见表3-2所示。
表3-2结晶分离工段物料衡算汇总表
输出
输入
脱色液
201335.50kg
母液
201670.85kg
碱化剂
2554.15kg
湿料
1707.99kg
损失
58.53kg
总计
203889.65kg
203437.37kg
土霉素，又名地霉素，氧四环素，属四环素类抗生素，为广谱抑菌剂，许多立克次体属、支原体属、衣原体属、螺旋体对土霉素敏感。它是1949年由美国开发的一种抗生素。
土霉素是一个典型的利用生物工程技术生产的产品，生产工艺涉及种子培养、发酵、酸化、提取、过滤、脱色、结晶、离心和干燥等重要的单元操作和工程概念。本次课程设计进行的是酸化、提炼、干燥工段的工艺设计，该说明书主要对土霉素车间的生产工艺流程进行了简单的概括，并且对酸化、提炼和干燥工段给予了详细介绍。本说明书给出了600t/a土霉素车间的物料衡算的详细计算过程和总结，并将生产中各部分的数据制成了表格。最后，在既得数据和结合工艺流程的基础上绘制了本工段工艺管道及仪表流程的PID图。
1 文献综述
1.1土霉素的
土霉素为淡黄色的结晶性或无定形粉末，无臭，微溶于乙醇，极微溶于水，溶与氢氧化钠试液和稀盐酸中。土霉素的分子式：C22H24N2O9，分子量：460.44。其分子式如图1-1所示。
土霉素具有广谱抗菌性，能抑制多种细菌，是四环类抗生素。它是由龟裂链丝菌产生的，是典型的次级代谢产物。土霉素属于放线菌中的链霉菌属，他们具有发育零号的菌丝体，菌丝体分枝捂隔膜，直径约为0.4~1.0米，长短不一，多核。菌丝体有营养菌丝、气生菌丝和孢子丝之分，孢子丝分化成为分生孢子，而龟裂链丝菌的菌落为灰白色，后期生褶皱，成龟裂状。菌丝成树枝分支，白色，孢子灰白色，柱形[6]。
关键词：土霉素；物料衡算；工艺流程；提炼工段
Abstract
Oxytetracycline, also known as Geotrichum, oxytetracycline, belongingto the tetracycline antibiotics, as a broad-spectrum antimicrobial agent, alot of Rickettsia, mycoplasma, chlamydia, helicoid of oxytetracycline sensitive. Itis in 1949by the development of an antibiotic.
2
2.1生产工艺流程图
2.2土霉素车间生产工艺流程详细介绍
土霉素的生产目前主要采用龟裂霉菌发酵产生。沙土管中或冷冻干燥管中保藏的种子首先经过实验室种子制备阶段获得一定数量和质量和孢子,然后经过生产车间种子制备阶段的一级种子罐和二级种子罐逐级扩大培养使孢子发芽、繁殖以获得足够数量的菌丝，最后将二级种子罐中的菌液接种到三级发酵罐中进行微生物发酵。种子的制备时需要注意培养基的产地、品种、培养的温度等条件对种子质量的影响。
随着土霉素产量的不断下降，出口量也逐年减少，出口价格一路走低。1995年，我国土霉素出口价格为11.5美元/kg，1998年为10美元/kg，2000年已降到7美元/kg。近年来，出口量和出口价格还在下滑。在国内市场上，土霉素除了作为生产强力霉素等的原料外，主要用于畜禽药物以及饲料添加剂，临床用药微乎其微。在发达国家，土霉素已基本不再使用，发达国家畜牧业中用的也是纯度高的无菌土霉素[2]。目前许多国家已限量生产或趋于淘汰，主要原因是近年来发现土霉素耐药菌株普遍增多。上世纪80年代中期，中国曾将四环素类列为128种淘汰药品之一，但是四环素、土霉素仍在使用[3]。
此外，土霉素也是生物制药厂常用的加工原料药。
1.3土霉素的
土霉素能抑制细菌的生长，在浓度高的时候也具有杀菌的作用。它的作用机制是干扰蛋白质的合成。由于土霉素的毒副作用小，所以其在医疗上用途广泛，主要是应用于呼吸道和肠道感染。
土霉素作为抗生素饲料添加剂能有效提高饲料的转化率、ADG,且防治腹泻。
土霉素是抗生素类药物，具有广谱抗菌作用，主要用于立克次体病支原体肺炎，衣原体感染。土霉素已应用于兽医临床，使一些动物的传染病得到了控制。土霉素还可以治疗鸡、鸭、鹅的巴氏杆菌病等。在食品工业中，土霉素可用作防腐剂来保藏肉类、鲜菜类等[4]。
1.2土霉素的作用机理
土霉素的作用理论主要表现在以下几个方面：
①能抑制动物肠道内有害微生物，激活大肠中有利于营养物质合成的微生物；
②改变病原微生物结构和干扰其代谢过程，阻碍细胞壁的合成，影响黏膜的通透性，阻碍蛋白质的合成，改变核酸代谢；
③可使采食动物肠壁变薄,更有利于营养物质的吸收和利用，从而提高肠道内的吸收率，提高FG，促进动物生长，防治动物腹泻[7]。
表3-1干燥工段物料衡算汇总表
输出
输入
湿结晶
2218.17kg
干成品
1818.18kg
蒸发量、损失
399.99kg
总计
2218.17kg
总计
2218.17kg
3.2 结晶、分离工段
土霉素结晶与分离工段的示意图如图3-2所示。
图3-2结晶与分离示意图
3.2.1
根据效价平衡：
(3-1)
——土霉素干品的总质量， ；
结晶分离工段中土霉素的质量守恒，有公式
(3-2)
——脱色后液体的体积， ；
——脱色后液体的效价， ；
——离心母液的体积， ；
——离心母液的效价， ；
——脱色分离过程中损失的土霉素的质量，kg。
根据结晶分离工段中总的质量守恒，有公式
V脱后ρ脱后+V碱化剂ρ碱化剂=V离心ρ离心+ G湿品(3-3)
——脱色后液体的密度， ；
——碱化剂的体积， ；
——离心母液的密度， 。
G损失=V脱后×U脱后×1%+V脱后×U脱后×99%×2%
(1)已知数据:损失率为1%, , ，
将已知数据代入式（3-2）得：
①
（2）已知数据: ， ， ，
将已知量代入式（3-3）得：
②
联立式①和式②解得:
所以，
（3）碱化剂中各成分的质量
碱化剂的质量：
氨水的质量：
——土霉素湿品的总质量， ；
——土霉素的折干效价， ；
——土霉素的折湿效价，
根据以上已知数据 =1818.18kg； ；
代入（3-1）式得：
解得：
3.2.2
查阅相关文献可知:5%氨水的密度 =980kg/m3，25%氨水的密度 =910kg/m3，由内差法计算得15%的氨水的密度 =945kg/m3。
在上世纪60—70年代，土霉素曾经在我国抗菌药市场上占据着重要位置，但自80年代中后期起,土霉素的市场就开始逐渐下滑，大批企业先后放弃了生产。21世纪初，全国土霉素产量已从20世纪80年代的2万吨下降到1.2万吨,目前的产量已不到1万吨，生产企业从几十个减少到只有几个[1]。
在国内市场上，土霉素除了作为生产强力霉素等的原料外，主要用于畜禽药物以及饲料添加剂，临床用药微乎其微。在发达国家，土霉素已基本不再使用，发达国家畜牧业中用的wenku.baidu.com是纯度高的无菌土霉素。
Keywords:Oxytetracyline;material balance; production technology; refining process
前言
四环素类抗生素土霉素是我国生产及使用最多的一种抗生素，它是通过生物合成得到的，性状为灰白或金黄色的结晶粉末，许多立克次体属、支原体属、衣原体属、螺旋体对其敏感。多年来由于四环素类的广泛应用，临床常见病原菌对土霉素耐药现象严重，包括葡萄球菌等革兰阳性菌及多数革兰阴性杆菌。四环素类抗生素的不同品种之间存在交叉耐药。