循证医学-系统评价和meta分析

二次研究刊——循证医学期刊
• ACP Journal Club http://www.acponline.org/journals/a cpjc • EBM(British Medical Journal) http://ebm.bmjjournals.com • Bandolier http://www.jr2.ox.ac.uk/banolier • Journal Club on the Web http://www.journalclub.org • 中国循证医学杂志 http://www.chinacochrane.org/zhazh i/
• 大规模RCT消耗人力，财力和时间 • 多数单位没有条件作大规模RCT • 多数单个RCT样本量小而不能得出准确可靠的结论 • 系统评价联合单个RCT，增大了样本含量
• 高质量的系统评价类似于大规模多中心 RCT （金标 准）
• 系统评价使证据的使用更加方便
第一节、系统评价（SR）
一、定义：是一种综合原始研究结果的研究方法，按
• 2001年：完成系统评价并发表
中草药治疗慢性乙型肝炎：文献检 索方法
• 电子与手工检索
– MEDLINE、EMBASE、BIOSIS、Cochrane肝 胆病组等临床试验注册数据库 – Cochrane图书馆对照试验注册库 – 手工检索中文发表及未发表的文献 – 文献检索无语种限制。
• 两名评价员独立选择试验并提取资料，如 遇不一致通过讨论解决。
明确研究目的
提出检验假设
注意特殊的亚组
确定和选择研究的方法和标准
提取和分析资料的方法和标准
中华医生网收集编目http://www.dr-cn.net/
2、收集资料
原则 多途径、多渠道、最大限度 途径 利用多途径广泛收集资料
多种电子资源数据库 参考文献的追溯 临床试验注册登记系统 手工检索
注意 未正式发表“灰色文献”（grey literature） ——这些文献中可能包含阴性研究结果
中草药治疗慢性乙型肝炎：结果
描述性统计分析 • 抗病毒效应
– 各种中草药对血清HBsAg、HbeAg和HBV DNA转阴的作用 – RR,95%CI
• 肝脏血清生化、组织学 • 症状与体征 • 副作用
结论
• 提示某些中草药可能对慢性乙型肝炎患者 血清HBV 标志物阴转、转氨酶正常化和改 善症状和体征具有一定疗效 • 不能得出有关不良反应的结论
0.720 0.681 0.803 0.801 0.798 1.133 0.895
证明一种疗法有效应该：
1.排除疾ห้องสมุดไป่ตู้的自然恢复
2.排除由同时使用的其它疗法所起的效果（混 杂因素） 3.能改善自然史的疗法才是有效的疗法， 对照 组的设置即代表了自然病程 4.随机对照试验（RCT）是解决上述情况的最 佳方法
会议专题论文 未发表的学位论文 专著内的章节 制药工业的报告
3、根据入选标准选择合格的研究
检索大量的文献 根据入选和排除标准进行仔细的筛选 挑出合格的研究进行系统综述和Meta分析
中华医生网收集编目http://www.dr-cn.net/
二次研究数据库
Cochrane图书馆(Cochrane Library，CL) Ovid循证医学数据库 美国国立卫生研究院卫生技术评估与导向发布数据库 由美国NIH的医学应用研究事务所(Office of Medical Applications of Research,OMAR)制作，是一个关于卫 生技术评估的数据库。
• 结果解释：需专业及研究能力，客观，理性
• 基本原则与原始试验的设计类似，原始试验以人 为研究对象及单位，系统评价以单个的临床研究 论文为研究对象及单位
系统评价的主要特征
• 全面收集所有有关研究
• 对所有纳入的研究逐个进行严格评价
• 联合所有研究结果进行综合分析和评价 • 必要时进行 Meta-分析(定量合成的统计方法)
中草药治疗慢性乙型肝炎：背景
• 重要性：疾病负担 • 目前的治疗方法和存在的问题
– 干扰素和拉米夫定：复发率、严重的副作用、 昂贵
• 中医药治疗的意义 • 目的：
– 评价中草药治疗治疗慢性乙型肝炎的疗效
中草药治疗慢性乙型肝炎
• 1998年：Cochrane肝胆疾病组注册题目、
研究方案的撰写
• 1999~2000年：系统评价
照特定的问题，系统地收集全世界所有已发表或未发
表的临床研究结果，采用临床流行病学严格评价文献
的原则和方法，筛选出符合质量标准的文献，进行定
性或定量合成，去粗取精，得出综合可靠的结论，并
进行及时的更新。
系统评价的要点
• 研究设计：需专业知识及研究能力
• 严格评价：需流行病学知识 • 统计分析：需统计学基础
7.97 5.80 12.26 10.09 10.49 10.85 18.28
624 67 771 64 850 126 309 38 406 52 2257 219 8600 1720
10.74 8.30 14.82 12.30 12.81 9.70 20.00
0.094 0.057 0.125 0.382 0.229 0.204 0.004
病例系列
最低
个人经验
治疗效果证据质量的分级
GRADE分级标准
推荐 强度 高 中 低 极低 2004年GRADE证据等级 具体描述
未来研究几乎不可能改变现有疗效评价 结果
未来研究可能对现有疗效评估有重要影 响，可能改变结果的可信度。 未来研究很有可能对现有疗效评估有重 要影响。 任何疗效评估都很不确定
系统评价和Meta分析
Systematic Review and Meta-analysis
西安交通大学公共卫生学院
回顾
• 循证医学概念 • 五步曲（Ask，Access，Appraise，Apply
，Improve）
• 问题构成（PICO）
• 证据（Evidences）
系统综述
随机试验
最高
对照研究
收集相关文献 阅读标题和摘要 排除 可能符合纳入标准者 Retrieve full text 阅读全文 对照纳入标准 排除 Exclude 不肯定 Not sure 补充信息 排除 纳入 Include
Include 合格者纳入
4、复习每个研究并进行质量评估
方法学质量 研究设计和实施过程中避免或减小 偏倚的程度 精确度（随机误差的程度） 一般用可信限的宽度 来表示
原始研究证据数据库
EMbase Database
MEDLINE 或 PubMed 中国生物医学文献数据库(CBMdisc)
中国循证医学/Cochrane中心数据库 CEBM/CCD是由中国循证医学/Cochrane中心组织建立 和更新的以中文发表的临床干预性随机对照试验和诊 断试验数据库。已收录试验2万余条。
原始研究期刊
• Lancet， • BMJ • JAMA • 综合性医学杂志和临床问题所涉及的 相关专科杂志
网络资源
美国国立指南交换中心（National Guideline Clearinghouse, NGC） (http://www.guideline.gov) 加拿大临床实践指南 CMA Clinical Practice Guideline http://www.cmaj.ca/misc/service/guidelines.shtml 实践指南国际网络 http://www.guidelines-internationals.net
提取的主要内容： • • • • 一般资料(试验名称、作者、出处等) 质量资料(随机、盲法、随访等) 基线资料 (年龄、性别、严重度、病程等) 干预措施资料(治疗方法、剂量、疗程，对照措施 等) • 结局资料(死亡、残废、事件数等)
第二节、Meta-分析
Meta- 分析由 Glass1976 年首次命名。目前存在广义和狭义两 种概念： （1）广义 当系统评价用定量合成的方法对资料进行了统计学处理 时称为 Meta- 分析。故Meta- 分析是系统评价的一种，是一种 研究过程。 （2）狭义 认为只是一种定量合成的统计处理方法。 目前多认为Meta -分析是系统评价的一种类型，但系统 评价不一定都是Meta -分析，可以是定量的，也可以是定性 的。
• 由于潜在的发表偏倚和低质量的试验，现 有的证据不足以推荐这些药物用于慢性乙 型肝炎的治疗
二、系统评价的方法和步骤
拟定研究计划 收集资料 根据入选标准选择合格的研究 复习每个研究并进行质量评估 提取信息，填写过录表，建立数据库 计算各独立研究的效应大小 异质性检验 敏感性分析 总结报告
1、拟定研究计划
为什么提倡大样本随机对照试验？
1.疾病谱发生变化 • 恶性肿瘤，心脑血管病及其他疾病成为危害人民 健康的主要疾病 2. 多因素疾病不可能获得象急性传染病或营养缺乏 性疾病那样明显的疗效而只能取得一定程度（ moderate）的疗效。 •------需要大样本RCT（Mega trial）证实
为什么要进行系统评价？
Sumsearch (sumsearch.uthscsa.edu/searchform4.htm) TRIP Database 网站http://www.tripdatabase.com Doctors Desk (英国国家保健服务系统) http://drsdesk.sghms.ac.uk CRD Database (英国国家保健服务评价与传播中心数据库 http://agatha.york.ac.uk/welcome.htm) NIH所属临床对照实验站：http://clinicaltrials.gov/
• 得出综合结论（有效、无效、应进一步研究)
• 提供尽可能减少偏倚，接近真实的科学证据
问题
1.病人特征
例子
“在中度哮喘的成年病人中……
2a. 所要评价的干预措施?
2b. 所考虑的对照治疗? 3.最重要的疗效结果是什么?
Salmeterol喷雾治疗
… 与中等剂量的类固醇喷雾治疗相比较 …… …..控制症状和预防长期的肺损害? "
中草药治疗慢性乙型肝炎：质量评价
• 质量评价：采用Jadad质量记分法
– – – – RCT：1-5分 盲法 编盲 ITT分析
中草药治疗慢性乙型肝炎
统计分析方法
• RR、均数、95%CI
• 异质性 • 失访：最差情况分析 • 发表偏倚、 到漏斗图形分析
中草药治疗慢性乙型肝炎：结果
研究特征与质量 （描述性） • 最初检索鉴定出521篇： 312电子检索，209 篇手工检索 • 9篇RCTs满足全部纳入标准，平均样本量 106 • 试验药物不同，未进行Meta分析 • 1篇高质量、8篇低质量
外部真实性 研究结果外推的程度
中华医生网收集编目http://www.dr-cn.net/
5、提取信息，建立数据库
按事先制定的资料摘录表内容提取相应变量并填表
用meta分析软件Review Manager或SPSS、SAS、
EXCEL等建立数据库 注意对计量资料必须注明单位 比较的两组有均数和标准差；计数资料要使用相同 的率来表示
问题的提出
表1 研究 编号
Aspirin 预防心肌梗塞后死亡的研究结果 安慰剂组 观察 死亡 死亡率 PC(%) 人数 人数 P值 OR*
Aspirin 组 观察 死亡 死亡率 PE(%) 人数 人数
1 2 3 4 5 6 7
615 49 758 44 832 102 317 32 810 85 2267 246 8587 1570
中草药治疗慢性乙型肝炎：
• 按病原分型
– 肝炎病毒达7种，临床结局有很大差异
• 预后不同
– 急性肝炎、慢性乙型肝炎、乙型肝炎病毒无症 状携带者、慢性丙型肝炎等
中草药治疗慢性乙型肝炎
• 评价中草药治疗治疗慢性乙型肝炎的疗效
– – – – 不治疗 安慰剂 非特异性治疗如维生素类 干扰素和/或拉米夫定
“在中度哮喘的成年病人中，与中等剂量的类固醇喷雾 治疗比较，Salmeterol喷雾治疗对控制症状和预防远期 肺损害的效果如何?"
中草药治疗慢性乙型肝炎随机 对照试验的系统评价
中草药治疗慢性乙型肝炎：
• 治疗尚没有特效药物 • 临床上广泛使用中草药 • 使用的变异性很大:地区、种类、剂量、方 法 • 哪些被证明是有效的？证据的强度如何？
中草药治疗慢性乙型肝炎：纳入标准
• RCT或半随机对照试验（不完全随机）
• 干预：中草药
• 平行对照组：安慰剂、不治疗、非特异性
保肝治疗或干扰素治疗 • 随访至少3个月
中草药治疗慢性乙型肝炎：纳入标准
• 诊断标准:血清指标 • 结局：
– – – – – – 病死率 肝硬化或原发性肝癌发生率 血清HBV 标志、生化指标 组织病理学 生活质量 副作用