@化学酶法动态动力学拆分胺类化合物研究进展

第3期
郭 超 : 化学酶法动态动力学拆分胺类化合物 研究进展
Baidu Nhomakorabea
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能够得到良好的产率和 e. e 值[ 9] . 分析其原因 , 可能是微波加热可以使系统的温度迅速升高 , 从而加速反 应, 并且可以抑制副产物的生成, 至于具体的原因 , 还有待进一步研究 . 2007 年 , Kim 等 , 利用纳米钯与 A l( OH ) 3 结合得到一种新型的催化剂 P d/ AlO ( OH ) , 1 苯乙胺为底 物, 脂肪酶 No vozy m 435 催化 , 乙酸乙酯作为酰基供体 , 70 下反应 3 d, 产物产率达到 97% , e. e 值 98% . 另外, 实验除了对一些芳香胺类进行了转化率和 e. e 值的测定( 都得到良好的产率和 e. e 值 ) 外 , 特别注意的 是, 该小组还对催化脂肪胺类化合物进行了研究. 该实验提高反应温度到 100 , 加大催化剂用量, 达到了 理想的结果 , 反应如图 5 所示. 该实验还发现, 纳米钯可以回收利用, 并且重复使用几乎不影响反应的产率 和 e. e 值 .
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化学酶催化胺类化合物的 DKR 反应
Pd 参与的胺类化合物的 DKR 反应 1996 年 , Reetz[ 3] 等, 发现用 10% Pd/ C, Nov ozy me 435 酶催化 , 乙酸乙酯作为酰基供体 , 在 50~ 55 下
催化 1 苯乙胺, 反应 8 d, 产率达到了 75% ~ 77% , e. e 值达到 99% . 该实验只对 1 苯乙胺做了研究, 并未涉 及其他官能团的胺类化合物, 反应时间长 , 并且产率低 , 但是此次研究打破了胺类化合物 DKR 对反应条件 要求高的限制, 反应式如图 3 所示 .
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胺类化合物的 DKR 反应原理
DKR 与 KR 的不同 传统动力学拆分 ( KR) 和动态动力学拆分 ( DKR) 最
主要的区别就在于, DKR 中 , 外消旋混合物其中一种异 构体会向另一种对映异构体发生转化, 而酶催化两种异 构体的反应速率相差特别大 , 从而达到拆分的效果, 达到
图4 F ig . 4
由酮肟合成手性胺类化合物
T he sy nt hesis of chir al amines w ith ket ox ime
Parvulescu
[ 9]
等 , 又对 Pd 催化进行了进一步的研究 , 将 Pd 与碱土金属结合共同作用催化苄氨, 研究发
现, BaSO 4 、 CaCO 3 、 Sr CO 3 、 BaCO 3 作为载体与 Pd 结合能有效提高催化反应的选择性, BaSO4 、 CaCO3 与 Pd 结合能有效地抑制副产物产生 . 在此基础之上, 该实验小组又发现微波加热代替传统加热能够加速反应 , 并
Research progress of resolution of amines by chemoenzymatic dynamic kinetics
GU O Chao
( Coll eg e of Chemi cal Engi nee ri ng , Qi ng dao Uni v ersi ty of S ci ence and T ech nol ogy , Q ing d ao 266042 , S hand ong , China )
图2 F ig . 2 钌配合物催化剂 Rut henium complex cat alyst
常用的是南极假丝酵母脂肪酶 ( CAL B) , 将其吸附在大孔丙烯酸树 脂上制成固定化酶 Nov ozym 435, 这种固定化酶可以耐受一定的高 温, 在 90 下仍有较高的活性 [ 7] , 所以 No vozy me 435 得到很多研 究小组的青睐. 应用于此类催化反应的金属元素很多, 但主要集中在 Ru, P d. Ru 大多以配合物的形式参与胺类化合物 的 DKR 反应 , B ckvall 等进行研究时所用催化剂中活性最好的配合物如图 2 所示 . Pd 在此类反应的应用 有纳米 Pd 和 P d 与其他载体结合两种形式 .
第 22 卷 第 3 期 2011 年 5 月
化 学 研 究 CH EM ICA L R ESEA RCH
中国科技核心期刊 hx y j@ henu. edu. cn
化学酶法动态动力学拆分胺类化合物研究进展
郭 超
( 青岛科技大学 化工学院 , 山东 青岛 266042)
摘
要 : 论述了动态动力学 拆分的原理 , 介绍了化学酶法拆分消旋体胺类化合物 的反应和近年来的研究 进展 ; 指
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化
学
研
究
2011 年
的原因. 1. 2 常用酶和催化剂 胺类化合物的 DKR 理论产率、 e. e 值, 可以达到很高, 但是其要 求的反应条件很苛刻 , 原因是 C- N 键容易在过渡金属催化下断裂 并且亚胺中间体易受湿度的影响[ 4] . 因此, 不但要考虑通过脂肪酶 催化的动力学拆分和通过金属催化的外消旋化的结合 , 还应考虑如 溶剂、 酰基供体的特性、 金属催化剂和温度等其他参数[ 5] . 底物消旋 化反应一般在 60 以上[ 6] , 这使得应用于此类反应的酶很有限 , 最
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图5
Pd/ A lO ( O H) 催化脂肪胺类化合物拆分
F ig. 5 R eso lutio n o f aliphatic amines Cata lyzed by Pd/ A lO ( O H)
2009 年 , Parv ulescu
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等, 通过对 P d 载体研究发现 , 在( S) 1 苯基乙基胺的消旋化反应中 , 以氨基功能
化 SiO 2 为载体的 Pd 催化剂要比以碱土金属为载体的催化显示出了更高的选择性. 该实验小组还用 No v ozym e 435 脂肪酶 , Pd, 分别用 3 氨基丙基功能化 SiO 2 和 3 ( 1 哌嗪并 ) 丙基功能化 SiO2 为载体催化 1 苯乙 胺的 DKR 反应, 对应产物产率可以达到 93% , e. e 值可达到 99% . 最近 , Kim 等 , 又对 Pd 催化剂进行了改进 , 将 Pd 的平均直径缩小为 1. 73 nm, 并用于 1 苯乙胺的 DKR 反应中, 表现出了更高的活性 , 将反应时间缩短为 6 h, 反应温度降至 40 , 产率达到了 92% , e. e 值达 到了 99% . 研究者对 P d 催化胺类化合物的 DKR 反应的研究 , 主要集中在参与反应的化学催化剂方面 , 如改变 Pd 的载体形式和 P d 的粒度大小 . Pd 附着在载体上, 如果载体在溶剂中的分散性好, 这样 Pd 参与反应的程度 会加大, 而 P d 的粒度变小又会使 Pd 的总表面积增大 . 不论怎么改变催化剂的形式 , 目的都是最大限度地让 Pd 接触底物 , 从而加大催化效率 , 减少反应时间. Kim [ 13] 对反应时 H 2 气的压力也进行了研究但是结果不太 理想 , 所以 , 对于 P d 催化胺类化合物的 DKR 反应的研究可以更多地转向对酰基供体, H 2 压力和催化反应酶 的种类等方向. 2. 2 Ru 参与的 DKR 反应 2005 年 , B ckv all[ 7] 等, 在 1 苯乙胺的 DKR 反应 ( 图 6) 中, 用 N ovozyme 435 作为催化酶( 催化剂如图 2 所示 ) , 再加入 Na 2 CO 3 , 醋酸异丙酯作为酰基供体, 90 下, 连续反应 3 d, 产率 90% 和 e. e 值达到 98% . 对 于不同的官能团取代的胺类化合物 , 如氟取代 , 溴取代, 四氟取代等, 产率都达到了 90% 以上, e. e 值都达到 了 95% 以上 . 并且该实验还发现, 在较为干燥的条件下 , 其副产物能够得到有效地控制.
图 1 D KR 反应原理示意图 F ig. 1 Schematic diagr am of the DK R reactio n
目标产物 100% 的效果 ( 图 1) , 而 KR 没有对映异构体转化这个步骤, 这就是 KR 的目标产物产率只有 50%
收稿日期 : 2010- 11- 09. 作者简介 : 郭 超 ( 1988- ) , 男 , 硕士生 , 专业为药物化学 , E mail: yu juej ie0546@ 126. com.
Abstract: A review is pr ovided of t he pr inciple and recent research prog ress abo ut che moenzymat ic dy namic kinet ic resolut ion of amines. It is point ed out t hat chiral amines, as a class of im po rtant org anic compounds, can be w idely used as building blocks to sy nt hesize many kinds of int erm ediat es, w hile chem oenzymat ic dynamic kinet ic reso lut ion is an im por tant met ho d for preparing chiral amines. Keywords: chem oenzy me; chir al amine; dy namic kinet ic resolut io n; research prog ress 手性胺化合物在药物制剂 , 农药工业中作用重要, 高纯度的手性胺化合物的制备一直是这几年研究的热 点. 制备方法有很多, 例如, 手性色谱法, 前手性亚胺氢化法, 前手性酮氨基交换法 , 动力学拆分法 , 等等. 动力学拆分的理论产率只有 50% , 然而动态动力学拆分 ( DKR) 却可以打破这个限制, 得到产率和对映体过 量率 ( e. e ) 相当高的目标产物 . 由于酶催化的反应具有高度的化学、 区域和对映选择性、 反应条件温和[ 2] , 所 以有酶参与的 DKR 会大大降低拆分的难度. 自 1996 年 , Reet z 第一次报道了利用过渡金属元素和酶一起 催化苄氨的 DKR 反应 , 人们便开始了对化学酶法的 DKR 反应的研究 . 本文主要是对近几年的化学酶法催 化手性胺化合物的 DKR 反应进行论述.
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图6 Fig . 6
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钌配合物催化 1 苯乙胺的拆分
Resolut ion of 1 phenet hy lamine catalyzed by r uthenium co mplex
2008 年 , B ckv all
等发现用碳酸二苯甲酯作为酰基供体 , 能使反应在比较温和的条件下进行, 并能催 ) 1 苯乙胺的 DKR 反应( 图 7) 进行了扩大规模的研究, 之前的实验规模是 0. 5
出手性胺是构成许多中间体的基础化合物 , 化学酶法动态动力学拆分是制备单一手性胺类化合物的重要方法 . 关键词 : 化学酶 ; 手性胺 ; 动态动力学 拆分 ; 研究进展 中图分类号 : O 643. 32 文献标志码 : A 文章编号 : 1008- 1011( 2011) 03- 0083- 05
图3 Fig. 3
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Pd/ C 催化 1 苯乙胺的 DKR 反应
DK R r eaction of 1 phenylet hy lamine catalyzed by P d/ C
随后 , Choi 等发现, 当反应液中存在二异丙基乙胺时会加大反应的选择性 , 同时他们用酮肟作为底 物. 实验一共有 8 组, 反应底物有 ( E) 乙酰苯肟 , ( E) 1 ( p 苯甲基) 乙酮肟 , ( E ) 1 ( m 苯甲基) 乙酮肟 , ( E ) 丙正离子基酰苯肟等共 8 种, 其中催化( E) 色烷 4 酮肟产率可以达到 89% , e. e 值可以达到 97% , 反应如图 4 所示. 此发现扩大了反应底物的选择范围, 使化学酶法的应用范围得到了扩大 .