@化学酶法动态动力学拆分胺类化合物研究进展
氨基酰化酶法拆分制备手性氨基酸
氨基酰化酶法拆分制备手性氨基酸浙江大学硕士学位论文氨基酰化酶法拆分制备手性氨基酸姓名：钟琦申请学位级别：硕士专业：生物化学工程指导教师：关怡新20040201摘要氨基酸是构成蛋白质的基础，同时也是一种十分重要的营养物质，它在生命活动中起着举足轻重的作用。
在传统的２０种天然氨基酸中，除没有手性中心的甘氨酸外，其他１９种氨基酸均为Ｌ构型。
随着研究的不断深入，越来越多非天然构型一Ｄ型氨基酸的作用被发现，它们的需求也随之产生。
对于Ｌ型和Ｄ型都有利用价值的氨基酸，化学合成结合手性拆分的方法，具有低成本、适于大规模生产等优点。
而高效、绿色、安全的氨基酰化酶法拆分，是拆分氨基酸的最佳方法之一。
蛋氨酸和苯丙氨酸，都是人体必需的氨基酸。
喹｝氨酸是一种重要的饲料添加剂。
Ｌ．苯丙氨酸是合成抗病毒和抗癌药物及人工甜昧剂的原料，Ｄ．苯丙氨酸能增强人体的免疫功能，具有出色的镇痛作用。
首先，选取了氨基酰化酶含量较为丰富且方便易得的米曲霉３０４２作为酶源。
通过硫酸铵分级沉淀、ＳｅｐｈａｄｅｘＧ５０凝胶层析和ＤＥＡＥ－Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ阴离子交换层析从米曲霉３０４２中提取到了米曲氨基酰化酶，该酶的纯化倍数为５４．２９，比活为６４７．６６Ｕ／ｍｇ，总收率为４９．５３％。
以Ｎ．乙酰．ＤＬ－蛋氨酸为底物的酶促反应最适ｐＨ为７．５．８．０，最适反应温度随催化反应时间的延长而降低，缓冲体系中的离子对酶活有抑制作用，而低浓度的ｃ０２＋对酶活有激活作用。
将游离酶用于拆分Ｍｅｔ和Ｐｈｅ。
最佳拆分条件和拆分结果分别为：Ｍｅｔ：反应温度为３７℃；ｐＨ７．５；Ｃ０２＋浓度为５×１０４ｍｏｌ／Ｌ；初始底物浓度为０．３ｍｏｌ／Ｌ。
产品：Ｌ－Ｍｃｔ，％Ｏ．Ｐ＝９６．２％，收率７０．５％；Ｄ．Ｍｅｔ，％Ｏ．Ｐ＝－９５．３％，收率５０．５％。
Ｐｈｅ：反应温度为３７℃；ｐＨ７．０；ｃ０２＋浓度为５×１０＂４ｍｏｌ／Ｌ；初始底物浓度为０．２ｍｏｌ／Ｌ。
酶法拆分技术研究
酶法拆分技术研究作者：刘正威来源：《管理观察》2009年第13期摘要：生物酶法具有转化率及光学纯度高、成本低、反应条件温和、环境污染小等绿色工艺优点，随着生物技术的不断发展，酶法拆分越来越广泛应用于手性药物的制备中。
关键词：酶手性药物拆分法在有机药物合成及天然药物中，有许多具有手性碳或手性中心，因而具有光学异构体。
结构特异性药物是作用于受体、酶、蛋白质、离予通道等作用机制，在结构及电性效应上与这些物质互补，而产生激动或拮抗作用，表现出不同的生理效应。
因此，光学异构体往往在生物活性上具有较大的差异。
但目前临床应用的合成药物约有500多种为外消旋体，而单一对映体的疗效高、副作用低，服用的剂量小，更符合临床应用要求。
近几年手性药的年增长率已经超过20%，2005年全世界上市的新药中约有60%为具有手性的单一对映体药物。
因此，手性药物的开发已非常重要。
手性药物的制备可采用不对称合成方法、生物酶法或经化学合一成方法先制备药物的消旋体，然后再进行拆分而制得。
消旋体药物的拆分有多种方法，传统拆分方法是采用手性拆分剂与不同对映体一形成盐或复合物，根据其在溶剂中的不同溶解性进行分离，或采用物理方法进行诱导析晶分离得到有效的单旋体。
该方法具有拆分效，效率低，光学纯度差，另一单旋体需要消旋化后进行再拆分，操作繁琐，配套设备多、拆分剂及溶剂的消耗量较大，拆分成本较高。
近年来上市的手性药物不断增长，手性药物的制备和拆分技术也有较，大的发展，如液相酶法、固相酶法、不对称转换法、包结法等拆分技术，均较传统的拆分方法拆分效率高，且光学纯度好，拆分成本低，对环境友好。
酶是一种高活性、高特异性和高立体选择性的催化剂，可催化多种化学反应。
由于生物酶有很高的对映体选择性，利用生物酶作催化剂拆分手性药物，具有选择性定向、拆分效率高、光学纯度好的优点，可得到光学纯度很高的单对映体药物，这一方法优越。
酶法拆分有液相酶法和固相酶法两种，液相酶法是经微物发酵产生生物酶，直接利用其酶液进行拆分。
化学酶法动态动力学拆分胺类化合物研究进展
关键词 ： 化学酶 ； 手性胺 ； 动态 动力学拆 分 ； 研究进展
中 图分 类 号 ： ４ ． ２ Ｏ ６３ ３ 文献标志码 ： Ａ 文 章 编 号 ： ０ ８ １ １ （ ０ １ ０ —０ ８ —０ １ ０ — ０ １ ２ １ ）３ ０ ３ ５
Ｒｅ ｅ ｒ ｈ ｐｒ ｇ ｅ ｓ ｏ ｅ ｏ ｕ ｉ ｎ ｏ ｍ ｉ ｅ ｙ ｃ ｅ ｏ ｎ ｙ ａ ｉ ｓ ａ ｃ ｏ ｒ ｓ ｆｒ ｓ ｌ ｔｏ ｆ ａ ｎ ｓ ｂ ｈ ｍ ｅ ｚ ｍ ｔｃ
摘
要 ： 述 了 动态 动力 学拆 分 的 原 理 ， 绍 了化 学 酶 法 拆 分 消旋 体 胺 类 化合 物 的 反应 和 近 年来 的 研 究 进 展 ； 论 介 指
出 手 性 胺 是 构 成 许 多 中间 体 的 基 础 化 合 物 ， 学 酶 法 动 态 动 力 学 拆 分 是 制 备 单 一 手 性 胺 类 化 合 物 的重 要 方 法 ． 化
第 ２ ２卷 第 ３期
２１ ０ １年 ５月
化
学 研
究
中 国科 技 核 心期 刊
ｈ ｙ＠ ｈ ｎ ． ｄ ． ｎ ｘ ｊ ｅ ｕ ｅ ｕｅ
Ｃ Ｈ ＥＭ Ｉ ＣＡ Ｉ
Ｒ ＥＳＥＡ ＲＣＨ
化 学 酶 法 动 态 动 力 学 拆 分 胺 类 化 合 物 研 究 进 展
郭 超
（ 岛科技大学 化工学院 ， 青 山东 青 岛 ２ ６ ４ ） ６ ０ ２
Ａｂ ｔ ａ ｔ Ａ ｒ ｖ ｅ ｓｒ ｃ ： ｅ ｉｗ ｉ ｐ ｏ ｄ ｄ ｓ ｒ ｖｉ ｅ ｏｆ ｈ ｐ ｉ ｉ ｅ ｎ ｒ ｃ ｎｔ ｅ ｅ ｒ ｈ ｒ ｒ ｓ ａ ｕｔ ｈｅ ｔ ｅ ｒｎｃｐｌ ａ ｄ ｅ ｅ ｒ ｓ ａ ｃ ｐ ｏｇ ｅ ｓ ｂｏ ｃ — ｍｏ ｎｚ ｍａ ｉ ｙｎ ｍｉ ｉ ｔｃ ｅ ｏ ｕｔｏｎ ｏ ｍｉ ｓ．Ｉ ｓ ｐ ｎ ｅ ｔ ｔ ｔ ｈｉａ ｍ ｉ ｓ， ａ ｅ ｙ ｔｃ ｄ ａ ｃ ｋ ｎｅ ｉ ｒ ｓ ｌ ｉ ｆ ａ ｎｅ ｔ ｉ ｏｉ ｔ ｄ ｏｕ ｈａ ｃ ｒ ｌａ ｎｅ ｓａ ｃａ ｓ ｏｆ ｉ ｌ ｓ ｍｐｏ ｔ ｎ ｏｒ ａ ｃ ｏｍｐ ｎｄ ｒａ ｔ ｇ ｎｉ ｃ ｏｕ ｓ， ｃ ｎ ａ ｂｅ ｗｉ ｌ ｕ ｅ ａ ｂｕｉ ｎ ｂ ｏ ｋｓ ｏ ｙ ｈｅ ｉｅ ｄｅｙ ｓ ｄ ｓ ｌ ｇ ｌ ｃ ｔ ｓ ｎｔ ｓｚ ｄｉ ｍａ ｙ ｋｉ ｄｓｏｆｉ ｔ ｒ ｄ ａ ｅ ｎ ｎ ｎ ｅ ｍｅ ｉ ｔ ｓ，ｗｈ ｌ ｈ ｍｏｅ ｙ ａ ｉ ｎ ｍ ｉ ｎｅ ｉ ｅ ｏ ｕｔｏｎ ｉ ｎ ｉ ｉｅ ｃ ｅ ｎｚ ｍ ｔｃ ｄｙ ａ ｃ ｋｉ ｔｃｒ ｓ ｌ ｉ ｓａ ｍｐｏ ｔ ｎ ｒａ ｔ ｍ ｅ ｈｏ ｏｒｐｒ ｐ ｒｎｇ ｃ ｒ ｌａ ｎｅ ｔ ｄ ｆ ｅ ａ ｉ ｈｉａ ｍｉ ｓ． Ｋｅ ｗｏ ｄ ｃ ｍ ｏ ｎ ｙ ｙ ｒ ｓ： ｈｅ ｅ ｚ ｍｅ；ｃ ｒ ｌａ ｎｅ；ｄｙ ａ ｉ ｉ ｔｃ ｒ ｓ ｕ ｉ ｎ；ｒ ｓ ａ ｃ ｒ ｒ ｓ ｈｉａ ｍｉ ｎ ｍ ｃ ｋ ｎｅ ｉ ｅ ｏｌ ｔｏ ｅ ｅ ｒ ｈ ｐ ｏｇ ｅ ｓ
手性氨基酸的制备及生物活性研究进展
手性氨基酸的合成及生物活性研究进展专业：物理化学学号：M110393 姓名：秦锦摘要：综述了近年来手性氨基酸的制备方法及其生物活性，包括化学拆分法、不对称合成法、结晶法、微生物法、酶法、配位萃取法、膜拆分法以及色谱法等制备方法，还介绍了手性氨基酸作为手性药物的生物活性作用，并对其研究的前景进行了展望。
关键词：手性,氨基酸,制备,拆分,生物活性随着人们对手性氨基酸的深入研究，发现有些物质的D－(－)－异构体和L －(＋)－异构体在生物体中的活性差异很大。
对这一问题的探讨，有助于了解生命过程中药物作用的化学基础与生物基础。
本文综述了近年来手性氨基酸的制备方法及其生物活性作用，并展望了其研究的前景。
1 手性氨基酸化合物的制备方法1.1 化学拆分法DL-对羟基苯甘氨酸可用化学拆分剂进行拆分，常用的拆分剂有溴化樟脑磺酸a－苯基乙胺，酒石酸，脱氢枞胺等。
Yamada S．等用溴化樟脑磺酸(d－BCS)作为拆分剂，对DL-对羟基苯甘氧酸进行拆分，D－对羟基苯甘氨酸的收率可达92％。
但此法反应步骤长、收率低，关键是选择使用周期长、回收容易的拆分剂。
严兆明等应用嗜热菌蛋白酶通过酶促由DL-苯丙氨酸－I－C与Z－L－广丙氨酸合成Z－L-Ala－L－Phe－OMe(1－C)二肽，藉此达到消旋苯丙氨酸的拆分，然后将二肽用嗜热菌蛋白酶在N－甲基吗啉缓冲溶液中进行酶促水解反应，从而获得L－苯丙氨酸。
Umemura等开发了由麦芽假丝酵母不对称降解DL-丙氨酸生产制备D－丙氨酸的实用工艺。
最适降解条件为3O摄氏度、pH6.0、通风量1.0vvm和振荡(1200r ／min)。
此工艺在200g／L DL-丙氨酸规模下，L－丙氨酸在40h内完全降解，剩余的D－丙氨酸可很容易地从反应混合液中分离出来，最终可得99．0％的化学纯和99．9％旋光纯度的D－丙氨酸90g。
Yokoaeki等以醛为原料，经Bucherer反应合成DL-5－取代乙内酰脲，然后用恶臭假单胞菌的二氢嘧啶酶催化选择性水解为N－氨甲酰D－氨基酸，再经化学法或酶法脱氨甲酰基得D－氨基酸，拆分DL-5－对羟基苯乙内酰胺生产D－对羟基苯甘酸，由30 g／L DL-5氨－对羟基苯乙内酰胺生产D－对羟基苯甘氨酸，收率达92％。
动力学拆分进展
不对称合成化学期末试卷（2016至2017学年度第一学期）题目不对称合成化学学号 2016211575 姓名鑫园专业物理化学入学年月 2016年9月动力学拆分进展1 引言化学动力学拆分是将外消旋体中的两个对映异构体分离得到光学活性产物的一种方法。
其动力学原理是[1]: 一对对映体和手性试剂作用生成非对映异构体，由于反应的活化能不同，反应速度就不同，当外消旋体与不足量的手性试剂作用，反应速度快的对映体优先完成反应，而剩下反应速度慢的对映体在未反应底物中占优势，分离纯化便可得到具有光学活性的化合物( 如图1) 。
图1 动力学拆分原理早在1848 年Pasteur 就进行了手性化合物的拆分实验，在显微镜下分离了酒石酸钾铵盐晶体的两个对映异构体，使人们认识到化合物手性和拆分方法，被认为是化学史上第一个动力学拆分的例子[2]。
1874 年，Label 第一次提出了利用对映异构体反应速度的不同进行动力学拆分的设想[3]。
到1899 年，Marckward 和Mckenzie[4]首次报道了用纯化学手段对扁桃酸进行动力学拆分。
直到1981 年，Sharpless 等人[5]报道了不对称环在氧化反应的条件下，对外消旋的烯丙基仲醇进行动力学拆分，回收未反应底物的光学纯度达到90% 以上，使得动力学拆分在有机合成中具有了实际意义。
由于动力学拆分方法显示出的经济省时的优势，在现代工业生产上得到了广泛的应用，同时也得到了广大学者的深入研究。
本文对目前众多的动力学拆分方法进行了分类，并综述了动力学拆分在有机合成中的应用，展望了解其发展的趋势，旨在为动力学拆分技术的进一步开发利用和工业化生产提供依据。
2 动力学拆分的分类2.1 根据拆分方法分类动力学拆分根据拆分方法的不同，可分为经典动力学拆分、动态动力学拆分和平行动力学拆分。
2.1.1 经典动力学拆分经典动力学拆分基于两个对映异构体对于某一反应的动力学差异。
在不对称反应环境中，当反应进行到一定程度时，可得到由快反应底物转化而来的产物PＲ或PS，同时可回收慢反应底物SS或SR 。
中间体的动力学拆分-概述说明以及解释
中间体的动力学拆分-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述部分的内容：中间体是化学反应中存在的短暂物质实体，它在反应过程中扮演着至关重要的角色。
通过深入研究中间体的动力学拆分，我们可以更好地理解化学反应的速率和机理，并为合成新颖化合物和开发高效的催化剂提供指导。
动力学拆分是将一个复杂的过程分解成多个简单的步骤的方法。
在化学反应中，我们经常面对复杂的中间体形成和解离的过程。
通过将这些过程拆分为不同的步骤，我们可以更好地理解每个步骤的动力学行为，并揭示反应整体的速率控制机制。
这对于优化反应条件、提高反应速率以及发展新的催化剂都具有重要意义。
本文将介绍中间体的定义和作用，以及中间体的动力学拆分方法。
通过阐述不同的拆分策略和应用实例，我们将展示如何利用动力学拆分方法解析复杂反应的速率和机理。
同时，我们还将讨论中间体动力学拆分研究的重要性，并展望未来该领域的发展方向。
通过深入研究中间体的动力学拆分，我们可以更好地了解反应的基本原理，并在有机合成、催化化学和材料科学等领域做出突破性的进展。
这些研究成果将为新化合物的合成和功能材料的设计提供重要的指导，推动化学科学的发展。
因此，探索中间体的动力学拆分具有重要的科学和应用价值。
1.2文章结构【1.2 文章结构】本文主要包括以下几个部分：1. 引言：对中间体的动力学拆分进行概述，介绍文章的目的和结构。
2. 正文：2.1 中间体的定义和作用：对中间体的概念进行阐述，以及其在化学反应和生物过程中的作用。
2.2 中间体的动力学拆分方法：详细介绍中间体动力学拆分的方法和技术，包括传统方法和最新的研究进展。
3. 结论：3.1 总结中间体的动力学拆分的重要性：归纳总结中间体动力学拆分在研究中的重要性和应用前景。
3.2 展望中间体动力学拆分的未来研究方向：对中间体动力学拆分的未来研究方向进行展望，包括方法改进、应用拓展等方面的发展趋势。
通过以上结构，本文将全面系统地介绍中间体的动力学拆分，从而增进对中间体的理解，为相关领域的研究提供参考和借鉴。
有机合成中的重要胺类化合物合成
有机合成中的重要胺类化合物合成有机合成是现代化学领域一项重要的研究方向，而合成胺类化合物作为有机合成的关键产物之一，在医药、农药和材料领域具有广泛的应用。
本文将着重探讨有机合成中的重要胺类化合物合成方法与应用。
一、胺类化合物的重要性胺类化合物是一类含有氨基官能团的有机化合物，具有丰富的结构多样性和生物活性，广泛存在于自然界和人工合成产物中。
它们在药物研究和合成化学中发挥着重要作用，如氨基酸、多肽、生物碱和药物等。
二、重要胺类化合物合成方法1. 底物直接胺化法底物直接胺化法是一种重要的胺类化合物合成方法。
它将底物直接与胺反应，通过N-取代反应生成胺类化合物。
该方法具有操作简便、高效和高产率等优点，被广泛应用于有机合成中。
例如，通过底物直接胺化法可合成多肽类化合物，具有重要的生物学活性和药用价值。
2. 氨基醇还原法氨基醇还原法是一种常用的合成胺类化合物的方法。
它通过氨基醇的还原反应，将其转化为对应的胺类化合物。
该方法反应条件温和、选择性好，并且适用于广泛的底物范围。
这种方法可以合成芳香胺、脂肪胺和异构胺类化合物。
3. 氨基化反应氨基化反应是一种常用的胺类化合物合成方法。
通过合成氨化剂与底物反应，将有机化合物中的其他官能团（如羰基、酰基等）转化为胺基，从而形成胺类化合物。
该方法具有反应条件温和、底物范围广、反应活泼等优点，特别适用于含有活泼氢原子的底物。
三、胺类化合物的应用胺类化合物在医药、农药和材料领域具有广泛的应用。
它们可以作为药物分子的活性部分，发挥着重要的治疗作用。
例如，胺类化合物在抗感染药物中具有重要地位，如青霉素和头孢菌素等，它们具有广谱的抗菌活性。
此外，胺类化合物也被广泛应用于材料领域，如金属有机框架材料、聚合物材料等，它们具有多样的结构和性能。
总结：胺类化合物在有机合成中具有重要地位，通过不同的合成方法可以得到不同结构的胺类化合物。
它们在医药、农药和材料领域具有广泛的应用。
随着有机合成技术的不断发展和创新，我们相信胺类化合物的合成方法和应用将会得到进一步的拓展和研究。
动力学拆分方法的研究进展
胺和酯的动态动力学拆分
胺和酯动态动力学拆分动态动力学拆分就是手性催化剂和一对对映异构体反应时，由于空间位阻的匹配限制，和这对对映异构体中的一个反应速度较快，这样就使另一个异构体得到富集。
如果在反应进行到某个特定阶段，这个残余没有反应的异构体的光学活性达到最高值，就起到了拆分的目的。
这叫动力学拆分，即通过一对对映异构体在手性环境中进行同一个反应的动力学方面的差异实现拆分的过程。
动态动力学拆分是指，在上述动力学拆分过程中，残余的异构体在反应条件下发生消旋化，最终使这对异构体全部转化为具有一定光学活性的产物的过程。
今天我将近期看的几篇关于动态动力学拆分的文献摘抄如下。
Vikram Bhat用手性的溴化物不对称合成了QUINAP[1],该化合物用于酶联免疫吸附测定,免疫印迹,抗体生产,蛋白芯片技术，所以具有广阔的应用前景。
研究员用溴化物在磷化氢手性配合物及Pd[P(o-tol)3]2为催化剂与二苯基膦反应生成目标产物。
研究人员发现当催化剂是0.05mol，手性配体是0.1mol，二苯基膦为1.5equiv时，ee值达到96%。
Peter dman研究员用醛醇和乙烯丁酸盐用CAL-B做手性配体合成了产物[2]。
CAL-B在反应中表现了良好的对应选择性，温度升高对结果影响也很大，研究人员还试验了包括6-甲基-3-酰基-5-庚烯在内的多种相似反应物，均取得良好的实验结果，ee值在94%以上。
Robert W. Clark 研究了不同碳原子数，不同R 基时的拆分效果，通过优化反应，寻找出最佳实验条件，发现当n=1，R 为烯丙基，催化剂为苯并四咪唑(benzotetramisole )，二异丙基-3-苯胺提供碱环境时，-78℃和THF 条件下，产物(S)-6的产率最高可达98%，ee 值达90%，拆分效果较好[3]。
()n BenzotetramisolePh 3SiClO HO R ROiPr 2NEt THF, -78℃()n O HOR RO()nO Ph 3SiO R RO+(rac )-6(S)-6Scott G . Nelson 研究了环丁内酯β位不同的取代基的拆分效果，以PS 脂肪酶为催化剂，应用动力学拆分，优化了反应条件，结果发现底物为β-环丁内酯，丙醚为溶剂，苯甲醇和35℃的条件下达到最佳拆分效果，产物(R)-3的产率达44%，ee 值达99%，此方法具有反应条件温和，副反应较少，能耗低等优点[4]。
动态动力学拆分中国综述
动态动力学拆分中国综述
动态动力学拆分（Dynamic Kinetic Resolution, DKR）是一种在不对称催化反应中实现手性分子高效、高选择性合成的重要策略。
在中国，随着科研投入的增加和科研水平的提高，动态动力学拆分技术得到了广泛的应用和研究。
动态动力学拆分主要利用手性催化剂对反应底物的前手性键进行不对称催化，生成手性产物的同时，将剩余的未反应底物通过动力学拆分的方式分离出来。
这种方法既提高了手性产物的产率，又保证了其手性纯度，从而实现了高效、高选择性的手性合成。
在中国，动态动力学拆分的研究和应用主要集中在高校和科研机构。
这些机构的研究团队通过不断探索和优化反应条件、催化剂设计和选择、底物拓展等方面，成功地将动态动力学拆分技术应用于多种类型的手性分子合成中，如氨基酸、醇、酮、酯等。
此外，中国的研究者还积极探索动态动力学拆分在工业生产中的应用。
他们通过改进工艺流程、优化反应条件、提高催化剂的稳定性和活性等方式，成功地将动态动力学拆分技术应用于工业生产中，为手性药物、农药、精细化学品等的生产提供了高效、环保的新方法。
总的来说，动态动力学拆分在中国得到了广泛的关注和研究，其应用和发展前景广阔。
随着科研水平的不断提高和工业生产的需求增加，相信动态动力学拆分技术将在未来的手性合成领域发挥更加重要的作用。
L-2-氨基丁酸生物合成研究进展
L-2-氨基丁酸生物合成研究进展潘苟生;郑仁朝;郑裕国【摘要】生物法因为具有立体选择性高、环境污染少、反应条件温和等特点,已成为合成L-2-氨基丁酸的重要方法.对近年来生物法(包括发酵法、氨基酰化酶法、氨基酸氧化酶法、酰胺酶法、腈水解酶法、转氨酶法和氨基酸脱氢酶法)合成L-2-氨基丁酸的路线和研究进展进行了综述,分析上述工艺中存在的问题并提出建议和对策,为实现L-2-氨基丁酸工业化生产和降低生产成本提供参考.【期刊名称】《发酵科技通讯》【年(卷),期】2016(045)003【总页数】6页(P182-187)【关键词】左乙拉西坦;L-2-氨基丁酸;微生物发酵;生物催化【作者】潘苟生;郑仁朝;郑裕国【作者单位】浙江工业大学生物工程研究所,浙江杭州310014;浙江工业大学生物工程研究所,浙江杭州310014;浙江工业大学生物工程研究所,浙江杭州310014【正文语种】中文【中图分类】TQ463L-2-氨基丁酸是一种非天然手性氨基酸，具有抑制人体神经信息传递、加强葡萄糖磷酸酯酶的活性和促进脑细胞代谢的作用。
如图1所示：L-2-氨基丁酸及其衍生物（S）-2-氨基丁酰胺、（S）-2-氨基丁醇是多个手性药物（如抑菌抗结核药乙胺丁醇盐酸盐［1-2］、新型抗癫痫药物左乙拉西坦和布瓦西坦等）的关键中间体［3］，在制药工业中应用广泛。
随着左乙拉西坦等药物专利到期，市场普及程度提高，对其关键中间体L-2-氨基丁酸的需求量大幅增加。
因此寻找一条生产效率高、环境污染少的L-2-氨基丁酸合成工艺已成为研究重点。
目前，L-2-氨基丁酸的合成方法包括化学法和生物法。
化学法包括以L-蛋氨酸为原料在脱硫剂Raney Ni作用下脱去甲硫基生成L-2-氨基丁酸的路线［4］和运用手性拆分试剂D-酒石酸等与外消旋2-氨基丁酸形成非对应异构体进行拆分得到L-2-氨基丁酸的路线［5］，但是化学法合成L-2-氨基丁酸反应条件苛刻、易生成副产物，同时大量使用有机溶剂易造成环境污染。
氨基酸手性拆分研究进展
氨基酸手性拆分研究进展摘要：氨基酸广泛应用于医药、食品及化妆品等行业。
大多数氨基酸含有手性中心，存在D型和L型对映异构体。
这两种异构体的生理作用多数情况下是不同或完全相反的。
人工合成的氨基酸大多为外消旋体，必须手性拆分。
本文综合国内外最新研究成果，对氨基酸拆分技术做了较系统综述。
关键词：氨基酸；手性拆分；研究进展引言自20世纪20年代L一谷氨酸钠开始应用以来,人们对氨基酸的利用开发日新月异,特别是近10多年来,氨基酸产品倍受人们关注,其应用更加广泛。
为了更好的借助氨基酸对映体了解生命过程中药物作用的化学基础与生物基础,氨基酸的手性拆分已经引起了国内外广大专家学者的广泛关注,成为了对映体拆分的研究热点。
目前,针对外消旋体的拆分已开发了优先结晶法、形成非对映体立体异构体结晶法、酶促法、色谱法、毛细管电泳法、膜拆分法和萃取法等。
膜拆分法由于具有易于放大、可连续操作和能耗低等特点,所以被认为是一种极具潜力的大规模拆分手性物质的方法。
关于手性拆分的膜分离技术,按膜的形态可分为液膜拆分技术和固膜拆分技术,而手性液膜由于均存在稳定性差的缺点,所以其应用受到了很大限制。
为了获得更稳定的手性拆分系统,人们把更多的注意力投向了固膜拆分技术。
本文研究的正是一种吸附选择型手性拆分固膜,可以用于氨基酸对映体的拆分,同时实现高选择性和高处理量的手性拆分过程,在获得单一光学纯度手性分子的研究中具有重要科学价值和理论意义。
1 氨基酸的手性拆分方法1.1 间接法手性衍生化试剂法（Chiral derivatize tionreagents，CDR），又可被称为间接法。
该方法主要是利用含有手性中心的衍生化试剂对需要拆分的手性化合物进行衍生化，使手性分析物转变成非对映异构体，从而可在非手性柱上实现分离。
常用的手性衍生化试剂包括：异氰酸酯和异硫氰酸酯类、以苯并噁唑和苯并呋喃为母体类、萘衍生物类、三氟甲基磺酸酯类等。
手性衍生化试剂分子中一般含有发色团（紫外、荧光），因此间接法通常灵敏度高。
路易斯酸碱催化的外消旋体_动态_动力学拆分反应_张占金
收稿:2003年3月,收修改稿:2003年7月 ＊通讯联系人 e -mail :zjzhan g @dicp .ac .cn路易斯酸碱催化的外消旋体(动态)动力学拆分反应张占金1,2＊ 毛金城2 万伯顺2 陈惠麟2(1.渤海大学化学与食品科学学院 锦州121000;2.中国科学院大连化学物理研究所 大连116023)摘 要 外消旋体的(动态)动力学拆分反应是制备手性化合物的重要方法之一。
反应可以通过酶催化或非酶催化的手段来实现,也可以通过两种方法的有机结合来进行。
在非酶催化反应中,路易斯酸碱催化是比较常用的方法,它们被广泛地用于多种外消旋体的(动态)动力学拆分反应中,目前在该领域取得了很大的进展。
本文讨论了路易斯酸及路易斯碱催化体系在外消旋体(动态)动力学拆分反应中应用的最新进展。
关键词 路易斯酸碱 外消旋体 (动态)动力学拆分 非酶催化中图分类号:O621.3+4 文献标识码:A 文章编号:1005-281X (2004)04-0574-10(Dynamic )Kinetic Resolution Reactions of Racemes Catalyzed by LewisAcid and Base CatalystsZhang Zhanjin 1,2＊ Mao Jinc heng 2 Wan Boshun 2 Chen Huilin2(1.College of Chemistr y and Food Science ,B ohai University ,Jinzhou 121000,China ;2.Dalian Institute of Chemical Physics ,Chinese Academy of Sciences ,Dalian 116023,China )A bstract The (dynamic )kinetic resolution of rac eme is one of the important ways in the synthesis of chiral com -pounds .The reaction can be realized by enzymatic or non -enzymatic catalysis or by combination of two methods .The cat -alytic systems of Lewis acid and base are useful ways in the non -enzymatic catalysis .They were widely used to different kinds of (dynamic )kinetic resolution reactions .At present ,mighty advances have been made in the field .Recentpr ogress in the applications of non -enzymatic system about Le wis acid and base to (dynamic )kinetic resolution reactions of racemes is r evie wed .Key words Lewis acid and base ;raceme ;(dynamic )kinetic resolution ;non -enzymatic catalysis 手性化合物由于具有独特的生理作用,在医药及农药上已经得到了具体的应用。
手性氨基酸的制备及生物活性研究进展
手性氨基酸的合成及生物活性研究进展专业:物理化学学号:M110393 姓名:秦锦摘要:综述了近年来手性氨基酸的制备方法及其生物活性,包括化学拆分法、不对称合成法、结晶法、微生物法、酶法、配位萃取法、膜拆分法以及色谱法等制备方法,还介绍了手性氨基酸作为手性药物的生物活性作用,并对其研究的前景进行了展望。
关键词:手性,氨基酸,制备,拆分,生物活性随着人们对手性氨基酸的深入研究,发现有些物质的D-(-)-异构体和L -(+)-异构体在生物体中的活性差异很大。
对这一问题的探讨,有助于了解生命过程中药物作用的化学基础与生物基础。
本文综述了近年来手性氨基酸的制备方法及其生物活性作用,并展望了其研究的前景。
1 手性氨基酸化合物的制备方法1.1 化学拆分法DL-对羟基苯甘氨酸可用化学拆分剂进行拆分,常用的拆分剂有溴化樟脑磺酸a-苯基乙胺,酒石酸,脱氢枞胺等。
Yamada S.等用溴化樟脑磺酸(d-BCS)作为拆分剂,对DL-对羟基苯甘氧酸进行拆分,D-对羟基苯甘氨酸的收率可达92%。
但此法反应步骤长、收率低,关键是选择使用周期长、回收容易的拆分剂。
严兆明等应用嗜热菌蛋白酶通过酶促由DL-苯丙氨酸-I-C与Z-L-广丙氨酸合成Z-L-Ala-L-Phe-OMe(1-C)二肽,藉此达到消旋苯丙氨酸的拆分,然后将二肽用嗜热菌蛋白酶在N-甲基吗啉缓冲溶液中进行酶促水解反应,从而获得L-苯丙氨酸。
Umemura等开发了由麦芽假丝酵母不对称降解DL-丙氨酸生产制备D-丙氨酸的实用工艺。
最适降解条件为3O摄氏度、pH6.0、通风量1.0vvm和振荡(1200r/min)。
此工艺在200g/L DL-丙氨酸规模下,L-丙氨酸在40h内完全降解,剩余的D-丙氨酸可很容易地从反应混合液中分离出来,最终可得99.0%的化学纯和99.9%旋光纯度的D-丙氨酸90g。
Yokoaeki等以醛为原料,经Bucherer反应合成DL-5-取代乙内酰脲,然后用恶臭假单胞菌的二氢嘧啶酶催化选择性水解为N-氨甲酰D-氨基酸,再经化学法或酶法脱氨甲酰基得D-氨基酸,拆分DL-5-对羟基苯乙内酰胺生产D-对羟基苯甘酸,由30 g/L DL-5氨-对羟基苯乙内酰胺生产D-对羟基苯甘氨酸,收率达92%。
金属-酶协同催化动态动力学拆分反应研究进展
化工进展 2016年第35卷·806·应条件研究[J].石化技术与应用，2014，32（5）：385-389.[39] 张金贵，骞伟中，汤效平，等. 甲醇芳构化中催化剂酸性对脱烷基、烷基化和异构化反应的影响[J].物理化学学报，2013（6）：1281-1288.[40] ZHANG J，QIAN W，KONG C，et al. Increasing para-xyleneselectivity in making aromatics from methanol with a surface-modified Zn/P/ZSM-5 catalyst[J]. ACS Catalysis，2015，5（5）：2982-2988.[41] SHEN K，WANG N，QIAN W Z，et al. Atmospheric pressuresynthesis of nanosized ZSM-5 with enhanced catalytic performancefor methanol to aromatics reaction[J]. Catalysis Science & Technology，2014，4（11）：3840-3844.[42] SHEN K，QIAN W Z，WANG N，et al. Centrifugation-free and highyield synthesis of nanosized H-ZSM-5 and its structure-guidedaromatization of methanol to 1,2,4-trimethylbenzene[J]. Journal ofMaterials Chemistry A，2014，2（46）：19797-19808.[43] ZHANG G Q，BAI T，CHEN T F，et al. Conversion of methanol tolight aromatics on Zn-modified nano-HZSM-5 zeolite catalysts[J].Industrial & Engineering Chemistry Research，2014，53（39）：14932-14940.[44] SHEN K，QIAN W Z，WANG N，et al. Direct synthesis of c-axisoriented ZSM-5 nanoneedles from acid-treated kaolin clay[J]. Journal of Materials Chemistry A，2013，1（10）：3272-3275.[45] 王晓星，张涛，张俊峰，等. 介孔HZnZSM-5分子筛的合成及其甲醇芳构化性能[J].石油学报：石油加工，2014，30（2）：336-342.[46] 张娜，徐亚荣，徐新良，等. Zn/HZSM-5催化剂上甲醇制芳烃反应条件研究[J].天然气化工：C1化学与化工，2015，40（2）：5-9.[47] LI J，HU C，TONG K，et al. CO2 atmosphere-enhanced methanolaromatization over the NiO-HZSM-5 catalyst[J]. RSC Advances，2014，4（84）：44377-44385.[48] ZHENG A，ZHAO Z，CHANG S，et al. Maximum synergistic effectin the coupling conversion of bio-derived furans and methanol over ZSM-5 for enhancing aromatic production[J]. Green Chemistry，2014，16（5）：2580-2586.[49] SONG C，LIU K，ZHANG D，et al. Effect of cofeeding n-butane withmethanol on aromatization performance and coke formation over a Zn loaded ZSM-5/ZSM-11 zeolite[J]. Applied Catalysis A：General，2014，470：15-23.[50] 宋超，朱向学，苑晓明，等. 丁烷与甲醇共进料芳构化反应规律[J].化工进展，2012，31（s1）：36-40.2016年第35卷第3期CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING PROGRESS ·807·化工进展金属-酶协同催化动态动力学拆分反应研究进展蒋成君，吕力琼，黄俊（浙江科技学院生物与化学工程学院，浙江杭州 310023）摘要：金属催化和酶催化在很长时间被认为是两个不同的领域，动态动力学拆分反应是金属-酶协同催化的成功应用。
@化学酶法动态动力学拆分胺类化合物研究进展
2
2. 1
化学酶催化胺类化合物的 DKR 反应
Pd 参与的胺类化合物的 DKR 反应 1996 年 , Reetz[ 3] 等, 发现用 10% Pd/ C, Nov ozy me 435 酶催化 , 乙酸乙酯作为酰基供体 , 在 50~ 55 下
催化 1 苯乙胺, 反应 8 d, 产率达到了 75% ~ 77% , e. e 值达到 99% . 该实验只对 1 苯乙胺做了研究, 并未涉 及其他官能团的胺类化合物, 反应时间长 , 并且产率低 , 但是此次研究打破了胺类化合物 DKR 对反应条件 要求高的限制, 反应式如图 3 所示 .
[ 11]
图5
Pd/ A lO ( O H) 催化脂肪胺类化合物拆分
F ig. 5 R eso lutio n o f aliphatic amines Cata lyzed by Pd/ A lO ( O H)
2009 年 , Parv ulescu
[ 12]
等, 通过对 P d 载体研究发现 , 在( S) 1 苯基乙基胺的消旋化反应中 , 以氨基功能
第 22 卷 第 3 期 2011 年 5 月
化 学 研 究 CH EM ICA L R ESEA RCH
中国科技核心期刊 hx y j@ henu. edu. cn
化学酶法动态动力学拆分胺类化合物研究进展
郭 超
( 青岛科技大学 化工学院 , 山东 青岛 266042)
摘
要 : 论述了动态动力学 拆分的原理 , 介绍了化学酶法拆分消旋体胺类化合物 的反应和近年来的研究 进展 ; 指
图3 Fig.Leabharlann 3[ 8]Pd/ C 催化 1 苯乙胺的 DKR 反应
DK R r eaction of 1 phenylet hy lamine catalyzed by P d/ C
酶在手性拆分中的应用
Ｃ ｅ ｉｔ ．１ ８ ． ６ （） １４ ３ ０ ． ｈ ｍ ｓｙ ９ ８ ２ ３７：３９ — ２ １ ｒ
【】高波 ， ６ 朱广山 ， 博学奇．介孔分子 筛 Ｓ Ａ １ Ｂ 一５ 中 ａ一 凝 乳 蛋 白 酶 组 装 及 催 化 活 性 研 究 ｆ． 胰 Ｊ 】 高等学校化 学学报 ，０ ３ ４６：ｌ０ 一 １２ ２０ ，２ ｆ） １０ ｌ０ ． 作者简 介： 韩佳 （９ ７ ， ， １８ ～）女 湖北 京山人 ， 西 南交通大 学生命科 学 与工程 学院 硕士研 究 生， 学历 ： 硕士在读 ， 究方向 ： 研 药物化学。
ｅ ｒ ｈ ｄ ｄ ｒｎ ｓ Ⅲ ． Ｊ ｕ ａ ｏ Ｍｏｅ ｕａ ｎ ｉ ｅ ｏ ｏａ ｔ ｃ ｏｒｌ ｆ ｎ ｌｃｌ ｒ
Ｃ ｔｌｓ ：Ｅ ｚ ｍ ｔ ．２ ｏ ，３ （） ３ ５ ． ａａ ｉ Ｂ ｎｙ ａｉ ０ ４ ２２：３ － １ ｙｓ ｃ
ｔ１ Ｐ ｎ ｅ ３ ａ ｔ ｓ Ｏ．Ｂ ｅ ｖ ｌ Ｊ ｏ ｂ ｎ ｔ ｎ ｏ ｎ ｉ ａ ｋ ａ ．Ｃ ｍ ｉａｉ ｆ Ｅ — ｌ ｏ
状并给 出了自己的见解。 关键 词 ： ； 性拆 分 ； 映体 酶 手 对 体。采用动态动力学拆分法（ Ｋ Ｄ Ｒ法 ） 制备是一种 捷径， 与其它方法相比其高效方便。一般的 Ｄ Ｒ Ｋ 都以金属作催化剂，近年来利用过渡金属作催化 剂 也得到广泛 的研究 ， 但金属容易残 留在药物中 间体中， 会对人类健康产生不 良影响。 因此利用酶 进行 Ｄ Ｒ 制备反应成为一条捷径 。利用该法还 Ｋ 是有条件的：底物的消旋化速率必须 比酶催化反 １ 结 晶拆分 法 ． １ 应 快 ： 物 在底 物消 旋化 的 反应 条 件 下必 须 立 体 产 酶催化反应必须有高度的选择性。 在一对对映体的过饱和溶液 中， 某～种对 映 化学稳定； 异构体能够 自发的结晶或在加入了某一种对映体 ２３ ＿去消旋化或对映体收敛转化 去消旋化过程，又称 为对映体收敛转化法 ， 的晶种后 ， 该对映体以高纯度析出晶体， 而剩余 的 溶液含有过量的另一种对映异构体 ，在溶液浓缩 有别于分离两种对映体，是将两种对映体通过各 后能够析 出或植入同样的品种后析 出。在该过程 自独立 的路线转化为相 同的立体异构体产物， 其 中， 要仔细的控制好条件才能得到较好的结果。 当 中一种对映体的构型保持不变， 而另一种发生改 在结晶的过程中，如果能使另一种对映异构体消 变。如 Ｄ ａ ｒ ｕ ｓ ｅ等人 Ｉ 了 ｍ 立 一种实用的去消旋 旋化 ， 该方 法 就很有 吸 引力 。 则 过程制备手性胺， 使用一种具有光学选择性的胺 １ 非 对 映异 构体拆 分法 ． ２ 环 氧化 酶 和一 个无 选择 性 的化 学 还原 试 剂 ｆ 氨 如 即通 过手 性试 剂 与对 映异 构 体反 应 ， 成 非 水 ～硼烷１ 生 。酶只氧化 Ｓ型对映体为亚胺，后者可 对映异构体， 利用它们之间分子键作用力的差异 ， 以 被还原 为 外消 旋胺 。 用非手性的方法将它们分离开来，最后分解所要 ２ ． ４非水溶 剂 下酶 法拆分 的非对映异构体得到前述的对映异构体之一。 前面提及到，酶拆分法的缺点是酶在溶剂中 Ｉ 底物选择性拆分法 ＿ ３ 的活性问题及溶液较稀存在酶的回收问题。Ｚｋ ａｓ 早期的为无酶的动力学拆分法， 用一手性试 等人 发现当在非水溶剂中时糜蛋 白酶的热力学 剂与一对对映体以不同的速率反应 ， 根据速率差 稳定性比有水更加稳定 ， 贮存时间更长， 选择性更 值而得到 目标对映异构体ｔ 现在人们已逐渐广泛 高。 １ 。 但游离酶在非水相 中对水分的变化非常敏感 ， 地用脂肪酶和酯酶来拆分外消旋醇和羧酸。酶催 易结块且分散性差 ，严重影响了酶的催化性能此 化拆分的主要途径为立体选择性水解 、酯化和转 法仍然在研究中。 酯 作 用。 除此 之外 ， 化还 原酶 也常 被用 于合 成 和 氧 ３ 研究 现状 拆分外消旋体。 相比较传统 的拆分试剂， 它们对底 现在人们努力的重点是寻找和改 良能在有机 物 具有 高度 的化 学选 择性 、 选择 性 、 区域 以及 对 映 溶剂中使用的酶。酶在非水介质中进行催化作用 选择性 ；而且它们无需辅酶因子并且没有催化副 时需要分子表面有一定的水分，以维持其行使催 反应。 现在 通过 微生 物发 酵 的方 法 ， 它们 已经 能够 化功能所必需的构象。 由于绿色化学的发展， 人们 大 量生产 。 发现很多酶在离子液体中具有 比在有机溶剂 中更 ２酶 拆分 法 高的催化活性和立体选择性 。并且发明了酶 固定 ２１ ．酶法动力学拆分 化的方法来稳定酶的活性 ，但常规 固定化方法存 此法的关键为找到合适的酶 ， 外消旋混合物 在诸多弊端 ， 如吸附法固定时易造成酶的流失 ； 而 中的组分 和 酶 以不 同的速 率反 应 ，将其 中一种 对 共价结合或包埋 固定时则会大幅降低酶的活性。 映 体转化 为 产物 ， 另一 种速 率很 低 或不 反 应 ， 对 从 高 波 等人 介孔 分 子筛 成 功地 固定 了胰 凝 乳 蛋 用 而达到分离的效果。 在动力学拆分过程中， 随着反 白酶 ， 克服 了上 述 问题 。Ｕｔ ｓ ｂｅＹ分 子 筛 成功 ｌａｔ ｌ ｒ ａ — 应转化率的变化，底物和产物的 ｅ 值不断变化 ， 能为酶提供适合它们存在的“ ｅ 潮湿” 环境 ， 采用其 为此采用一个新的度量值 Ｅ，用束表示对映体过 固定化的脂肪酶拆分时，能大大提高催化效率和 量比， 其表示了酶对对映体中两种构型分别的能 立体选择性。 力 。根据 经验 规律 ， Ｅ值小 于 】 不 适 于实 用 生 ５则 ４展望 产。 上述已经阐述 了酶在手性拆分 中的应用以及 ２２ 法动 态动 力学拆 分 ．酶 在应用 中各种因素对酶催化活性的影 响，关键还 动力学拆分得到光学纯度产物的量不会超 是要发现高效的特异的酶。随着现代生物技术的 过 ５％， 果不加 以利 用另 一种 异 构体 ， ０ 如 而将 其 废 发展， 通过高通量筛选技术以及新的菌株的发现 ， 弃的话 ，不仅会造成环境污染 ，也会增加经济成 必定能够发现作用于手性拆分 的特异 的酶，为以 本 。在 此基 础之 上 ， 出 了动 态 动力 学 拆分 ， 提 即在 后的人类 医药以及其它方面做出巨大的贡献。 拆分过程中， 将不需要的对映体进行消旋化 ， 这样 参 考 文献 不断循环可以把 外消旋体全部转化为一种对 映 Ｉ］ Ｘ Ｑ，Ｘｉ ，Ｇ ｎ ， ｅ １ ｎｙ ｔ １ ｕ ｅ Ｙ ｅ ｇ Ｘ ｔ ．Ｅ ｚｍａｉ ａ ｃ 有记载来最早的拆分为巴斯德在 １４ 年从 ８８ 外消旋的酒石酸盐 中得到了 ＲＲ 酒石酸盐。 ８９ ，一 １ ９ 年 Ｍ ｒ ｗｌ ａｃ ａ ｋ ｄ和 Ｍｃ ｅｚ 发现 了非酶催化动力 Ｋ ｎｉ ｅ 学拆分法 ， 在当时并没有引起重要的影响。 后来人 们倾向于寻找合成单一对映异构体的方法，但拆 分的方法现在依旧占据很大 的比 例。 ｌ手性拆分法的分类
酶催化外消旋体的动态动力学拆分反应研究进展
酶催化外消旋体的动态动力学拆分反应研究进展
刘婷
【期刊名称】《化工文摘》
【年(卷),期】2009(000)006
【摘要】外消旋体的动态动力学拆分（DKR）是制备手性化合物的重要方法之一，过去多用化学催化剂进行反应，近年来生物催化剂的引入大大提高了DKR的效率和收率。
系统地介绍了DKR的原理及酶催化外消旋体的动力学拆分反应的最新进展。
【总页数】3页(P51-53)
【作者】刘婷
【作者单位】青岛科技大学化工学院,山东青岛266042
【正文语种】中文
【中图分类】O621.34
【相关文献】
1.路易斯酸碱催化的外消旋体(动态)动力学拆分反应 [J], 张占金;毛金城;万伯顺;陈惠麟
2.酶催化外消旋体的动态动力学拆分反应 [J], 刘婷
3.金属-酶协同催化动态动力学拆分反应研究进展 [J], 蒋成君;吕力琼;黄俊
4.化学-酶催化动态动力学拆分工艺中多相催化剂的研究进展 [J], 黎水宝;薛屏
5.酶催化的动态动力学拆分和去消旋化反应的研究进展 [J], 吴小飞;刘海洲;刘均洪
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图5
Pd/ A lO ( O H) 催化脂肪胺类化合物拆分
F ig. 5 R eso lutio n o f aliphatic amines Cata lyzed by Pd/ A lO ( O H)
2009 年 , Parv ulescu
[ 12]
等, 通过对 P d 载体研究发现 , 在( S) 1 苯基乙基胺的消旋化反应中 , 以氨基功能
出手性胺是构成许多中间体的基础化合物 , 化学酶法动态动力学拆分是制备单一手性胺类化合物的重要方法 . 关键词 : 化学酶 ; 手性胺 ; 动态动力学 拆分 ; 研究进展 中图分类号 : O 643. 32 文献标志码 : A 文章编号 : 1008- 1011( 2011) 03- 0083- 05
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化
学
研
究
2011 年
的原因. 1. 2 常用酶和催化剂 胺类化合物的 DKR 理论产率、 e. e 值, 可以达到很高, 但是其要 求的反应条件很苛刻 , 原因是 C- N 键容易在过渡金属催化下断裂 并且亚胺中间体易受湿度的影响[ 4] . 因此, 不但要考虑通过脂肪酶 催化的动力学拆分和通过金属催化的外消旋化的结合 , 还应考虑如 溶剂、 酰基供体的特性、 金属催化剂和温度等其他参数[ 5] . 底物消旋 化反应一般在 60 以上[ 6] , 这使得应用于此类反应的酶很有限 , 最
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1. 1
胺类化合物的 DKR 反应原理
DKR 与 KR 的不同 传统动力学拆分 ( KR) 和动态动力学拆分 ( DKR) 最
主要的区别就在于, DKR 中 , 外消旋混合物其中一种异 构体会向另一种对映异构体发生转化, 而酶催化两种异 构体的反应速率相差特别大 , 从而达到拆分的效果, 达到
化 SiO 2 为载体的 Pd 催化剂要比以碱土金属为载体的催化显示出了更高的选择性. 该实验小组还用 No v ozym e 435 脂肪酶 , Pd, 分别用 3 氨基丙基功能化 SiO 2 和 3 ( 1 哌嗪并 ) 丙基功能化 SiO2 为载体催化 1 苯乙 胺的 DKR 反应, 对应产物产率可以达到 93% , e. e 值可达到 99% . 最近 , Kim 等 , 又对 Pd 催化剂进行了改进 , 将 Pd 的平均直径缩小为 1. 73 nm, 并用于 1 苯乙胺的 DKR 反应中, 表现出了更高的活性 , 将反应时间缩短为 6 h, 反应温度降至 40 , 产率达到了 92% , e. e 值达 到了 99% . 研究者对 P d 催化胺类化合物的 DKR 反应的研究 , 主要集中在参与反应的化学催化剂方面 , 如改变 Pd 的载体形式和 P d 的粒度大小 . Pd 附着在载体上, 如果载体在溶剂中的分散性好, 这样 Pd 参与反应的程度 会加大, 而 P d 的粒度变小又会使 Pd 的总表面积增大 . 不论怎么改变催化剂的形式 , 目的都是最大限度地让 Pd 接触底物 , 从而加大催化效率 , 减少反应时间. Kim [ 13] 对反应时 H 2 气的压力也进行了研究但是结果不太 理想 , 所以 , 对于 P d 催化胺类化合物的 DKR 反应的研究可以更多地转向对酰基供体, H 2 压力和催化反应酶 的种类等方向. 2. 2 Ru 参与的 DKR 反应 2005 年 , B ckv all[ 7] 等, 在 1 苯乙胺的 DKR 反应 ( 图 6) 中, 用 N ovozyme 435 作为催化酶( 催化剂如图 2 所示 ) , 再加入 Na 2 CO 3 , 醋酸异丙酯作为酰基供体, 90 下, 连续反应 3 d, 产率 90% 和 e. e 值达到 98% . 对 于不同的官能团取代的胺类化合物 , 如氟取代 , 溴取代, 四氟取代等, 产率都达到了 90% 以上, e. e 值都达到 了 95% 以上 . 并且该实验还发现, 在较为干燥的条件下 , 其副产物能够得到有效地控制.
图4 F ig . 4
由酮肟合成手性胺类化合物
T he sy nt hesis of chir al amines w ith ket ox ime
Parvulescu
[ 9]
等 , 又对 Pd 催化进行了进一步的研究 , 将 Pd 与碱土金属结合共同作用催化苄氨, 研究发
现, BaSO 4 、 CaCO 3 、 Sr CO 3 、 BaCO 3 作为载体与 Pd 结合能有效提高催化反应的选择性, BaSO4 、 CaCO3 与 Pd 结合能有效地抑制副产物产生 . 在此基础之上, 该实验小组又发现微波加热代替传统加热能够加速反应 , 并
第 22 卷 第 3 期 2011 年 5 月
化 学 研 究 CH EM ICA L R ESEA RCH
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化学酶法动态动力学拆分胺类化合 , 山东 青岛 266042)
摘
要 : 论述了动态动力学 拆分的原理 , 介绍了化学酶法拆分消旋体胺类化合物 的反应和近年来的研究 进展 ; 指
图 1 D KR 反应原理示意图 F ig. 1 Schematic diagr am of the DK R reactio n
目标产物 100% 的效果 ( 图 1) , 而 KR 没有对映异构体转化这个步骤, 这就是 KR 的目标产物产率只有 50%
收稿日期 : 2010- 11- 09. 作者简介 : 郭 超 ( 1988- ) , 男 , 硕士生 , 专业为药物化学 , E mail: yu juej ie0546@ 126. com.
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图6 Fig . 6
[ 14]
钌配合物催化 1 苯乙胺的拆分
Resolut ion of 1 phenet hy lamine catalyzed by r uthenium co mplex
2008 年 , B ckv all
等发现用碳酸二苯甲酯作为酰基供体 , 能使反应在比较温和的条件下进行, 并能催 ) 1 苯乙胺的 DKR 反应( 图 7) 进行了扩大规模的研究, 之前的实验规模是 0. 5
图2 F ig . 2 钌配合物催化剂 Rut henium complex cat alyst
常用的是南极假丝酵母脂肪酶 ( CAL B) , 将其吸附在大孔丙烯酸树 脂上制成固定化酶 Nov ozym 435, 这种固定化酶可以耐受一定的高 温, 在 90 下仍有较高的活性 [ 7] , 所以 No vozy me 435 得到很多研 究小组的青睐. 应用于此类催化反应的金属元素很多, 但主要集中在 Ru, P d. Ru 大多以配合物的形式参与胺类化合物 的 DKR 反应 , B ckvall 等进行研究时所用催化剂中活性最好的配合物如图 2 所示 . Pd 在此类反应的应用 有纳米 Pd 和 P d 与其他载体结合两种形式 .
Research progress of resolution of amines by chemoenzymatic dynamic kinetics
GU O Chao
( Coll eg e of Chemi cal Engi nee ri ng , Qi ng dao Uni v ersi ty of S ci ence and T ech nol ogy , Q ing d ao 266042 , S hand ong , China )
Abstract: A review is pr ovided of t he pr inciple and recent research prog ress abo ut che moenzymat ic dy namic kinet ic resolut ion of amines. It is point ed out t hat chiral amines, as a class of im po rtant org anic compounds, can be w idely used as building blocks to sy nt hesize many kinds of int erm ediat es, w hile chem oenzymat ic dynamic kinet ic reso lut ion is an im por tant met ho d for preparing chiral amines. Keywords: chem oenzy me; chir al amine; dy namic kinet ic resolut io n; research prog ress 手性胺化合物在药物制剂 , 农药工业中作用重要, 高纯度的手性胺化合物的制备一直是这几年研究的热 点. 制备方法有很多, 例如, 手性色谱法, 前手性亚胺氢化法, 前手性酮氨基交换法 , 动力学拆分法 , 等等. 动力学拆分的理论产率只有 50% , 然而动态动力学拆分 ( DKR) 却可以打破这个限制, 得到产率和对映体过 量率 ( e. e ) 相当高的目标产物 . 由于酶催化的反应具有高度的化学、 区域和对映选择性、 反应条件温和[ 2] , 所 以有酶参与的 DKR 会大大降低拆分的难度. 自 1996 年 , Reet z 第一次报道了利用过渡金属元素和酶一起 催化苄氨的 DKR 反应 , 人们便开始了对化学酶法的 DKR 反应的研究 . 本文主要是对近几年的化学酶法催 化手性胺化合物的 DKR 反应进行论述.
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化学酶催化胺类化合物的 DKR 反应
Pd 参与的胺类化合物的 DKR 反应 1996 年 , Reetz[ 3] 等, 发现用 10% Pd/ C, Nov ozy me 435 酶催化 , 乙酸乙酯作为酰基供体 , 在 50~ 55 下
催化 1 苯乙胺, 反应 8 d, 产率达到了 75% ~ 77% , e. e 值达到 99% . 该实验只对 1 苯乙胺做了研究, 并未涉 及其他官能团的胺类化合物, 反应时间长 , 并且产率低 , 但是此次研究打破了胺类化合物 DKR 对反应条件 要求高的限制, 反应式如图 3 所示 .