手性药物的拆分技术
手性拆分
CDR法优缺点
♦ 优点： ♦ 衍生化后可用通用的非手性柱分离，而且
可选择衍生化试剂引人发色团提高检测灵 敏度。 ♦ 缺点： ♦ 操作复杂、易消旋化，对衍生化试剂要求 高（应具有较高的光学纯度），衍生化反 应速率重现性较差。
Thank you!
♦ 4、电荷转移型固定相 ♦ 是指分子中具有吸电子基团（如硝基）或斥电子
基团（如氨基、烷基、烷氧基、萘环）并且能够 与对映体发生电荷转移作用而达到拆分目的的一 类手性固定相。Pirkle 型手性固定相是目前使用 量大、适用面广一类CSP。 ♦ π-碱型（有斥电子取代基）Pirkle 型手性固定相： 拆分大量π-酸的胺、氨基酸、亚砜类等对映体。 ♦ π-酸型（有吸电子取代基）Pirkle 型手性固定相： 拆分多种带烷基、醚基、氨基取代的芳香环类对 映体。
♦ 1、环糊精(CD) ♦ C D分子呈笼型结构，向内的a-1,4一糖苷键使得
腔内的电子云密度高，具有疏水性，而腔外具有 亲水性。此外，CD分子上的2,3,6位经基由于具有 不同的反应活性，可对其进行选择性修饰，制备 成不同性能的手性选择剂。 ♦ CD的手性识别主要来自环内腔对芳烃或脂肪烃侧 CD的手性识别主要来自环内腔对芳烃或脂肪烃侧 链的包容作用及环外壳上的羟基与药物对映体发 生氢键作用。 生氢键作用。
♦ 2、冠醚 ♦ 冠醚属大环聚醚类物质，分子结构为中间是空穴
的平面结构，因此分离对映体的机制与CD相似。 ♦ 这类化合物中18-冠-6-四羧酸(18C6H4)含有6个通 过乙烯桥结合的氧原子，手性识别是通过4个垂直 于平面的碳基实现的，18C6H4的环型空腔通过氢 键等作用，能够与铵离子及伯胺离子形成包合物 因此可分离氨基酸、多巴胺、二肽和三肽等多种 含氨基的对映体
三、CDR
手性药物拆分技术及分析
毛细管电色谱（CEC）
是HPCE和HPLC的杂化体，可以灵活地将 手性固定相引入方式、流动相添加剂和 驱动方式几种因素相互组合出多种分离、 操作模式；和HPLC相比所需固定相和样 品量也大大减少、克服了电泳模式的不 足，兼具HPLC分配机理和HPCE电迁移特 征。
分子印迹技术(molecular imprinting)
手性试剂衍生化法（CDR）
具体方法： 胺基手性药物 ：衍生化为酰胺、氨基甲酸酯、
脲、硫脲和磺酰胺 。 氨基手性药物 ：衍生化成酯、碳酸酯、氨基甲
酸酯 。 羧基手性药物 ：衍生化为酯和酰胺 。 环氧化物手性药物 ：衍生化成异硫氰酸酯 。 烯类手性药物 ：衍生化成水性铂复合物 。
手性试剂衍生化法（CDR）
原理：
一种新的、很有发展潜力的分离技术。利 用分子印迹技术，能够制备具有特异识别 功能的色谱介质。
分子印记聚合物(MIP)是通过模板分子、 功能单体和交联剂的作用产生有化学选择 性的键合位点的一种技术。待测底物通过 与模板分子聚合物在形状、大小和功能基 团的定位方面吻合而被识别。
分子印迹技术(molecular imprinting)
优点： 可使用已有的非手性固定相，花费较
少。 选用具强烈发色团或荧光的手性试剂，
可提高检测能力 。
手性试剂衍生化法（CDR）
局限性 ： 手性试剂需有高的光学纯度 各对映体的衍生化速率和平衡常数应一
致 衍生化和色谱过程应不发生消旋化 药物需有可衍生化的基团
手性流动相添加法 （CMPA）
手性固定相法（CSP）
原理：将手性试剂化学键合到固定相上 与药物对映体反应形成非对映体对复合 物，这种固定相称作CSP。在CSP表面所 形成的非对映体对，可根据其稳定常数 不同而获得分离。
手性药物的拆分
*
COOH
COOH
COOH
酶
H2N CH3
H
＋H
CH3
NHCOCH3
消旋丙氨酸
NH2
消旋乙酰丙氨酸
NHCOCH3
L-丙氨酸（溶于乙醇）D-乙酰丙氨酸 （不溶于乙醇）
三．色谱法
1. 高效液相色谱法(HPLC)
HPLC法包括直接法和间接法 直接法的分离原理：手性药物对映体之 一与手性固定相或手性流动相之间发生 分子间的三点作用,同时另一对映异构体 则发生两点作用,形成暂时的非对映异构 体的结合物质,前者较后者稳定,通过洗 脱使两对映异构体分离
优先结晶法是一种高效、简单而又快捷 的拆分方法，晶种的加入造成2个对映异 构体具有不同的结晶速率是该动态过程 控制的关键。 利用循环优先结晶方法进行拆分的实例： 抗高血压药物L－甲基多巴的拆分[5]，见 图（三）。
HO HO H3C COOH NH2
图（三）L－甲基多巴
1.3 逆向结晶法
在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某 一种构型的异构体（如R-异构体），添 加的（R）-异构体就会吸附到外消旋溶 液中的同种构型异构体结晶的表面，从 而抑制了这种构造体结晶的继续生长， 而溶液中的（S）-异构体结晶速度就会 加快，从而形成结晶析出。
奥沙西泮新戊酸酯
2．气相色谱法(GC)
在气相色谱仪中选择适当的吸附剂作固 定相(通常是手性固定相),使之选择性地 吸附外消旋体中的一种异构体,可以快速 分离手性化合物。 手性化合物的直接气相色谱分离,其关键 问题是必须找到一个合适的手性固定相, 如高聚物固定相、均三氮苯型固定相、 菊酰胺型固定相、光学活性金属络合物 固定相等。
手性药物的拆分
第七章-化学手性制药工艺 第二节 外消旋体拆分
二、化学拆分法
外消旋底物 拆分试剂
非对映异构体 混合物
单一对映异 构体底物
水解
化学拆分
(结晶或柱层析)
单一非对映 异构体
7
二、化学拆分法
★ 常用拆分试剂：
1）能分别与对映异构体反应，所生成的非对映异构体 有显著的物理性质差异；
2）所用拆分试剂自身具有足够高的光学纯度； 3）所用拆分试剂成本较低，便于回收。
4
一、结晶拆分法 ✓ 优点：不需要加入拆分试剂，母液可以套用
多次，原料损耗小、设备简单，成本较低， 是比较理想的大规模拆分方法。 ✓ 缺点：必须采用间断式结晶，生产周期长， 拆分所得光学异构体的纯度不够高而需进一 步纯化。
5
★ 注意： 所拆分的外消旋体属于外消旋混合物，而
非外消旋化合物。
➢ 外消旋混合物：是等量的两种对映异构体晶体的机 械混合物，虽然该混合物没有光学活性，但每个晶核 仅包含一种对映异构体； ➢ 外消旋化合物：晶体是两种对映异构体分子完美有 序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异构体。
外消旋体 酸 碱 醇
醛、酮
光学拆分剂 麻黄碱、奎宁、α-苯乙胺等 酒石酸、扁桃酸、樟脑等 转化为酸性酯后，用活性碱拆分
光学活性的肼、酰肼等
8
例如：度洛西汀合成中的化学拆分
9
★ 不对称转换法制备D-脯氨酸：
10
三、动力学拆分法 利用两个对映异构体在手性试剂或性催
化剂作用下反应速率的不同而使其分离。 ➢ 过程简单，生产效率高； ➢ 可以通过调整转化程度提高剩余底物的对映 体过量。
第七章 化学手性制药工艺
第一节 概述 第二节 外消旋体拆分 第三节 不对称合成反应
1
推荐阅读： 《手性药物质量控制研究技术指导原则》
手性药物拆分技术及分析
手性药物拆分技术及分析在药物研究和开发中，手性药物是一个非常重要的领域。
手性药物指的是分子结构中含有手性中心（手性碳原子）的化合物，左旋和右旋两种异构体具有不同的生物活性和体内代谢途径。
因此，正确地分析和分离手性药物对于药物研究和有效性的评估至关重要。
手性药物分析技术主要包括色谱法、光学活性法和核磁共振（NMR）法。
色谱法是一种常用的手性药物分析方法。
它基于手性药物的两种对映异构体在手性固定相上的不同吸附能力进行分离。
常见的色谱法包括高效液相色谱法（HPLC）和毛细管电泳法。
HPLC通常使用手性固定相柱，通过选择性地吸附左旋或右旋手性分子，实现对手性药物的分离。
毛细管电泳是一种高效的手性药物分析方法，基于对映异构体在电场中的迁移速率不同，通过毛细管中背景电解质的浓度和pH值调节来分离手性药物。
光学活性法是一种基于光学活性性质来分析和测定手性药物的方法。
光学活性手性药物由于具有旋光性，可以引起光的偏振方向发生旋转。
常用的光学活性法包括旋光仪法和圆二色光谱法。
旋光仪法是通过测定手性分子对光的旋转角度来判断手性药物的对映异构体的含量和比例。
圆二色光谱法则是测量手性分子对不同波长光的吸收性质，通过对波长的差异来判断手性药物的对映异构体。
核磁共振（NMR）是一种基于核磁共振现象来分析手性药物的方法。
NMR技术通过检测手性碳原子或核自旋的信号来确定手性药物的结构和对映异构体的比例。
通过对样品进行核磁共振实验后，通过解释谱图的峰位和峰形等信息，可以得到手性药物的分析结果。
此外，还有一些其他的手性药物分析方法，如质谱法、X射线衍射法和环光谱法等。
这些方法在手性药物分析中各有优劣，适用于不同类别和性质的手性药物。
总之，手性药物分析技术对于药物研究和评估的重要性不可忽视。
科学家们通过不断研究和发展新的手性分析技术，为新药开发和治疗提供了更可靠和准确的手性药物分析方法。
手性药物拆分及分析技术-PowerPoint演示文稿
安全象只弓，不拉它就松，要想保安 全，常 把弓弦 绷。20.12.2007:00:5507:00Dec-2020-Dec-20
加强交通建设管理，确保工程建设质 量。07: 00:5507:00:5507:00Sunday, December 20, 2020
安全在于心细，事故出在麻痹。20.12.2020.12.2007: 00:5507:00:55Decem ber 20, 2020
牢记安全之责，善谋安全之策，力务 安全之 实。2020年12月20日 星期日7时0分55秒Sunday, December 20, 2020年12月 20日星 期日7时0分55秒20.12.20
谢谢大家！
踏实，奋斗，坚持，专业，努力成就 未来。20.12.2020.12.20Sunday, December 20, 2020
严格把控质量关，让生产更加有保障 。2020年12月 上午7时 0分20.12.2007:00Dec ember 20, 2020
重规矩，严要求，少危险。2020年12月20日 星期日7时0分55秒07: 00:5520 December 2020
好的事情马上就会到来，一切都是最 好的安 排。上 午7时0分55秒 上午7时 0分07: 00:5520.12.20
新近手性药物拆分技术
高效毛细管电泳（HPCE） 毛细管电色谱（CEC） 分子印迹技术 (molecular imprinting)
高效毛细管电泳（HPCE）
现有模式： 毛细管区带电泳(CZE) 胶束电动毛细管色谱(MECC) 毛细管凝胶电泳(CGE) 毛细管等电聚焦(CLEF) 毛细管等速电泳(CITP) 毛细管电色谱(CEC)
手性流动相添加法 （CMPA）
包含色谱：环糊精具有立体选择性的环 形结构，是环状低聚体由d-α-葡萄糖单 位通过1，4位连接而成，其内腔是硫水 性的，各类水溶性和水不溶性药物均能 与之形成非对映体包含物。常用的是α、 β、γ三种类型及其衍生物。
手性药物拆分技术及分析
手性药物拆分技术及分析手性药物（chiral drugs）是指分子内部有一个或多个不对称碳原子的药物，即具有手性结构的药物。
手性药物由于具有左右旋异构体，使得其药理学效应、药效学性质、药代动力学以及安全性能等方面出现差异。
因此，手性药物的拆分技术及分析对于药物的研发、生产和应用具有重要意义。
手性药物的拆分技术主要有下述几种方法：晶体化学方法、酶法、化学拆分、色谱法和光学活性检测。
首先是晶体化学方法，该方法是利用手性药物晶体的对称性差异完成拆分。
通过晶体中的尖、刃、拱等特征差异，将手性药物分离为晶体异构体。
其次是酶法，手性药物的拆分可以通过酶的催化作用实现。
酶是具有高选择性、高催化效率和高效底物转化率的催化剂。
通过选择合适的酶，可以将手性药物转化为对应的手性异构体或原生态精细化靶化合物。
化学拆分是指通过特定的化学反应将手性药物分解为不对称碳原子具有相反手性的产物。
该方法较为常用，但对于存储稳定性较差的手性药物较不适宜。
色谱法是利用不同手性列进行手性分离，如手性HPLC（高效液相色谱）和手性毛细管电泳等。
这些方法主要是利用手性固定相对手性药物进行分离，可达到手性药物的拆分效果。
光学活性检测是通过光学活性的手性试剂或手性染料，以手性化合物的吸光性能差异检测手性药物的拆分效果。
根据手性分析原理，通过手性分析仪器对手性药物进行检测和分析。
手性药物的分析对于药物研发、生产和应用非常重要。
分析手性药物的关键是确保其纯度和药效学性质，并且有助于合理掌握手性药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的信息。
以下是手性药物分析的一些常用方法。
首先是纳米液相色谱法，该方法是将分离的手性药物样品通过微量泵输送到纳米柱中，在极小的流速和流体容量下进行分离。
该方法对于手性药物样品的需求量很小，因此可以减少手性药物样品的消耗。
其次是循环偏振负压电流法，该方法通过测量手性药物样品对光的旋光性质，直接反应其手性结构。
该方法准确、快速，适用于灵敏度高的手性药物分析。
第九章 手性药物的拆分技术
1.动态动力学拆分原理
动态动力学拆分是指在进行动力学拆分的同时，通过改变反应条件（如 pH值、反应温度等）或加入消旋催化剂将没有参加反应的无用的光学异 构体现场立体转化，从而达到由消旋体直接转化成单ห้องสมุดไป่ตู้光学纯度化合物 的方法。
这类反应通常可在手性有机金属试剂和亲电试剂作用时发生。
化学催化的动力学拆分
原理：当外消旋体与某一手性试剂反应或在手性助剂存在下反应时，由 于反应中生成的过渡态（非对映体）不同而导致对映异构体反应速率的 不同，因此通过选择手性试剂和控制反应进程可以使其中的一个对映异 构体转化成产物，而另一个对映异构体则不发生反应。如果用不足量的 拆分剂与外消旋体作用，则反应快的对映体将优先完成反应，而剩下反 应慢的对映体，从而达到拆分的目的。 （1）以钛为催化中心的动力学拆分 烯丙醇类化合物在四烷氧基钛、光 学活性的酒石酸酯和叔丁基过氧化氢（TBHP）的作用下可以进行不对称 环氧化反应，称为Sharpless反应。
对烯丙基配合物
第九章 手性药物的拆分技术
第一节 概述
第二节 手性药物与生物活性 之间的关系
第三节 手性药物的拆分方法
第四节 动力学拆分技术
一、动力学拆分
（一）动力学拆分原理
动力学拆分的原理是在手性试剂或催化剂或酶作用下，利用外消旋化合 物中两个对映体反应速率的不同而使其分离，通过调节反应转化率可以 控制反应残余底物或反应产物的对映体过量。 选择一个合适的转化率，即淬灭反应的时间，对动力学拆分是很重要的。
手性药物拆分技术的研究进展
手性药物拆分技术的研究进展一、本文概述手性药物，即具有手性中心的药物分子，其立体构型的不同可能导致药物在生物体内的活性、药代动力学和毒性等方面产生显著的差异。
因此，手性药物的拆分技术在药物研发和生产过程中具有至关重要的地位。
随着科学技术的发展，手性药物拆分技术也在不断进步，以适应日益增长的手性药物需求。
本文旨在综述手性药物拆分技术的研究进展，包括但不限于拆分方法、拆分效率、拆分机理以及在实际药物研发中的应用案例。
我们将从传统的拆分方法，如结晶法、色谱法，到现代的拆分技术，如膜分离、酶法等，进行全面的梳理和评价。
我们也将探讨手性药物拆分技术的发展趋势和面临的挑战，以期为手性药物研发和生产提供有益的参考和指导。
通过本文的阐述，我们希望能够使读者全面了解手性药物拆分技术的研究现状和发展动态，为手性药物的研发和生产提供理论支持和实践指导，推动手性药物拆分技术的不断发展和完善。
二、手性药物拆分技术的分类手性药物拆分技术主要可以分为物理拆分法和化学拆分法两大类。
物理拆分法主要包括结晶法、色谱法、膜分离法等，这些方法主要基于手性药物分子间物理性质的差异进行拆分。
化学拆分法则包括不对称合成、手性衍生化试剂法等，这些方法则通过化学反应引入手性中心或者改变手性药物的物理性质，从而实现对目标手性药物的拆分。
（1）结晶法：通过调整溶液条件，如温度、pH值、溶剂种类等，使手性药物分子在结晶过程中形成不同的晶体形态，从而实现拆分。
该方法操作简单，成本低，但拆分效果往往受到药物分子间相互作用和结晶条件的影响。
（2）色谱法：包括液相色谱、气相色谱、毛细管电泳色谱等。
这些方法通过选择适当的手性固定相或手性流动相，利用手性药物分子在固定相和流动相之间的相互作用差异，实现对手性药物的拆分。
色谱法拆分效果好，但设备成本较高，操作复杂。
（3）膜分离法：利用手性药物分子在膜上的传质速率差异，通过选择适当的膜材料和操作条件，实现对手性药物的拆分。
手性药物高效液相色谱拆分
手性试剂衍生化法 ( CD F)
该法是药物对映体在分离前与高光学纯度衍生化试 剂( C D A) 反应， 形成非对映体， 再进行色谱分离 测定。
该法要求手性试剂及反应产物在化学性质上和 手性上很稳定，在反应及色谱条件下，试剂、手 性药物和反应产物不发生消旋化反应。手性试剂 应具有紫外或荧光吸收等敏感结构， 使生成物具 有良好的可检测性。
药物扑尔敏溶解在流动相溶剂中， 配制的 浓度为3 .2 mg／mL 。 扑尔敏的结构示意图1所示。
在上述色谱条件下，分别以0 . 4和0 .5uL的进样量进样分析
结果表明：
此柱在分离药物扑尔敏时，随着进样量的增大， 此柱有些过载，分离效果不佳。一般来说，在分 离物进样过载的情况下，样品的分离效果较差， 随着进样量的降低，样品的分离更充分。 这是因为手性分离是 一个吸附和分配的过程， 在进样量过载的情况下， 没有足够的手性基团与 分离物进行作用 ， 因而对映体的分离就不充分。
则影响定量结果。衍生化和色谱分析过程中应不发生消旋化， 外消旋药物需要有可被衍生化的基团， 此外衍生化法步骤较烦
琐， 衍生化试剂 绝大多数毒性相当大， 而且该方法难以实现
分析的自动化。
扑尔敏的拆分
色谱柱：
2 5 0× 4 .6 m m i .d ，(制备醋酸纤维素 酯类液相色谱固定相，涂渍在修饰硅胶表面)， 采用 湿法自行装柱。 色谱条件：以正己烷 一异丙醇的混合溶液( 体积比 为9： 1 ) 作流动相， 流速为 0 . 5 mL ／ m i n ，柱 温3 0 ℃ ,紫外检测波长为2 5 4 n m。 柱性能评价：用流动相冲洗该色谱柱， 直到基线稳 定． 以 1 ， 3 ， 5——叔 丁基苯测定死时间， 以 苯测其理论塔板数为 2 2 9 6 9 m—1 。
手性药物拆分技术及分析
医学ppt
1
手性药物拆分及分析的重要性
药物体内对酶的抑制作用、膜转移及与 受体的结合均与药物的立体化学有关 ；
外消旋体药物对映体仅只有一个异构体 具有治疗活性，或者根本就没有治疗作 用，甚至还有毒性；
差异不仅表现在药效学而且还影响到药 动学模式 。
医学ppt
2
常用手性色谱学的三类方法
医学ppt
11
手性流动相添加法 （CMPA）
包含色谱：环糊精具有立体选择性的环 形结构，是环状低聚体由d-α-葡萄糖单 位通过1，4位连接而成，其内腔是硫水 性的，各类水溶性和水不溶性药物均能 与之形成非对映体包含物。常用的是α、 β、γ三种类型及其衍生物。
医学ppt
12
手性固定相法（CSP）
共价型分子印记：模板分子和单体通过可 逆的共价作用形成复合物。分子和单体间 的作用力较强，形成的复合物很稳定，但 过程复杂，模板分子需要被单体衍生化， 而且模板分子的抽提也较困难。
非共价型分子印记：非共价型分子印记方
法中，聚合通过弱分子问作用力完成，如
氢键、偶极、离子、金属螯合、电荷转移、
疏水、范德华力。此法目前应用较广泛。
医学ppt
9
手性流动相添加法 （CMPA）
配合交换：这是分离手性氨基酸、类似 氨基酸药物的优良方法，但只有能与过 渡金属形成相应配合的的药物才能被分 离，常用的金属离于是Cu2+、Zn2+、Ni2+ 等，配合剂有L-脯氨酸、L-苯丙氨酸等 氨基酸。
医学ppt
10
手性流动相添加法 （CMPA）
离子对色谱：这是一类用于带电荷对映 体分离的LC。当药物和反离子具有光学 活性时，即可形成光学异构体离子对， 根据离子对的溶解性和键合力不同而将 它们分离。
手性药物的拆分——高效液相色谱(HPLC)
SiO2
OH
(CH3O)3Si(CH2)3NH(CH2)2NH2 SiO2
O Si(CH2)3NH(CH2)2NH2
(1)
(OH)2
H3C
SO2Cl
(OTs)2
(2)
SiO2 O
n(NHR)
H2NR
SiO2 O
β-CD固定相改性过程
n(OTs)
1.5 刷型手性固定相
刷型手性固定相（CSP）是通过链烃基将手性有机 小分子链接到硅胶载体上制得，又叫Pirkle型手性固 定相。
刷型手性固定相的合成主要有两种途径，即含端羧 基或异氰酸酯基的手性基团的化合物与氨基键合硅 胶进行缩合反应，分别形成含酰胺型或脲型结构的 手性固定相：
OH
O
+
O
H
OH
OH
n
NCO
OCONH
H
NHOCO
O
O OCONH
n
3.纤维素-三（3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯）（CDMPC）
商品名为手性OD柱，具有极高的光学拆分能力，是广泛使用的 手性固定相之一。以微晶纤维素与3，5-二甲基苯基异氰酸酯反 应，将生成的纤维素-三（3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯）以 15%的量涂敷在氨丙基硅胶上，制得CDMPC-CSP：
Dalgliesh 三点相互作用
a
b
Y d
c (S)-选择剂
A
D
X
B
C （R)-对映体
a
b
手性拆分技术
手性拆分技术手性药物的制备技术由化学控制技术和生物控制技术两部分组成。
化学控制技术：普通化学合成、不对称合成和手性源合成.生物控制技术：天然物的提取分离技术和控制酶代谢技术。
手性拆分法：结晶法拆分、动力学拆分、色谱分离法拆分、膜拆分法、萃取拆分法1.结晶拆分法结晶法拆分包括直接结晶法拆分和非对映异构体拆分分别适用于外消旋混合物和外消旋化合物的拆分。
在一种外消旋混合物的过饱和溶液中, 直接加入某一对映体的晶种,即可得到一定量的该对映体, 这种直接结晶的拆分方法仅适用于外消旋混合物, 其应用几率不到10％外消旋化合物较为常见, 大约占所有外消旋体的90%。
通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物，扩大直接结晶法拆分的应用范围使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物。
也可采用与另一手性化合物(即拆分剂)形成非对映异构体混合物的方法，利用这对非对映异构体盐的溶解度和结晶速去率的差异, 通过结晶法进行分离, 最后脱去拆分剂即得单一构型的异构体。
最常见的拆分剂是手性酸或手性碱。
近年出现了组合拆分、复合拆分、包合拆分和包结拆分等新技术，是对非对映异构体拆分的有效补充。
1.1 组合拆分组合拆分是指采用结构类型相同的2～3个手性化合物构成的拆分剂家族代替单一拆分剂进行外消旋化合物拆分的新方法。
拆分剂家族一般是将常用的手性拆分剂（如α-甲基苄胺、α—氨基苯乙醇、酒石酸、扁桃酸等）进行结构修饰而形成的一组衍生物.在拆分剂家族中，每个化合物之间要具有非常强的结构类似性和立体化学均一性。
实际操作过程是将拆分剂家族和被拆分的外消旋化合物以物质的量比1∶1的比例溶在某一种溶剂中, 进行结晶拆分。
与单一拆分剂相比，拆分剂家族以高选择性和高收率与外消旋体快速地形成非对映体的结晶。
1。
2 复合拆分如果外消旋化合物结构中无酸性或碱性官能团时，那么结晶法拆分的应用将受到限制，复合拆分（complexresolution）便是一个补充。
手性药物的化学拆分_形成和分离非对映体拆分法
图
,
肾上腺 泉 药 物 化 学 拆分过 程 示 意 图
, ,
称合 成 的 出 现 该领 域 的 研 究 进 展 十 分 迅 速 这 不 仅 有 助 于 药 物 相 互 作 用 机 理 阐 明 而 且 对
临 床 合理 用 药 具 有 指 导 性 意 义
。
参
网 阴
叶 秀林 立 体 化学
,
考
文
献
一
一
,
即
邻匀
,
一 酒 石酸作
一
拆分 剂 在 不 同溶 剂 中 进 行 拆 分 没 有 明 显 效果 用 文 献
,
报道 的
一
,
一
对 甲基 苯 甲
酞 酒 石 酸 在 甲 醇 溶 剂 中能 进 行 拆 分 可 是 该 拆 分 剂 的 推广 价值 不 大 近 年 来 随 着 科 学 技 术 的 进 步 许 多 其 它 拆 分 法 不 断涌 现 高 色谱拆 分 法 如 高 效 液 相 色谱 用 于 心 得 安 的 拆 分 由 于 手 性 药 物 相 互 作 用 已 引 起 人 们 的 广 泛 重 视 随 着 对 映 体拆 分 法 的 发展 以 及 不 对
,
。
下 面通过手性药物 肾
肾上 腺 素 的 拆 分
由于 肾上 腺 素分 子 结 构 中 含 有 碱 性
“
一
一
”
基 故可 以用 光 活性 酸
。
,
一
酒 石 酸来
拆分
肾 上 腺 素 药物 化 学 折 分过 程 示 意 图 请 见 下 页 图
讨论
形 成 和 分 离 非 对 映 体拆 分 法 是 一 种 经 典 有 效 的 化 学 方 法 它 需 要 设 备 不 多 操 作 简
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
O
CH3 * OH
HO
NO 2
CH3 O
O NO2
NO2
• 应用较少
(固) （液 ） NO2
对映异构体和消旋体晶体
RS R
S
RRR RRR RRR SSS SSS SSS RSRS SRSR RSRS RSSR SSRR RSRS
RRR RRR RRR
SSS SSS SSS
聚集体(conglomerate)
– 20世纪50年代 氯霉素中间体的拆分 – 20世纪60~70年代，工业用丙烯腈拆分制备L-谷氨酸(1.3吨/年) – 氨基酸的拆分
OH OH O2N NHR HO2C NH2 CO2H
R=COCHCl2, chloramphenicol R= H
L-glutamic acid
循环优先结晶法
• 操作：
采用优先结晶拆分法拆分规律
外消旋体的盐(如盐酸盐、硫酸盐等)比形成共价外消旋体更容易 通过优先结晶法拆分。 溶解度比(ax= SR/SA，SR和SA分别为外消旋体和一种对映异构体 的溶解度)<2时比>2更有利于优先结晶法拆分 适当的搅拌速度对促进晶体的生长有利 所使用晶种的颗粒大小和组成必须均一 尽可能减少溶液中存在的其它粒子和颗粒，以免成为所不期望的 晶核影解度存在差异， 假设d A· d B/l A· l B对映体溶解度较小，则可以加入d A· d B(或l A· lB)晶种，使其中一种 同构型的盐优先析出。 此时在溶液中还存在着一个溶解度较小的盐和另一对溶解度较大对映体盐，采用上述 加入晶种的结晶方法就可以得到四个光学活性化合物。 不需光学纯的拆分剂，拆分方法更加经济实用。 前提条件是使用拆分剂的逆向拆分必须是可行的。
O
N
(R)-3-10
(S)-3-10
非甾体抗炎药物萘普生(naproxen) 的不对称转化和拆分
CH3 H MeO COOCH3 CH3
KOMe
67oC 加 入 (+)-萘 普 生 甲 酯 晶 种 MeO H
COOCH3
70oC 熔 融
(+)-萘 普 生 甲 酯
• (+)-萘普生甲酯87%收率 • 萘普生甲酯是一个聚集体 • 其中一个对映异构体的结晶将同时伴随着另一个对 映异构体的消旋化 • 此外，萘普生的乙胺盐溶液也可以用上述方法拆分， 拆分收率达90%
3 逆向结晶法
• 定义:
– 在饱和的外消旋体溶液中加入可溶性某一种构型的异构体[如： (R)-异构体]，添加的(R)-异构体就会吸附到外消旋体溶液中的 同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的 继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的(S)-异构体结晶速度 就会加快，从而形成结晶析出。 – 如：在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S)-(-)-苹 果酸钠铵或(S)-(-)-天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R, R)(+)-酒石酸钠铵
一 手性药物的结晶拆分法(最常用)
• 直接结晶法：利用外消旋体具有形成聚集体 (conglomerate)的性质，两个异构体分别各自聚结、 自发地以纯结晶形式析出 – 分类：
1. 2. 3. 4. 5. 自发结晶拆分法 优先结晶拆分法 逆向结晶拆分法 外消旋体的不对称转化和结晶拆分法 在光学活性溶剂中的结晶拆分法
CH3 + HSO4 NH3 CH3 * NH2
C6H5CH=CHCOOH H2 SO4
• 自发结晶拆分:指外消
旋体在结晶的过程中，自 发的形成聚集体,利用所 生成的结晶体之间互为镜 像的关系而将其拆分
(固) CH3 C6H5CH=CHCOO + NH3 (固)
（液 ）
• 应用条件：聚集体特性
(5~10%)，有晶体形状
消旋体
2 优先结晶法(preferential crystallization)
• 定义：在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入其中一个对映异
构体的晶种，造成两个对映异构体具有不同的结晶速率，进行拆 分 • 条件：能形成具有稳定结晶形式聚集体的外消旋体
• 应用： – 1934年 肾上腺素盐酸组氨酸的拆分
手性药物的拆分技术
蔡正艳
2011-2-22
对映异构体和消旋体晶体
RS R
S
RRR RRR RRR SSS SSS SSS RSRS SRSR RSRS RSSR SSRR RSRS
RRR RRR RRR
SSS SSS SSS
聚集体(conglomerate)
消旋体
光学异构体和消旋体晶体间区别
OH COOH
•最适合用于羰基a手性碳原子上含有H原子的羰基化合物。在碱性条件下， 羰基a手性碳原子上的H通过烯醇化发生外消旋
AR AS (溶液中)
(AR)
(AS)
(结晶)
植物生长调节素(paclobutrazol)的前 体酮的不对称转化和结晶
O base Cl N N N Cl N N N Cl N O
H
base N
N-苄氧羰酰丙氨酸和麻黄碱的正常拆分、交互拆分及相互拆分
• 条件：
– 能形成聚集体的化合物 – 添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。这 样所添加的物质才能嵌入生长晶体的晶格中，取代其正常的晶 格组份并能阻止该晶体的生长
逆向结晶法拆分实例
外消旋体 苏氨酸 (threonine) 谷氨酸盐酸盐 (glutamic acid hydrochloride) 天冬酰胺· H2O (asparagine monohydrate) 对羟基苯甘氨酸-对甲苯 磺酸盐 (p-hydroxyphenyl) glycinep-toluenesulfonate 手性添加物
合成 Synthesis
不对称合成 Asymmetric Syn.
动力学拆分 Kinetic Resolution
化学催化 Chemocatalysis
色谱拆分 Chromatography
生物催化 Biocatalysis
各制备方法应用统计
化学催化不 对称合成 实验室规模 中试规模 小规模生产 大规模生产 M H-M H-M H 生物催化不 对称合成 L M H-M M 手性源合成 H H H M-L 结晶拆分 H-M M H-M H-M 色谱拆分 (HPLC) H M M H
– 默克 拆分甲基多巴的硫酸氢盐制备抗 高血压药物L-甲基多巴
HO H3C HO methyldopa COOH NH2
优先结晶法拆分指数及其影响因素
•
–
拆分指数(resolution index, RI)
RI =［ W产物×ep – W晶种］/ E过量 • RI≥1时，有效 RI＝1时，无效
•
– – – – –
•
间接结晶法：将外消旋体与光学纯的化合物形成非对 映异构体，利用非对映异构体的溶解度差别，使其中 一个异构体结晶析出
1 自发结晶拆分法(spontaneous
resolution)
• 巴士德(Pasture) 结晶酒 石酸 左旋体半面结晶向 左，右旋体半面结晶向右
•对非聚集物(如液体)的化合物进行衍 生化转变成具有聚集物的特性
• 应用范围：酸、碱、醇、酚、醛、酮、酰胺及氨基酸的
外消旋体
• 影响因素：
– 拆分剂的选择 – 溶剂的选择
7 ―交互拆分”(reciprocal resolution)和“相互拆 分”(mutual resolution)
常规 拆分 dlA + dB 常 规 交 互 拆分 dA + dlB 相互拆 分 dlA + dlB dA· dB + dA· lB +lA· dB + lA· lB dA· dB + dA· lB dA· dB + lA· dB
• 一般方法：
– 通常将氨基酸制备成N-酰基氨基酸，在溶液 或熔融的条件下均可发生外消旋化 – 将氨基酸的氨基和醛类化合物，如丁醛、水 杨醛反应形成希夫碱也可促进其外消旋化
5 在光学活性溶剂中的结晶拆分
• 定义：是指使用光学活性的溶剂或含有一定量的光学活性物质 作为共溶质的非手性的溶剂来进行对映异构体的结晶分离 • 发展及现状： – 19世纪末，Van’t Hoff等 发现对映异构体在光学活性溶剂 中溶解度存在差异 – 迄今为止，用这一原理仅得到一些对映异构体过量的结晶， 未能真正实现拆分的目的 • 对映异构体在光学活性溶剂中溶解度大致可以分为两大类： – 普通含手性的有机化合物。溶解度虽有一些差别，但差别 并不很大 – 含手性的有机金属络合物。在含羟基的光学活性溶剂中(或 含有光学活性的离子化合物的非手性溶剂中)的溶解度有较 大的差异。原因可能是由于手性有机金属络合物的(+)或(-) 离子与光学活性溶剂有较强的非对映异构体络合物
(S)-谷氨酸，(S)-谷酰胺，(S)-天冬酰胺， (R)-半胱氨酸，(S)-苯丙氨酸，(S)-组氨酸， (S)-赖氨酸，(S)-天冬氨酸 (S)-赖氨酸，(S)-鸟氨酸，(S)-组氨酸， (S)-丝氨酸，(S)-苏氨酸，(S)-半胱氨酸， (S)-络氨酸，(S)-亮氨酸 (S)-谷氨酸，(S)-天门冬氨酸，(S)-丝氨酸， (S)-赖氨酸，(S)-谷酰胺，(S)-鸟氨酸，(S)-组氨 酸 (S)-苯甘氨酸，(S)-络氨酸，(S)-对甲氧基苯甘 氨酸，(S)-色氨酸，(S)-苯丙氨酸，(S)-赖氨酸， (S)-多巴，(S)-甲基多巴 (S)-色氨酸，(S)-苯丙氨酸 (S)-苯丙乳酸
H： 使用频率高; M： 中等频率，有一些问题; L 较少使用，问题较多
拆分技术定义及其分类
• 拆分(resolution)技术：将外消旋体中的二个
对映异构体分开，得到光学活性产物的一种方法
– 特点：操作简便、实用性强、重现性好 – 核心：创造不对称环境
• 方法学分类：