药物分析课件第3章-药物的杂质检查

重量方法进行检查。 残渣及坩埚重 — 坩埚重 残渣% = 100% 供试品重
×
十、干燥失重检查法
主要检查药物中的水分及其他挥发性的物质。 常采用重量方法进行检查。常用的方法有四种：
（一）常压恒温干燥法
（二）干燥剂干燥法
（三） 减压干燥法
（四） 热分析法（thermo analysis)
热重分析法 差示热分析 差示扫描量热法
第三章
基本要求
药物的杂质检查
概述
一般杂质的检查方法
第一节
第二节
第三节 特殊杂质的检查方法 练习与思考
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基本要求
一、ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ握一般杂质检查的原理、方法和计
算。
二、熟悉特殊杂质检查的方法和原理。
三、了解热分析在药物分析中的应用。
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第一节
概述
一、药物的纯度要求
1．药物纯度的概念：药物的纯度是指药物的纯洁程度。 2. 药物纯度的要求是不断提高： 例如：度冷丁1948年收入BP，1970年经GC分离鉴定出两种 无效异构体（Ⅱ）和（Ⅲ），有时高达20%～30%。 再如：ASA中除了SA外，还存在乙酰水酸酐、乙酰水杨酰水 杨酸等SA的衍生物，具有致敏作用。
2. 装臵与试剂作用
(1) 验砷仪 砷化氢发生瓶;中空磨口塞;导气管
(2) 试剂的作用
合格
＜
① KI-SnCl2的作用：交替还原作用；首先将AsO43-还 原成AsO33-，生成的碘再被还原成碘离子。
AsO43- + 2I- +2H+
AsO33- + I2 + H2O
AsO43- + Sn2+ + 2H+
+ AgNO3 +水
暗处放臵 5min后比 较
。二、硫酸盐检查法
1．原理
是利用SO42-在盐酸酸性溶液中与氯化钡试液作用，
生成硫酸钡的白色浑浊液，与一定量标准硫酸钾溶液
在相同条件下生成的硫酸钡浑浊液比较，以判断供试
品中硫酸盐是否超过限量。
2．条件： [SO42-] 0.1mg～0.5mg/50ml, 即相当于标准 硫酸钾溶液1～5ml。 酸 度 稀盐酸2ml/50ml。
加Vc或盐酸羟胺使Fe3+氧化成
Fe2+离子再检查。
五、砷盐检查法
《中国药典》采用古蔡法和二乙基二硫代氨基甲酸银 法（Ag-DDC）检查药物中的微量的砷盐。 （一）古蔡法Gutzeit) (BP也采用此法）
1. 原理 As3+ + 3Zn + 3H+ AsO33- + 3Zn + 9H+ AsO43- + 4Zn + 11H+ AsH3 + 3HgBr2 2As(HgBr)3 + AsH3 As(HgBr)3 + AsH3 3Zn+ +AsH3 3Zn+ + 3H2O + AsH3 4Zn+ + 4H2O + AsH3 3HBr + As(HgBr)3 (棕色) 3 AsH(HgBr)2 (黄色) 3HBr + As2Hg3 (棕黑色)
温度
30～40℃
3．干扰的排除
（1）供试品液混浊：可用含硝酸的蒸馏水洗净氯纸中氯化物
后过滤来消除混浊对氯化物检查的干扰。
（2）供试品有色：
可采用内消色法，按中国药典附录规定的方法处理。 供 试 品
+ AgNO3
放臵10min
澄 清 溶 液 供 试 品 溶 液
+标准NaCl
+水
对 照 溶 液
供 试 品
般无害，但其含量的多少可以反映出药物的纯度水平，氯化物、
硫酸盐等就属于信号杂质。有害杂质，如重金属、砷盐、氰化 物等，对人体有害，在药品标准中必须严格控制。
三、杂质的限量检查
1．杂质限量的概念 药物中所含杂质的最大允许量，叫做杂质限量。通常 用百分之几或百万分之几（ppm）来表示。
2．杂质限量的计算 杂质限量的计算公式： 杂质限量 = 杂质的最大允许量÷供试品的量×100% = 标准液浓度×体积÷供试品的量×100% L（%） = C×V/S×100% 例1．对乙酰基酚中的氯化物的检查： 已知：S = 2.0g×25/100；C = 10μg/ml；V = 5.0ml 求： L = ？ 解： L = C×V/S×100% = 10×5.0/2.0×106×25/100×100% = 0.01%
例4．磷酸可待因中吗啡的检查： 已知：V = 5.0ml；C = 0.02 mg/ml；S = 0.1g
求： L = ？
解： L = C×V / S = 5.0×0.02/0.1×1000 ×100% = 0.1%
注意点 ①单位一致 ②稀释倍数 ③表示方法（%，mmp）
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第二节
一般杂质的检查方法
I2 + Sn2+ 2I- + Sn4+
AsO33- + Sn4++ H2O
4I- +
Zn2+
[ZnI4]2-
② Zn粒与氯化亚锡作用，在其面上形成Zn-Sn齐，起 去极化作用。 ③ Pb(AC)2棉的作用是消除供试品可能含有的少量的硫 化物。
S2- +
H 2S +
2H+
HgBr2
H 2S
2HBr + HgS （汞斑）
3．干扰的排除
供试品有色：可采用内消色法。
三、铁盐检查法
（一）硫氰酸盐法
1．原理 Fe3+ + 6SCNHCl {Fe(SCN)6-]3- 红色
2．条件：[Fe3+] 0.01mg～0.05mg/50ml, 即相当于标准铁 溶液1～5ml。 酸 度 稀盐酸4ml/50ml。
3．干扰的排除
（1） 当有Fe2+存在时，加氧化剂过硫酸铵氧化Fe2+成Fe3+。
锑盐被还原为SbH3与HgBr2试纸作用，产生灰色 锑斑，干扰砷斑的检查，可改用Betterdorff法。
（二）Ag-DDC法(二乙基二硫代氨基甲酸银，USP采用此法)
1.原理：是利用砷化氢与Ag-DDC吡啶溶液作用，使Ag-DDC中的
银还原为红色胶态银，以Ag-DDC溶液为空白，于510nm
的波长处，测定吸收度，供试品溶液的吸收度不得大 于标准砷溶液的吸收度。 2.试剂的作用：同古蔡法。
一、氯化物的检查
1．原理：是利用氯化物在硝酸性溶液中与硝酸银试液作用， 生成氯化银的白色浑浊液，与一定量标准氯化钠溶 液在相同条件下生成的氯化银混浊液比较，以判断
供试品中氯化物是否超过限量。
Cl- + Ag+ AgCl
2．条件：
[Cl-] 0.05mg～0.08mg/50ml, 即相当于标准 氯化钠溶液5ml～8ml。 酸度 稀硝酸10ml/50ml。
1.热重分析法（thermogravimetric analysis, TGA) 在程序升温下，测量物质的质量与温度的关系，研究物质在
加热同时失重的情况下，所发生的质的变化，常用于药物稳定
性的研究；贵重和易氧化药物的干燥失重测定。(长春碱)
2.差示热分析（differentialtherml analysis , DTA)
（2）当供试液管与对照溶液管色调不一致，或所呈硫氰酸铁的
颜色较浅不便比较时，可分别移入分液漏斗中，加正丁醇 或异戊醇提取，分别取提取液比色。
(二）巯基醋酸法
1. 原理 巯基醋酸还原Fe3+为Fe2+，在氨碱性试液中与Fe 2 +
作用生成红色配位离子。 2Fe3+ + 2HSCH2COOH 2Fe2+ + SCH2COOH + 2H+ SCH2COOH Fe2+ + 2HSCH2COOH Fe(SCH2COOH)2 + H+ 2OHFe(SCH2COOH)2 [Fe(SCH2COOH)2 ]2- + 2H2O
六、溶液颜色检查法
溶液颜色检查法是控制药物中有色杂质量的方法。中国药典 （2000年版）收载有三种方法： K2Cr2O7 黄、绿
1. 标准比色液进行比较的方法 标准比色液 CoCl2
2. 分光光度法 CuSO4
橙黄,橙红
棕红
3. 色差计法 通过测定供试品与标准比色液或水之间的色差值
七、易炭化物检查法
例2．葡萄糖中重金属的检查： 已知：S = 4.0g；C = 10μg/ml；L = 5×10-6 求： V = ？
解：V = L×S / C = 5×10-6×4.0/10×10-6 = 2.0(ml)
例3．葡萄糖中砷盐的检查： 已知：V = 2.0ml；C = 1μg/ml；L = 0.0004% 求： S = ？ 解： S = C×V / L = 1×10-6×2.0/4×10-6 = 0.5( g )
有两个方面：一是在生产过程中引入；二是在贮藏过程中引入。 1. 生产过程中引入的杂质 主要指药物在合成过程中，未反应的原料、中间体和副产物
例如：药用NaCl的Br-、I-、SO42-、K+、Ca2+、Mg2+、Fe3+ ASA中的SA；地西泮中的去甲安定；吗啡中的罂粟碱
再如制剂中生成的杂质：ASA片、栓剂中SA的检查；盐酸普鲁 卡因注射液中对氨基苯甲酸和二乙氨 基乙醇的检查。 生产过程中残留有机溶剂、酸性或碱性杂质的检查。 药物中无效、低效异构体或晶型的检查 例如：无味氯霉素存在A、B晶型，其中B为有效，A为低效。 苯甲咪唑有A，B，C三种晶型；20%；40%～60%；90%
是在程序升温下，测量被测物质和参比物之间的温差与温 度关系的一种技术。参比物是一种惰性物质，在加热过程中 不发生相变和化学变化。因此温差(△T)只与被测物质的量质 变化有关。△T=0 被测物未发生吸热或放热反应;△T= - 为
是检查药物中遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的微 量有机杂质。这类杂质多数结构未知，常采用与标准 比色液比色的方法进行检查。(标准比色液为CoCl2, K2Cr2O7, CuSO4)
八、溶液澄清度检查法
是检查药物中的微量不溶性杂质。常采用与浊 度标 准液比浊的方法进行检查。浊 度标准液制备原理：
(CH2)6N4 + 6H2O HCHO + H2N-NH2 6HCHO + 4NH3 + H2O H2C=N-NH2
毒，故检查时以铅作为代表。
中国药典（2000年版）重金属的检查法一共收载了 四种方法
第一法为硫代乙酰胺法；第二法是将供试品在500~600℃在500 炽灼破坏后，再按第一法检查；第三法是检查能溶入碱溶液，而不 溶于酸溶液的药物，在碱性条件下用硫化钠作显色剂；第四法为微 孔滤膜法，比较供试溶液和对照溶液铅斑的颜色，来判断供试品种 的重金属是否超过限量。重点讨论第一法。
甲醛腙白色混浊
不同级号浊度标准液
级 号 0.5 1 2 3 4
浊度标准原液（ml） 2.5 水 （ml） 97.5
5.0 95.0
10.0 90.0
30.0 70.0
50.0 50.0
九、炽灼残渣检查法(residue on ignition)
BP称硫酸灰分（sulphated ash) 是检查有机药物中混入的各种无机杂质。常采用
1．原理
CH3CSNH2 + H2O CH3CONH2 + H2S
pH3.5
合格
＜
H2 S
+
Pb2+
PbS
+
2H+
2．条件：
[Pb2+]
酸 度
10µ g～20µ g/27ml,相当于标准铅溶液1～2ml。
pH 3.0～3.5. 合格 ＜
3．干扰的排除 (1) 供试品有色：可采用外消色法消除干扰。 (2) 供试品有微量Fe3+:在弱酸性溶液中氧化硫化氢析 出硫，产生混浊影响比色，可
H 2S
+
Pb(AC)2
PbS
+
2HAC
3. 干扰的排除
（1）供试品为S2-,SO32-, S2O32-等: 因在酸中生成H2S,SO2,与
HgBr作用生成HgS或Hg，干扰砷斑检查。用硝酸氧化成硫
酸盐可消除。 （2）供试品为Fe3+ 能消耗KI，SnCl2 应测定条件，先可加足 量KI。
（3）含锑药物
2. 说明
在加巯基醋酸溶液前，先加枸橼酸溶液，使其与铁离
形成配位离子，以免在氨碱性溶液中产生氢氧化铁沉
淀。（此法灵敏度比较高，但试剂较贵）
四、重金属检查法
重金属是指在实验室条件下与S2-作用显色的金属杂 质，如银、铅、汞、铜、镉、锡、锑、铋等，由于药品
生产过程中遇到铅的机会比较多，铅在体内友易积蓄中
3．药物纯度的评价：
应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定等 作为一个有联系的整体来评价药物的纯度。
二、杂质的来源与种类
了解药物中的杂质的来源和种类，可制定出检查的项目和方法 杂质的概念 药物中存在的无治疗作用，影响药物的疗效和稳
定性，甚至对人体健康有害的物质，称为药物的杂质。
（一）杂质的来源
2.贮藏过程引入的杂质 主要指外界条件的变化或微生物的作用可能发生的水解、氧化、
异构化、晶型转化、聚合等变化，而产生的有关杂质。
如：ASA水解生成SA和醋酸；阿托品水解生成莨菪醇和莨菪酸；
麻醉乙醚氧化为醛和有毒的过氧化物。
（二）杂质的种类与分类
按杂质的来源分为一般杂质和特殊杂质；按性质可分为信 号杂质和有害杂质。一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在 多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。特殊杂质是指 在个别药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。信号杂质一