皮肤用药毒性试验
谷精草中药煎剂的皮肤毒理学试验研究
谷精草中药煎剂的皮肤毒理学试验研究摘要:目的: 研究谷精草中药煎剂和评价谷精草的安全性。
方法: 应用谷精草中药煎剂对家兔和豚鼠进行皮肤用药急性毒性实验和皮肤过敏性实验, 观察家兔的体重变化以及豚鼠的皮肤反应等。
结果: 家兔的行为活动、皮毛光泽度、饮食均无变化。
观察结束时, 各组家兔体重的增长差异无统计学意义(P > 01 05); 谷精草制剂对豚鼠的皮肤无致敏性。
结论: 谷精草中药煎剂对皮肤无刺激性和无致敏性, 外用安全可靠。
关键词: 谷精草中药煎剂; 皮肤过敏反应; 急性毒性试验Abstract: Objective: To investigate the preparation o fD ecoction of Scapus E riocauli, and eva luate its sa fety.M ethod: A cute dermato- tox icity test and dermato- allerg ic react ion w ere put into practice on rabb its and guineapigs. The change o f the rabb its. w e ight and the guinea p igs. skin react ion w ere m easured and observed. R esul:tThe behav ioral activity, the g lossiness of skin and the d ie t o f the rabb its w ere unchanged. And there w as not a statistically sign ificant d ifference on the variances o f the rabbits. w e ight among the three groups( P > 0105) .Decoctionof S capusE riocauli had no sensitization to the sk in of guinea pigs. C onclusion: D ecoction of Scapus E riocauli has no irritation and sensitizat ion to sk in. It show s good safety in externa l use. Keywords:D ecoction of Scapus E riocauli, dermato- allerg ic reaction, acute tox icity test1998年版的中国卫生部药品标准中药成方制剂全书中记载, 谷精草有抗真菌作用。
瑞香狼毒涂搽剂急性毒性及对皮肤刺激性试验
瑞香狼毒涂搽剂急性毒性及对皮肤刺激性试验李锋;裴乐;刘秀丽;卢岩;范金林;杨宝龙;乔健敏;侯勇跃【摘要】[目的]观察瑞香狼毒涂搽剂的急性毒性与外用药的安全性.[方法]采用小白鼠急性经口毒性试验方法及根据GB 15670—1995《农药登记毒理学试验方法》,对家兔进行皮肤、眼部刺激性试验.[结果]瑞香狼毒涂搽剂急性经口毒性的LD50为894.4 mg/kg,皮肤刺激得分均小于0.49,急性眼刺激得分指数最高为2.1.[结论]瑞香狼毒涂搽剂为低毒、对皮肤无刺激性、对眼部轻微刺激的制剂,外用安全.【期刊名称】《畜牧与饲料科学》【年(卷),期】2018(039)004【总页数】5页(P5-9)【关键词】瑞香狼毒涂搽剂;急性毒性;刺激性试验【作者】李锋;裴乐;刘秀丽;卢岩;范金林;杨宝龙;乔健敏;侯勇跃【作者单位】内蒙古自治区农牧业科学院,内蒙古呼和浩特 010031;内蒙古自治区农牧业科学院,内蒙古呼和浩特 010031;内蒙古自治区农牧业科学院,内蒙古呼和浩特 010031;内蒙古自治区农牧业科学院,内蒙古呼和浩特 010031;内蒙古呼和浩特市赛罕区农牧业局,内蒙古呼和浩特010020;内蒙古自治区农牧业科学院,内蒙古呼和浩特 010031;内蒙古自治区农牧业科学院,内蒙古呼和浩特 010031;内蒙古自治区农牧业科学院,内蒙古呼和浩特 010031【正文语种】中文【中图分类】S853.7瑞香狼毒系瑞香科狼毒属植物，广泛分布于我国西北、西南、华北等地，其根是传统中药——狼毒的基质，国内外调查研究发现其具有杀虫、抗癌或抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗惊厥、提高免疫系统等多种作用。
秦宝福等［1］用瑞香狼毒根不同溶剂提取物对7种供试病原真菌的抑制作用进行了研究，分析认为，狼毒根中含有中等极性和强极性的强杀菌物质，并推断狼毒根中可能含有抑菌活性物质的增效物或不同抑菌物之间存在协同促进作用；龚晓霞等［2］经过试验研究表明，瑞香狼毒提取物对病原真菌石膏样毛癣菌有较强的抑制作用；姜翠宝等［3］研究证实，瑞香狼毒提取物对家兔毛癣病具有良好的治疗效果；邓孝廷等［4］用自制的瑞香狼毒涂搽剂治疗獭兔皮肤真菌病总有效率达92.32%。
毒理学简答题精选全文
可编辑修改精选全文完整版毒理学简答题第一篇：毒理学简答题1.药物毒性临床前评价通常做哪些试验? 第一水平急性毒性试验：（1）致死的量效曲线和可能的器官损伤；（2）眼睛和皮肤刺激性试验；（3）致突变活性初筛。
第二水平长期毒性试验（第一阶段）（1）两种品系、35天染毒、毒性量效曲线，推荐临床使用途径；（2）器官毒性试验、死亡情况、体重变化、血液学、临床生化学、组织学检查；（3）致突变活性第二阶段筛选；（4）生殖毒性试验；（5）受试动物的药代动力学研究；（6）行为试验；（7）协同、增效、拮抗作用。
第三水平长期毒性试验（第二阶段）（1）动物长期毒性试验（半年以上）；（2）哺乳类动物致突变试验；（3）啮齿类动物2年致癌试验；（4）人类药代动力学试验；（5）人类临床试验；（6）短期和长期用药的流行病学资料。
四、简答题1.毒物是否产生毒性与下列因素有关？（1）药物固有的作用特征（2）到达靶器官的量和滞留时间（3）机体对药物的处置能力（4）机体靶器官对药物的易感性2.在那些情况下测定血浆或体液中代谢产物的浓度更重要？(1)当受试药物为前体药物而其代谢产物已知是活性药物时；(2)当药物可被转化为一种或多种具有药理或毒理活性代谢产物，且这些产物可导致明显的组织器官反应时；(3)受试药物在体内可被广泛生物转化时；五、论述题1.药物毒代动力学的研究目的?(1)通过给药剂量、药物体液浓度和毒性反应之间的关系,阐明引起试验动物全身申毒的量效关系和时效关系；(2)结合药物毒性研究中出现中毒症状与结果之间的关系，预测这些毒理学结果与临床用药安全性之间的关系提供资料；(3)明确重复用药对动力学特征的影响;(4)明确是原形药物还是某种特定代谢产物引起的毒性反应；(5)明确动物毒性剂量和临床剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。
2.毒代动力学研究实验设计包括哪些内容?（1）药物毒性效应的量化（2）采样时间点的调整（3）确定剂量水平以达到合适的中毒量（4）中毒程度的评估（5）毒性作用复杂因素探索（6）给药途径（7）代谢产物的测定（8）数据的统计评价（9）分析方法（10）报告1.论述肝损伤的评价过程中血液学试验并介绍指标的意义？（1）血清白蛋白（意义自己写）（2）凝血酶原时间（3）血清胆红素（4）染料廓清试验（5）药物廓清试验（6）血清肝脏酶测定三、简答题1.环孢素A的临床肾毒性表现在？（1）急性可逆性肾损伤；（2）急性血管损伤；（3）慢性肾间质纤维化药物引起呼吸系统毒性的机制并举例：吗啡：引起呼吸中枢抑制；箭毒生物碱：引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介导的氧化损伤；多柔比星：细胞毒药物对肺泡的直接损害；胺碘酮：细胞内磷脂的沉积；紫杉醇：介导P物质的释放；环磷酰胺：致癌变作用。
药物对皮肤的毒性作用
药物对皮肤的毒性作用知识总结概念：药物对皮肤的毒性作用是指药物对皮肤的直接损伤和药物通过皮肤吸收产生的全身中毒。
药物对皮肤毒性作用的形态与生理学基础皮肤的组织形态学皮肤由表皮和真皮两层组成，两层紧密结合，借皮下组织与深部的组织相连，此外，皮肤内还有附属器官及丰富的血管、淋巴管、神经。
皮肤的结构主要为表皮、真皮、皮肤附属器官。
1、表皮：表皮主要有多层角质形成细胞按一定顺序排列组成，分为5层，由深至浅分别为，基底层，棘层，颗粒层，透明层，角质层。
无血管分布。
表皮和真皮间的基膜带，具有渗透和屏障作用。
当发生损伤时，炎症细胞通过其进入表皮。
2、真皮：位于表皮下方，分为乳头层和网织层，二者无明确界限。
3、皮肤附属器官：包括毛、皮脂腺、汗腺、甲四个主要部分。
皮肤的生理学基础皮肤的主要功能有屏障功能、吸收功能、感觉功能、体温调节功能、代谢功能、免疫功能、和分泌排泄功能。
药物经皮肤的吸收过程药物经皮肤的吸收途径有两条：（1）经表皮屏障吸收途径：这是主要的吸收途径，其主要障碍是角质层。
药物可经两种途径扩散通过角质层：通过细胞间隙扩散；通过细胞膜扩散。
（2）经附属器官吸收途径：次要途径。
药物经表皮屏障吸收的过程包括两相：（1）渗透相：药物透过表皮进入真皮。
以简单扩散方式为主，非脂溶性物质不易通过。
（2）吸收相：药物经表皮基膜带抵达真皮后转入毛细血管。
药物扩散速度主要取决于其的水溶性和血流量以及组织液和淋巴液的流动速度。
因此，只有同时在脂、水中易溶的药物，才易通过皮肤进入血液。
药物经皮吸收的影响因素主要有三个方面，即药物的理化性质、皮肤的结构和部位、外界环境因素。
此外，机体的遗传背景、年龄、性别、种族、患病状态、神经因子、食物结构以及药物治疗情况等，也能影响外源物的吸收。
药物对皮肤的毒性类型药物接触不同药物可产生不同的毒效应，有的毒作用仅限于皮肤本身，有的则会影响到皮肤附属器官，有的经皮肤吸收产生全身中毒反应。
其他给药途径发挥治疗作用时也会引起皮肤黏膜的损伤。
局部用药的毒性研究
上述方法的改进，接受液为血浆或白蛋 白，以5ml/小时的速度灌流，测定不同时间 灌流液的药量。以次测定皮肤的透过率。
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六）皮肤光敏试验
1、试验目的-观察受试物接触皮肤后遇光照 是否有光敏反应
2、试验方法 1）光敏反应试验 评价标准 2）光毒性试验 评价标准
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第二节 眼睛用药刺激性试验
资料仅供参考，实际情况实际分析
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眼睛的结构
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刺激作用
角膜结膜炎 炎症 角膜表面水肿
上皮脱落 结膜充血、水肿 灼痛、流泪、畏光
慢性结膜炎、睑腺炎、分泌物增多
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试验目的 刺激性试验 试验方法
结果与评价
角膜浑浊 虹膜 结膜 水肿 分泌物
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一）试验目的-观察动物眼睛接触受试物所产 生的刺激反应
二）试验方法 家兔，原液（原膏）加入眼睛肿0.1ml (0.1g)，闭合5-10分钟。6、24、48和72 小时至7天眼刺激情况。
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3）给药方法 4）给药后观察 4、结果判断与评价 1）皮肤损伤程度 2）组织病理学检查 3）皮肤肿瘤发生率计发生率与时间的关系， 评定皮肤致癌的效应。
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五）皮肤吸收试验
1、整体皮肤吸收试验
化合物经皮渗透的量同皮肤微灌流量直 接相关，通过测量与皮肤灌流量相关的电 压，测算出化学经皮吸收速率。
局部用药毒性及其评价
第一节局部用药毒性及其评价一、常用的局部用药制剂皮肤用药制剂（涂剂、搽剂、敷剂、膏药、透皮吸收制剂等）、滴眼剂、滴鼻剂、喷雾剂、肌肉注射剂、直肠和阴道用药制剂等。
二．药物局部用药的毒性1、吸收毒性：药物在给药部位被吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用2 局部毒性：是指药物与机体最初接触部位所致毒作用。
如腐蚀性物质作用于皮肤或胃肠道（酸灼伤等）及吸入刺激性气体或蒸气因其的呼吸道损伤。
三、药物局部毒性作用的类型1、原发刺激性：是指药物制剂（包括活性成分和赋形剂）经皮肤、粘膜、腔道、肌肉、血管等非口服途径给药，药物直接作用于用药局部引起的病理性反应。
特点：●药物达到一定浓度和时间即可发生●初次接触即可发生，炎症局限性。
●表现：红斑、水肿、溃疡等。
2、致敏性(过敏性和光敏性）：某些药物可作为半抗原和局部组织的的某种蛋白结合形成抗原，或在日光照射下发生化学变化，形成具有半抗原作用物质，激发免疫反应。
特点：●病理变化无量-效规律性●有一定潜伏期，再次接触才能激发特定症状。
●表现：红斑、瘙痒、水肿、溃疡等。
➢皮肤过敏性：肌体接触某种药物（局部或全身给药），经过一段时间的潜伏期，再遇该致敏物后，发生特异性免疫反应。
表现为药疹、剥脱性皮炎、接触性皮炎等。
属Ⅳ型迟发型过敏反应。
➢皮肤光敏性：局部或全身给药后，分布在皮肤的药物中所含的感光物质与光线产生复合作用，使得用药后皮肤对光线产生的不良反应。
即指在阳光中紫外线的作用下，使渗入人体皮肤中的某些药物发生化学反应，引发人体产生药物过敏反应。
3、致癌性很少见。
如紫药水，多见化妆品中的环芳烃类和无机砷。
四、局部用药毒性作用的原因可能导致给药部位毒性或溶血性反应产生的因素，包括：1、药物活性成分或组分2、配伍后产生的新成分3、体内代谢物4、制备过程中的杂质5、辅料及制剂的理化性质（如pH、渗透压等）五．局部用药毒性的评价（方法）（略，见教材）（一）药物刺激性评价一）皮肤刺激性实验二）肌肉注射刺激性试验三）血管刺激性试验四）眼刺激性试验（二）药物过敏性评价一）皮肤过敏性试验二）全身过敏性试验（三）溶血性试验（四）其他局部用药毒性试验一）滴鼻剂和吸入剂的毒性试验1、滴鼻剂和吸入剂急性毒性试验2、滴鼻剂和吸入剂刺激试验二）应用于直肠、阴道制剂的毒性试验1、直肠、阴道制剂的急性毒性试验2、直肠、阴道制剂的长期毒性试验3、直肠、阴道制剂刺激性试验第二节新药临床前一般药理学评价一、概念一般药理学（general pharmacology）：研究受试物在主要药效学作用以外的其他作用，它的重点在于发现没有预测到的对器官功能的作用和寻找其他的药理学作用，它包括了次要药效学和安全性药理学的研究。
药物的安全性评价试验方法
• 6、观察指标：中毒症状、LD50 中毒症状：被毛，行为学变化，情绪，神 经症状（震颤、痉挛、抽搐、步态不稳 等），呼吸频率，肛门周围有无污染， 眼、鼻、口有无分泌物，体温，体重变 化等 剖检检查：各脏器的变化等。 组织切片
急毒试验常见观察指针及可能涉及的组织、器官、系统
LD50测定的缺陷： • 1、动物消耗量大，获得的信息有限 • 2、影响因素较多，数据重复性较差 • 3、从安全性评价角度来看，需要的不是 精确的LD50值，而是更多的毒性信息
（二）最大给药量试验 在受试药物合理的最大容积和最高浓 度条件下，单次或24h内多次给予试验动 物不产生死亡的最大给药量试验。
常用于某些低毒的药物急性毒性试验。
（三）最大耐受量试验 • 单次给药引起动物出现明显的中毒反应 而未发生死亡的剂量。 • 多用于毒性较小的药物研究
试验方法：
1、动物：小鼠、大鼠、犬等 2、动物数：小动物10~20只；大动物4~6只 （雌雄各半） 3、给药途径：临床给药途径 4、试验对照： 5、观察时间：7~14天大体解剖
三、检测指标的时间
（一）检查间隔 一般症状：每天观察记录 测定指标：定期检查 （二）恢复期观察 最后一次给受试药物后，部分动物 进行活杀检测各项指标，留下约1/3~1/4 动物进行恢复期观察。 恢复期观察目的：了解毒性反应的可逆性 和可能出现的延迟性毒性。
四、结果评价
1、试验结果数据应进行统计学处理 2、根据实验目的，结合观察到的毒性表现 作出恰当的评价 3、通过实验结果确定毒性靶器官和毒性表 现 4、可结合其他试验同时观察
第三节 制剂的全身毒性试验
一、静脉注射制剂的全身毒性试验 1、血管刺激性试验 目的：观察受试静脉注射制剂经多次给药后对血 管刺激反应情况。 试验方法： 动物：家兔 分组：试验组、空白对照组 给药方法：多次静脉注射 观察指标：肉眼观察 病理切片
急性毒性试验
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二、试验准备
试验应在符合GLP试验室内进行，试验样品质量和稳定性应符合要求，与药效学及 临床试验一致。
(一)样品液配制
中药材町用浓缩煎剂或浸膏，中药制剂可用不含辅料提取物加水或用o．5％羧基纤 维素钠，0．5％吐温—80，5％阿拉伯胶等混悬剂、增溶剂配成混悬液等，尽可能配成 水溶液，水不溶性成份可用植物汕配成油溶、乳浊液。也有用乙醇、聚乙醇等溶剂配 成样品液者，但溶剂本身急性毒性能干扰试验结果，所以，急性毒性试验汇报中应对 样品液配制方法加以详细说明，必要时设溶剂对照组。
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第二节 急性毒性试验方法
一、LD50测定
最小致死量是使动物刚好致死药品剂量，但因为药品性质，给药方法和个 体差异，每只动物最小致死量确很大差异，试验和统训学原理表明一群动物 最小致死量平均值相当于半数致死量。半数致死量测定方法很多，但试验没 计大同小异，所不一样者为算方法不一样，其试验方法以下：
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(二)安全性评价
(1)依据急性毒性试验结果判断供试药品毒性强弱、类型。我国尚无统—要求。
(2)急性毒性试验结果对临床研究有指导意义，能够为临床研究时探索安全有 效剂量防止出现急性不良反应提供依据。
不过，鉴于人体与各种动物对各类化合物吸收、分布、代谢、排泄以及各类 型毒性反应差异，尚无规律可循，现有化学药品统计数据表明，在进行临床研 究时，仍应依据试验结果参考文件资料报道进行由低到高安全治疗剂量探索。
(二)样品液浓度及给药容量
为了求得最低致死且或半数致死量，需要设不一样剂量组，使个别组反应率在50％ 以上，个别组反应率在50％以下。不一样剂量设定有两种方式，—是浓度一定不一样 给药容量，另—种是容量一定不一样给药浓度，二者各有所长。
格拉司琼透皮贴剂重复给予毒性实验研究
本试验以兔为试验对象，通过研究格拉司琼透皮贴剂（Granisetron Patch ，GP ）皮肤贴敷给药28天的毒性来预测其可能引起的临床不良反应，推测受试物重复给药的临床毒性靶器官或靶组织，预测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围，提示临床试验中需重点检测的指标，为临床试验中的解毒或解救措施提供参考信息。
1材料与方法1.1样品样品由辽宁某医药进出口有限公司提供，每贴给药面积为52cm 2，每贴含格拉司琼34.3mg 。
本品根据治疗时间的需要至多可持续给药7天，每天1贴。
赋形剂由辽宁某医药进出口有限公司提供。
1.2主要仪器设备电子天平CP124S 型；全自动生化分析仪XL-600型；全自动血细胞计数仪MEK-6318K 型；临床电解质分析仪MI-921D 型；高清晰度病理图文分析系统，HPIAS-1000型。
1.3试验方法参照《药物重复给药毒性研究技术指导原则》进行兔28天长期毒性试验。
试验选取32只兔，随机分成4组（每组8只，雌雄各半），即高剂量组（17.3cm 2/kg ，相当临床使用量的20倍），中剂量组（8.6cm 2/kg ，相当临床使用量的10倍），低剂量组（4.3cm 2/kg ，相当临床使用量的5倍），以及赋形剂对照组。
采用贴敷给予样品，1次贴敷7日，连续贴敷4次，即28天。
试验过程中，每周记录动物体重、外观体征、行为活动、贴敷部位皮肤的局部反应等。
在给药28天后、停药恢复后14天分别取各Study on Long Term Toxicity of Granisetron Patch on RabbitsWANG Dan 1,LIN Peng 2,ZHANG Peng 1,LIU Fang 1,YUAN Xinrong 1,WANG Dongyan 1(1.Shenyang Institute for Food and Drug Control,Shenyang 110122,China;2.Liaoning Institute for Drug Control,Shenyang 110036,China)Abstract :Objective:The long term toxicity on rabbits were studied.Method:Three sample dose groups and blank control groups were set up in the 4-week long term toxicity test.The high,medium and low doses were 17.3cm 2/kg 、8.6cm 2/kg 、4.3cm 2/kg,which were 20times,10times and 5times of the human recommended dose.Result:There was no significant difference between the sample groups and the control group in terms of body weight,weight gain,hematological,blood biochemical and serum electrolytes indexes of rats,and visceral body ratio of rabbits (P >0.05).No abnormal phenomenon was observed in the histopathological observation of rabbits.Conclution:No obvious toxic reaction was observed in all indexes during long term toxicity test on rabbits,which infered that the dosage in clinic was safe.Keywords :Granisetron patch;long term toxicity;rabbit格拉司琼透皮贴剂重复给予毒性实验研究王丹1，林鹏2，张鹏1，刘芳1，袁昕蓉1，王冬妍1（1.沈阳市食品药品检验所，辽宁沈阳110122；2.辽宁省药品检验检测院，辽宁沈阳110036）【摘要】目的目的：：本文研究了格拉司琼透皮贴剂长期给药对兔产生的毒性反应。
实验5 皮肤粘膜毒性试验及亚硝酸盐的中毒与解救
目的和意义
1. 观察毒物对皮肤和粘膜的刺激作用，了解毒物对皮肤粘膜毒性作 用的分子机制 2. 观察亚硝酸盐中毒的症状，及亚甲蓝的解毒效果。了解亚硝酸盐 中毒的分子机制及解毒机理，了解作为致癌物亚硝胺的前体物质， 亚硝酸盐本身就具有强烈的急性毒性，了解亚硝酸盐与致癌物亚硝 胺之间的关系。
实验动物 兔
实验原理
一、毒理
可将血液中亚铁血红蛋白，氧化为三价铁的高铁血红蛋白，使血液 失去携氧能力，引起组织缺氧而出现中毒。中毒后的家畜常出现呼 吸加快、心跳增速、黏膜发绀、流涎、呕吐、运动失调，严重者呼 吸困难、痉挛、昏迷、窒息死亡。血液呈酱油色，凝固时间延长。 二、解毒 如亚甲蓝、维生素C等。
[讨论题]
皮肤对毒物的反应首先表现在哪些方面？从实验结果分析毒物对粘 膜的毒性作用的分子机制？ 2.亚硝酸盐中毒的分子机制是什么？小剂量的亚甲蓝为何能解毒 ？亚硝酸盐与致癌物亚硝胺之间有何关系关系
三、药物
亚甲蓝（美蓝、甲烯蓝） 亚甲蓝具有氧化、还原作用。 小剂量亚甲兰在体内脱氢辅酶的帮助下，还原为还原型亚甲兰，具 有还原作用，它能将高铁血红蛋白还原为亚铁血红蛋白使其恢复携 氧能力。 大剂量亚甲兰具有氧化作用，可用于解除氰化物中毒。
氰化物中毒机制
氰化物进入人体内释放出氰离子，能与体内的细胞色素氧化酶结合，生成氰化高铁细胞 色素。该酶失去传递电子的功能，导致呼吸链中断，引起细胞内窒息，细胞不能利用血中 的氧，出现缺氧，如抢救不及时，很快导致死亡。会使身体皮肤黏膜呈樱桃红色，口中会 有栗子味. 氰化物是剧毒物，一般是指氰化氢(或称氢氰酸)、氰化钾、氰化钠、氰化钙 及溴化氢 ……等是一种速效反应毒素，可成很多状态，如气体、液体和固体。另外某些植物果实中 如苦杏仁、桃仁、李子仁、枇杷仁、樱桃仁及木薯等都含有氰苷，分解后可产生氢氰酸。 解毒措施： 一 亚硝酸盐硫代硫酸钠疗法：先用亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯从而迅速生成高铁血红蛋 白。高铁血红蛋白就能从氰化细胞色素氧化酶中把细胞色素氧化酶置换出来，从而恢复活 性。 残余的CN—用硫代硫酸钠清扫，生成无毒的硫氰酸盐排出体外。 二 亚甲兰（美兰）：小剂量亚甲兰可用于高铁血红蛋白血症;大剂量亚兰可用于氰化物 中毒的急救。 氰化钠口服致死量为150～250mg，（若成人口服苦杏仁40～60g即能引起中毒或死亡） 。
药物的安全性评价试验方法
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长期毒性试验
• 试验目的：观察动物直肠或阴道反复多 次接触受试药物后产生的毒性反应或死 亡情况。
• 试验材料 • 试验方法
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局部刺激试验
• 试验目的：观察动物直肠一次或多次接 触受试药物后产生的刺激反应情况。
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作出恰当的评价 3、通过实验结果确定毒性靶器官和毒性表
现 4、可结合其他试验同时观察
第三节 制剂的全身毒性试验
一、静脉注射制剂的全身毒性试验 1、血管刺激性试验 目的：观察受试静脉注射制剂经多次给药后对血
管刺激反应情况。 试验方法： 动物：家兔 分组：试验组、空白对照组 给药方法：多次静脉注射 观察指标：肉眼观察
2、试验材料： （1）动物：大鼠、豚鼠或家兔 （2）药物：液体或粉末制剂 3、试验方法： （1）试验分组：3个剂量组 （2）给药途径：滴入或吸入 （3）观察指标：全身状况、体重、呼吸、循环、
中枢神经系统、四肢活动等变化。 38
滴鼻剂和吸入剂刺激试验
1、试验目的：观察药物一次或多次滴入或吸入后动 物产生的刺激反应。
皮肤。
角质层
表皮 颗粒层
生发层
真皮依附于皮下组织，厚约2mm。
胶原
真皮 弹性硬蛋白
纤维母细胞
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二、化学物质对皮肤毒性作用的类型 （一）皮肤原发性刺激 指药物直接作用于皮肤引起的病理学反应。
原发性刺激的表现：红斑、水肿、水疱 疹、溃疡、荨麻疹等 作用机理：1、直接刺激作用
类型等。
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第十九章 局部用药的毒性研究
局部用药的毒性试验是根据局部用药部 位的解剖和生理特点设计的。
涂剂、擦剂
皮肤用药 膏剂、凝胶剂
其他透皮吸收制剂
毒理指导原则
皮肤长期毒性试验（讨论稿）一、试验目的观察动物皮肤长期接触受试物后，经皮肤渗透对局部和全身是否产生毒性反应及其严重程度，并提供毒性反应的靶器官及其损害的可逆性，确定无毒性反应剂量。
二、试验材料（一）受试物：膏剂、液体可直接试验，固体粉末需用适量的水或适宜的赋形剂（如羊毛脂、凡士林和橄榄油等）混匀，以保证受试物与皮肤有良好的接触。
（二）动物1. 种属与品系：选用成年健康合格的白色家兔、白化豚鼠或大鼠，雌雄各半。
体重以家兔2.0~3.0kg，豚鼠250~350g，大鼠150~200g为宜。
2. 饲养管理：单笼饲养，所有动物试验前至少观察5天。
对于啮齿类，动物室的温度为22+3O C，对于家兔，应为20+3O C，相对湿度50~70%。
人工照明时，12/12小时明暗交替。
一般情况下，用常规颗粒饲料和饮用水。
3. 给受试物前处理：给受试物前24小时将动物背部脊柱两侧毛去除（以剪毛法或剃毛法为宜），一般间隔1周，需再剪剃1次。
去毛范围相当于体表面积的10~15%（家兔约150cm2，豚鼠、大鼠约40cm2）。
去毛后24小时，检查确认去毛区皮肤无损伤时，方可应用于皮肤长期毒性试验。
三、试验方法1. 剂量选择：一般选用3个剂量组和1个空白对照组。
必要时，应设1 个赋形剂对照组。
各剂量组的要求与大鼠口服长期毒性试验相同。
若用受试物剂量超过1000mg/kg或达有效浓度20倍以上，仍未见动物呈现毒性反应及死亡时，可仅设一个高剂量组，如果敷用受试物后，产生了严重的皮肤刺激，造成皮肤损伤，则应考虑降低药物浓度，重新进行一次新的试验。
2.给受试物方法：给受试物前将动物称重，计算给受试物剂量，按每cm20.05~0.1ml(g)涂敷给药。
试验时，将受试物均匀地涂敷于已处理好的动物去毛区，先用略大于涂布面积的无刺激性纱布紧贴动物试验部位，上盖一层油布或油纸，再用绑带和橡皮膏加以固定。
每天一次，每次接触受试物至少6小时后，用温水或无刺激性溶剂除去残留的受试物或赋形剂。
皮肤用药毒性试验
皮肤急性毒性试验一.试验目的观察动物完整皮肤及破损皮肤短期内接触受试物所产生的毒性反应。
二.实验材料1.动物：选用成年健康家兔(2kg)、白色豚鼠(300g)、白色小型猪(7kg)或大鼠(200g)。
家兔或小型猪每组4只，豚鼠或大鼠每组10只。
受试动物应皮肤光滑、无损伤、无皮肤病。
2.受试物：膏剂、液体或粉末。
前两者可直接试验，后者需用适宜赋形剂(如羊毛脂、凡士林等)混匀，以保证受试物与皮肤良好接触。
三试验方法1 受试动物皮肤制备：①完整皮肤制备：动物在给药前24h，将背部脊柱两侧去毛，可采用剪、剃或适宜的脱毛剂，如8%Na2S等。
去毛范围约相当于体表面积的10%左右，即家兔约150cm2左右，豚鼠、大鼠约40cm2左右，小型猪约300cm2。
去毛后24小时检查去毛皮肤是否因去毛而受伤，受伤的皮肤不宜做完好皮肤的毒性试验。
②破损皮肤准备：按上述方法将受试动物去毛，消毒皮肤后，用消毒手术刀做井字形划破表皮，或用砂布纸摩擦打毛皮肤等，以皮肤出现轻度渗血为度。
2 剂量选择和分组：分对照组和试验组。
对照组应设赋形剂组或空白组。
试验组分为完整皮肤组和破损皮肤组，各2～3个剂量组。
每组动物数为家兔或小型猪4只，大鼠或豚鼠10只，雌雄各半。
低剂量组以临床用制剂(含辅料)用量不低于1g或1ml，高剂量组为低剂量组的2～4倍，或各剂量组间间距根据受试物毒性大小和预试结果而定，一般以0.65～0.85为宜。
根据中药具体特点，可以提高浓度或增加24小时内用药次数。
若用受试物剂量超过有效浓度20倍以上，仍未出现异常反应或死亡，则只设一个高剂量组3 给药方法及观察时间：试验时，将受试物均匀的涂敷于动物背部脱毛区，破损皮肤则在脱毛区划破皮肤后再涂敷受试物，并用无刺激性砂布、胶布或网孔尼龙绷带加以固定。
给受试物24小时后，可用温水或适当溶剂去除残留的受试物或赋形剂，每日观察，连续观察7天。
给受试物时应注意，若受试物是固体粉末或中药散剂，则需加适量水或赋形剂(如羊毛脂、凡士林、橄榄油等)混匀，以保证受试物与皮肤的良好接触。
康美肤烧伤膏的皮肤毒性试验
康美肤烧伤膏的皮肤毒性试验
洪振丰;徐伟;朱洪民;郑海音
【期刊名称】《福建中医药大学学报》
【年(卷),期】2008(018)001
【摘要】目的现察康美肤烧伤膏的安全性.方法用20%甲醛作阳性对照.对家兔进行皮肤刺激试验;对豚鼠进行皮肤过敏试验.结果家兔皮肤完整及破损组用康美肤烧伤膏24 h后,体重增加,未观察到中毒表现及死亡,对家兔皮肤无刺激性.结论康美肤烧伤膏无致敏性,外用安全、无毒.
【总页数】2页(P15-16)
【作者】洪振丰;徐伟;朱洪民;郑海音
【作者单位】福建中医学院中西医结合系,福建,福州,350108;福建中医学院药学系,福建,福州,350108;香港骨科中医院有限公司,香港;福建中医学院中西医结合系,福建,福州,350108
【正文语种】中文
【中图分类】R285.5
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连虎丹烧伤膏皮肤用药急性毒性试验
连虎丹烧伤膏皮肤用药急性毒性试验
陈存富;申庆亮
【期刊名称】《实用医药杂志》
【年(卷),期】2003(020)010
【摘要】目的研究连虎丹烧伤膏家兔皮肤局部用药的急性毒性.方法连虎丹烧伤膏10g/只、30g/只内分2次给予完整皮肤和破损皮肤家兔.结果动物行为活动、毛发、眼睛、体重增长等连续观察7d,未出现任何中毒症状.无1只死亡.结论提示连虎丹
烧伤膏家兔皮肤局部用药毒性较小.
【总页数】2页(P756-757)
【作者】陈存富;申庆亮
【作者单位】106医院,山东,济南,250022;济宁神农中医药研究所,山东,兖
州,272100
【正文语种】中文
【中图分类】R644
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皮肤急性毒性试验
一.试验目的观察动物完整皮肤及破损皮肤短期内接触受试物所产生的毒性反应。
二.实验材料
1.动物：选用成年健康家兔(2kg)、白色豚鼠(300g)、白色小型猪(7kg)或大鼠(200g)。
家兔
或小型猪每组4只，豚鼠或大鼠每组10只。
受试动物应皮肤光滑、无损伤、无皮肤病。
2.受试物：膏剂、液体或粉末。
前两者可直接试验，后者需用适宜赋形剂(如羊毛脂、凡士
林等)混匀，以保证受试物与皮肤良好接触。
三试验方法
1 受试动物皮肤制备：
①完整皮肤制备：动物在给药前24h，将背部脊柱两侧去毛，可采用剪、剃或适宜的脱毛剂，如8%Na2S等。
去毛范围约相当于体表面积的10%左右，即家兔约150cm2左右，豚鼠、大鼠约40cm2左右，小型猪约300cm2。
去毛后24小时检查去毛皮肤是否因去毛而受伤，受伤的皮肤不宜做完好皮肤的毒性试验。
②破损皮肤准备：按上述方法将受试动物去毛，消毒皮肤后，用消毒手术刀做井字形划破表皮，或用砂布纸摩擦打毛皮肤等，以皮肤出现轻度渗血为度。
2 剂量选择和分组：分对照组和试验组。
对照组应设赋形剂组或空白组。
试验组分为完整皮肤组和破损皮肤组，各2～3个剂量组。
每组动物数为家兔或小型猪4只，大鼠或豚鼠10只，雌雄各半。
低剂量组以临床用制剂(含辅料)用量不低于1g或1ml，高剂量组为低剂量组的2～4倍，或各剂量组间间距根据受试物毒性大小和预试结果而定，一般以0.65～0.85为宜。
根据中药具体特点，可以提高浓度或增加24小时内用药次数。
若用受试物剂量超过有效浓度20倍以上，仍未出现异常反应或死亡，则只设一个高剂量组
3 给药方法及观察时间：试验时，将受试物均匀的涂敷于动物背部脱毛区，破损皮肤则在脱毛区划破皮肤后再涂敷受试物，并用无刺激性砂布、胶布或网孔尼龙绷带加以固定。
给受试物24小时后，可用温水或适当溶剂去除残留的受试物或赋形剂，每日观察，连续观察7天。
给受试物时应注意，若受试物是固体粉末或中药散剂，则需加适量水或赋形剂(如羊毛脂、凡士林、橄榄油等)混匀，以保证受试物与皮肤的良好接触。
如受试物时液体，除用纱布固定外，还应在其覆以聚乙烯薄膜，然后再包扎固定，以防止液体挥发。
给药后，要防止动物舔食受试物。
4. 观察内容：观察动物全身中毒表现和死亡情况，包括动物体重、皮肤、毛发、眼睛和粘膜的变化，呼吸、循环、中枢神经系统、四肢活动等的变化。
若有动物死亡则需进行尸检和肉眼观察。
当有肉眼可见病变时，则需进行病理学检查。
四结果判断及实验报告
实验结果与对照组比较进行判断。
试验报告应详细论述实验方法，列表说明分组、剂量、动物数、每日用药次数、中毒表现及死亡动物数，有死亡动物时，应报告病例解剖学及病理组织学检验报告，并与对照组进行对比评价。
皮肤长期毒性试验
一. 试验目的：观察动物完整皮肤及破损皮肤长期接触受试物，经皮肤渗透对机体产生的异常反应和反应的可逆程度。
外用药治疗局部疾患的，方中不含毒性药材和毒性成分的，可不做长期毒性试验。
但需做局部刺激试验、过敏试验，必要时还需做吸收试验。
二.实验材料
1.动物：选用成年健康家兔、豚鼠或大鼠，雌雄各半。
家兔体重2kg、豚鼠300g、大鼠200g
左右为宜。
家兔每组6只，豚鼠、大鼠每组10只
2.受试物：受试物是膏剂或液体者可直接试验，若受试物是固体粉末(如中药散剂等)，则
需要适量水或适量赋形剂(羊毛脂、凡士林、橄榄油等)混匀，以保证受试物与皮肤的良好接触。
三.试验方法
1.受试动物皮肤准备：包括完整皮肤准备和破损皮肤准备，可参见皮肤急性毒性试验。
2.剂量选择和分组：分对照组和实验组。
对照组对照组应设赋形剂组或空白组。
试验组分
为完整皮肤组和破损皮肤组，各2～3个剂量组。
各剂量在要求同大鼠口服长期毒性试验，即皮肤给药的高级连贵族应是使动物产生严重毒性反应或有少数动物死亡的伎俩，低剂量组应相当或略高于药效学的有效伎俩。
若受试物剂量超过有效弄苏20倍以上，仍未见动物有不良反应及死亡时，则须设一个高剂量组。
每组动物数为家兔4只，大鼠或豚鼠10只，雌雄各半。
3.给药方法及时间：将受试物均匀涂敷于动物背部脱毛区，参见皮肤剂型毒性试验方法固
定，每日一次，每次至少接触6小时，按临床用药疗程的2～4倍时间连续给药。
若出现毒性反应，部分动物应于停药后继续观察1～2周，以便确定受试物可逆反应程度。
4.检测项目：①每日观察皮肤状况、动物体重、全身症状；②皮肤病理学检查：在最后一
次给药后24h，或恢复性观察结束时，每只动物取受试物涂抹的局部皮肤做病理组织学检查；③血液学、血液生化指标、系统尸解和病理组织学检测：方法及检查项目均同大鼠长期毒性试验要求。
5.皮肤吸收试验：一类新药，以及凡处方中有有毒药材，而其毒性成分已知者，如生马钱
子(士的宁)、生乌头、生附子(乌头碱)，应做皮肤吸收试验。
6.结果判断：实验结果应写明安全剂量、中毒剂量、中毒表现、中毒靶器官及中毒的可逆
程度等。
一. 试验目的：观察动物皮肤接触受试物后所产生的刺激反应情况
二.试验材料
1.动物：首先成年健康家兔，其次为白色豚鼠。
家兔体重2kg,豚鼠体重300g左右，雌雄
数相近。
2.受试物：膏剂、液体或粉末。
粉末需用适宜赋形剂(如羊毛脂、凡士林等)混匀，以保证
受试物与皮肤良好接触。
三.试验方法
1.受试动物皮肤准备：包括完整皮肤准备和破损皮肤准备，可参见皮肤急性毒性试验。
注
意左右两侧皮肤的破损程度应基本一致。
2.分组及给药方法：试验采用同体左右侧自身对比，分完整皮肤组及破损皮肤组，每组家
兔3～4只或豚鼠5～6只，左侧去毛区涂受试物1g或1ml，右侧涂赋形剂作为对照，用纱布、胶布或网孔尼龙绷带加以固定。
每只动物分笼饲养，给受试物24h后，用温水或无刺激性洗涤剂去除残留受试物，进行观察。
3.观察时间及项目：去除受试物后1,24,48.72h肉眼观察和病理组织学检查并记录涂抹部
位有无红斑和水肿情况，以及上述变化的恢复情况和时间。
四. 结果判断与评价
每只动物试验结果按照表1进行刺激反应评分，计算出平均分值按表2进行刺激强度评价。
表1 皮肤刺激反应评分
表2 皮肤刺激强度评价
五.多次给药皮肤刺激性试验：一般每日涂抹一次，连续一周，其余均与一次给药受试物的
方法和要求一致。
一.试验目的：通过动物皮肤重复接触受试物后，观察机体免疫系统反应在皮肤上的表现。
二.试验材料
1.动物：选择白色豚鼠雌雄各半，体重在250～300g。
2.受试物：若受试物时膏剂或液体制剂一般不稀释，可直接试验。
若受试物为固体粉末，
则需用适量水或适宜的赋形剂(如羊毛脂、凡士林、橄榄油等)混匀以保证受试物与皮肤的良好接触。
3.阳性致敏物：2,4-二硝基苯氯用丙酮配制成1%的致敏浓度和0.1%的激发浓度。
三. 试验方法
1.受试动物皮肤准备：于给受试物前24小时将豚鼠背部两侧毛脱掉，去毛区范围每侧约3
×3cm2.去毛后24h检查去毛皮肤是否因去毛而受伤，受伤的皮肤不宜作本试验。
2.试验分组：将豚鼠按体重性别随即分为三组，每组10只(雌雄各半)。
第一组给受试物，
第二组给空白对照(给赋形剂)，第三组阳性对照组(给阳性致敏物)。
3.致敏接触：取受试物0.1～0.2ml(或g)涂在动物左侧脱毛区，用适宜方法固定(参见皮
肤急性试验固定方法)，持续6小时。
第7天和第14天，以相同方法重复一次，空白对照组与阳性对照组方法同上。
4.激发接触：于末次给受试物致敏后14天，将受试物0.1～0.2ml(或g)涂在动物左侧脱
毛区，用适宜方法固定(参见皮肤急性试验固定方法)，持续6小时后去掉受试物，即刻观察，然后于24、48、72小时小时再次观察皮肤过敏反应情况，按表3评分(空白对照与阳性对照方法均同受试物组)
表3 皮肤过敏反应评分标准
反应平均值=(红斑形成总分+水肿平均总分)/合计动物数
四. 结果判断与评价
1.每个动物实验结果按皮肤反应评分标准评分后，根据试验组与对照组豚鼠皮肤反应的差
别，按表4判断受试物对皮肤过敏反应性质
2.致敏强度判断：先计算致敏率，然后按表4致敏率分类判断其致敏率及反应强度。
表4致敏率分类
致敏率=出现皮肤红斑或水肿(不论程度轻重)的动物例数×100%/受试动物总数
5.试验报告
应详细写明动物品种、规格、受试药物、阳性、阴性对照物、试验方法，分组、致敏率和激发过程。
实验结果列表表示，应包括各组动物在不同时间内，致敏试验反应情况及其致敏率。
可参见表5格式列出。
表5 (受试物)过敏反应试验结果
分组动物(只) 致敏反应计分致敏强度
0h 24h 48h 72h 致敏数(只) 致敏率(%) 强度
阳性
阴性
受试物
表6 ×××(受试物)过敏反应记分
分组动物
(只) 观察项目致敏动物数
0h 24h 48h 72h
阴性对照组红斑形成阳性对照组红斑形成受试物组红斑形成阴性对照组水肿形成阳性对照组水肿形成受试物组水肿形成。