抗菌药物概论

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抗菌药物尽量避免的情况
避免预防应用 避免皮肤及粘膜等局部应用 避免病毒性感染/发热原因未明时应用
联合应用抗菌药应有明确的指征
强调综合治疗的重要性 纠正不合理使用抗菌素
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预防用药的指征
预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉
部及其他部位的溶血性链球菌 传染性疾病流行期：如SD预防流脑 预防新生儿眼炎：如红霉素、四环素预防 新生儿淋球菌、沙眼衣原体眼炎 预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术 前给药 其他：如青霉素预防战伤气性坏疽
获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介 导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。
注意：与耐受性相区别
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耐药机制
抗菌药的降解酶
生成 抗菌药的靶酶发 生改变 抗菌药外排机制
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细菌耐药性产生机制
1. 产生灭活酶
水解酶：如 -内酰胺酶
青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类
大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 四环素类及氯霉素类抗生素 人工合成抗菌药 抗结核病及抗麻风病药 抗真菌药与抗病毒药
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思考题
比较下列概念： 抗菌药与化疗药； 抗菌谱与抗菌活性 最小抑菌浓度与最小杀菌浓度 化疗指数与治疗指数；耐药性与耐受性 抗生素后效应 阐述抗菌药物的作用机制与细菌的耐药机
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抗菌药的类型
活性类型 抗菌药物 治疗目标 最大的浓度 PK/PD 参数 24h-AUC/MIC 峰浓度/MIC 第一型 浓度依赖性杀 氨基糖甙类 菌和持续作用时间最长 达托霉素 氟喹诺酮类 酮内酯类
第二型 时间依赖性和 碳青霉烯类 持续作用时间最短 头孢菌素类 红霉素 利奈唑胺 青霉素类 第三型 时间依赖性杀 阿奇霉素 菌和持续作用时间中长 克林霉素 度 噁唑烷酮类 四环素类 万古霉素
抗菌药物概论
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知识点
一、基本概念： 抗菌药物、化学治疗、化疗药、 抗菌谱、抗菌活性、抑菌药、杀菌药、化疗指 数、抗生素后效应。 二、抗菌机制：（1）抑制细胞壁的合成；（2） 增加胞质膜的通透性；（3）抑制核酸的合成； （4）抑制蛋白质的合成。 三、细菌的耐药性：概念、意义及产生机制。 四、合理应用 五、药物分类
药物的抗菌范围。可分为
窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用
广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立 克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。
抗菌活性（antibacterial activity）
是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。
抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物
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3. 降低细胞膜的通透性
使药物不易进入菌体内, 如：细菌对-内酰胺类、 四环素的耐药
4. 改变代谢途径
如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用 叶酸转化为二氢叶酸
5. 主动流出作用
喹诺酮类 大环内酯类等
外排蛋白系统
（细菌细胞膜上）
泵出菌体外
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3、抑制核酸的合成
1. 抑制叶酸的合成
食物 谷氨酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸 二氢蝶啶 二氢叶酸 (–) (–) 对氨基苯甲酸 一碳单位 甲氧苄啶、甲氨 ( PABA ) 磺胺、砜类、
对氨水杨酸
蝶啶、乙胺嘧啶
DNA
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2. 抑制DNA或RNA合成
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最大的暴露时 T>MIC 间
最大的药物用 24h-AUC/MIC 量
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二、抗菌药物作用机制
与药物作用有关的细菌结构
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1、抑制细胞壁粘肽的合成
N-乙酰胞壁酸前体 磷霉素 N-乙酰胞壁酸 消旋酶 环丝
-内酰胺类
氨酸
合成酶
万古霉素
二糖复合物 直链十肽
杆菌肽 转肽酶 粘肽
杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌的药物
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化学治疗（chemotherapy）：
细菌、真菌、病毒、寄生虫和恶性肿瘤细胞
所致疾病的药物 治疗，简称化疗。
化学治疗药物（chemotherapeutic drugs)：
用于治疗细菌、真菌、病毒、寄生虫以及恶性
肿瘤细胞所致疾病的药物，简称化疗药。
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联合用药
联合用药的目的
1. 增强疗效 2. 减少不良反应
3. 延缓或减少耐药性产生
4. 扩大抗菌谱
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联合用药的指征
1. 病因未明的严重感染 如急性重症感染 2. 单一药物难以控制的严重感染 如细菌性心 内膜炎 3. 单一药物难以控制的混合感染 如腹腔脏器 穿孔 4. 长期用药易产生耐药性 如抗结核药 5. 联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量 6. 药物不易渗入的部位感染 如青霉素 + SD预防流脑
杜绝不必要用药：如病毒感染 避免局部用药 控制预防用药 合理联合用药
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抗菌药合理应用原则
剂量疗程足够 调动机体防御功能 病毒感染一般不用抗菌药
发热原因未明（除外细菌感染）不用抗菌
药 一般不宜局部用抗菌药 优选价廉、不良反应少的药物
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耐药性（resistance）:
抗药性，病源微生物/寄生虫/恶性肿瘤 对化疗药物产生对抗性，使药物敏感型降 低甚至消失。
二重感染（super infections）:
长期使用广谱抗生素，敏感菌被抑制， 不敏感菌大量繁殖，菌群失调（原劣势菌 变为优势菌），造成的感染。
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N-乙酰胞壁酸NAM五肽 N-乙酰葡萄糖胺 甘氨酸NAG
胞浆内
胞浆膜
细胞膜外
革兰氏阳性菌与阴性菌細胞壁的差异性
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2、增加胞质膜的通透性
多肽类 增加细菌胞浆膜的通透性 如多粘菌素 多烯类 增加真菌胞浆膜的通透性 如制霉菌素 氨基苷类抗菌药 通过离子吸附作用影响细胞膜的通透性 咪唑类抗真菌药 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成
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重点
基本概念； 抗菌药物作用机理； 细菌耐药性产生机制； 抗菌药合理使用原则。
难点
细菌细胞壁粘肽的合成过程及药物的作用靶点；
细菌蛋白质的合成过程及药物的作用靶点； 细菌耐药性的产生及其机制。
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一、基本概念
抗菌药物（antibacterial drugs）：是指对病
原菌具有抑制或杀灭作用的药物，属于化疗药。
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近年由于，抗菌药物的广泛使用，细菌生长的环境
发生了极大的变化，甚至对感染疾病的治疗带来极 大的影响，因此有人提出新的观念。
治疗药物
杀 菌 或 抑 菌
宿主
共生菌群
耐 药 性
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病原体
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抗菌谱（antibacterial spectrum）
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评价指标：
最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细菌生 长的最低浓度。 最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基中细菌
的最低浓度。
抗菌后效应（postantibiotic effect，PAE） 抗菌药物在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细 菌仍受到持久抑制的效应。
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耐药基因转移： 接合（conjugation）—细菌间通过性菌毛沟通 转导（transduction）—以噬菌体及含有质粒 DNA为媒介 转化（transformation）—从周围环境中摄入裸 DNA
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四、抗菌药的合理应用
用药原则： 明确诊断：临床诊断、病原诊断 合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和 不良反应 调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态 防止滥用
制。 如何正确地联合应用抗菌药？
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合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、 核苷化酶等将相应的化学基团结合到药物分 子上使药物失活。
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2. 改变靶位结构
改变靶蛋白结构 如：RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构改变造 成的耐药。
增加靶蛋白数量
如：金葡菌对甲氧西林的耐药 生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2-A，与内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药
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联合用药的结果
协同作用（增强）：1 + 2 3
相加作用： 1 + 2 = 3
无关作用： 1 + 2 = 2
拮抗作用： 1 + 2 2
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药物的分类
Ⅰ繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类
Ⅱ静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类 Ⅲ 快效抑菌药： Ⅳ 慢效抑菌药： 四环素类、氯霉素类、大环内酯类 磺胺类
抑制DNA复制 DNA回旋酶 喹诺酮类 (–) 利福平 阻碍mRNA合成 依赖DNA的RNA多聚酶 （RFP） (–)
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4、抑制蛋白的合成
氨基苷类 四环素类 大环内酯类 林可霉素类 氯霉素 50S 亚基抑制药 蛋白质合成全过程抑制药 30S 亚基抑制药
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︱ 抑 制 细 菌 蛋 白 质 合 成 ︱
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化疗指数（chemotherapeutic index，CI）
概念：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的
半数有效量（ED50）的比值，即：
CI = LD50 / ED50。 意义：是评价化疗药安全性的指标；化疗指数越大， 表明 疗效越高，毒性越低，用药越安全；但化疗指 数越大并非绝对安全。
氨基苷类
氨基苷类
氨基苷类
四环素类
大环内酯类
氯霉素类
林可霉素类
三、 细菌对抗菌ห้องสมุดไป่ตู้物的耐药性
耐药性（drug resistance）的概念 耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治 疗药物敏感性降低或消失的现象。 耐药性的分类： 固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传 的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药
如何正确地联合用药 Ⅰ + Ⅱ： 协同 Ⅱ + Ⅲ： 相加或协同 Ⅰ + Ⅲ： 拮抗 Ⅱ + Ⅳ：无关或相加 Ⅰ + Ⅳ：无关或相加 Ⅲ + Ⅳ：相加
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五、临床用药的分类
根据药物的化学结构与临床用途，抗菌药物通
常分为：
-内酰胺类抗生素
氨基苷类抗生素