扁桃酸及其类似物合成的相转移催化剂筛选
实验八相转移催化法制备dl-扁桃酸
实验八相转移催化法制备dl-扁桃酸
实验八相转移催化法制备dl扁桃酸dl扁桃酸Mandelic acid 又名苦杏仁酸、苯乙醇酸、α羟基苯乙酸等。
它是重要
的化工原料在医药工业中主要用于合成血管扩张药环扁桃
酸酯、滴眼药羟苄唑等。
以往多由苯甲醛与氰化钠加成得腈
醇扁桃腈再水解制得。
该法路线长操作不便劳动保护要求
高。
采用相转移二氯卡宾法一步反应即可制得既避免了使用
剧毒的腈化物又简化了操作收率亦较高。
一、目的与要求
1、了解相转移催化反应的原理以及在药物合成中的应用。
2、掌握相转移催化剂的制备及后处理技术。
3、熟悉相转移二氯卡宾法制备扁桃酸的实验操作技术。
二、实验原理在药物合成中常遇到水相和有机相参与的非均相反应这些
反应速度慢、收率低、条件苛刻、有些甚至不发生反应、回
收和后处理麻烦而且不能适合所有的反应。
1965年MaKasza 首先发现鎓类化合物具有使水相中的反应物转入有机相中
的性质从而加快了反应速率提高了收率简化了操作并使一
些难以进行的反应顺利完成从而开辟了相转移催化这一新
的合成方法。
近20年来相转移催化技术在药物合成中的应
用日趋广泛。
常用的相转移催化剂主要有两类即季铵盐类
和冠醚类。
本实验采用季铵盐TEBA为相转移催化剂。
其
原理是在50的水溶液中加入少量的相转移催化剂和氯仿季
铵盐在碱液中形成季铵碱而转入氯仿层继而季铵碱夺去氯
仿中的一个质子而形成离子对R4N·CCl3然后发生α消除和。
苯乙醇酸(扁桃酸)的合成
苯乙醇酸（扁桃酸）的合成摘要：本实验使用5.2g 新鲜蒸馏的苯甲醛、8mL 氯仿作为原料，使用1.3g 氯化苄基三乙铵为相转移催化剂，在50%的NaOH 溶液中，发生卡宾反应生成（±）苯乙醇酸，得到略带淡黄色的白色片状晶体，产物重1.30g ，产率为17%。
关键词：（±）苯乙醇酸 相转移催化剂 卡宾反应一、 实验目的： 1. 了解并掌握二氯卡宾的生成2. 训练相转移催化反应3. 复习巩固控制反应温度、混合溶剂重结晶等基本操作二、 反应方程式：CHOCHCl 3TEBAC H CHCOOH OH卡宾或称碳烯是一类具有6个价电子的两价碳活性中间体，通式:CR 2，其中碳原子与两个原子或基团相连，另外还有一对没有参与成键的非键电子。
最简单的卡宾是亚甲基:CH 2，最常见的取代卡宾是二卤卡宾:CX 2。
由于碳周围只有六个电子，它是缺电子的，因此卡宾具有很强的亲电性，容易发生插入反应。
三、 相转移催化反应原理：相转移催化反应时20世纪70年代以来在有机合成中应用日趋广泛的一种新的合成方法。
在有机合成中，均相反应通常容易进行，而水溶液的无机负离子和不溶于水的有机化合物之间的非均相反应，速率慢，产率低，甚至难以进行。
但如果用水溶解无机盐，用极性小的有机溶剂溶解有机物，并加入少量的（通常是0.05mol 以下）季铵盐或季磷盐，这反应很容易进行。
这些能促进反应并加快在两相之间转移负离子的化合物，称之为相转移催化剂。
常用的相转移催化剂有盐类、冠醚类和非环多醚类三种。
以季铵盐为代表的鎓盐如：C 6H 5CH 2N(CH 2CH 3)3Cl (CH 3CH 2CH 2CH 2)4NBr [CH 3(CH 2)6CH 2]3NH 2CH 3Cl 三乙基苄基氯化铵 四丁基溴化铵 三辛基甲基氯化铵（TEBA ） （TBAB ） （TOMA ）这些化合物具有同时在水相和有机相溶解的能力。
其中烃基是油溶性基团，碳原子数一般不少于13，以保证具有足够的有用性，带正电的氮是水溶性基团。
15.TEBA及扁桃酸的合成
注意：TEBA熔点310℃，易吸潮，保存在干燥器备用。
2. 二氯卡宾反应合成扁桃酸
在100 mL装有搅拌器(1)、回流冷凝管和温度计的三颈瓶中， 加入6.8 mL苯甲醛、0.9 g TEBA和12 mL氯仿。开动搅拌，在水 浴上加热，待温度上升至50～60℃，自冷凝管上口慢慢滴加配制 的 50% 的氢氧化钠溶液 (2)（大约18ml）。滴加过程中控制反应 温度在60～65℃，约需45 min到1h加完。加完后，保持此温度继 续搅拌1h(3)。 将反应液用140 mL水稀释，每次用15mL乙醚萃取两次，合 并乙醚萃取液，倒入指定容器待回收乙醚。此时水层为亮黄色透 明状，用50% 硫酸酸化至pH为1～2后，再每次用30mL乙醚萃取 两次，合并酸化后的乙醚萃取液，用无水硫酸钠干燥。在水浴上 蒸干乙醚，并用水泵减压抽净残留的乙醚 (产物在醚中溶解度大 ) ，得粗产物6～7g。 将粗产物用甲苯进行重结晶，趁热过滤，母液在室温下放置 使结晶慢慢析出。冷却后抽滤，并用少量石油醚 (30 ～ 60℃) 洗涤 促使其快干。产品为白色结晶，产量4～5g，熔点118～119℃。
化学实验教学中心
实验15
扁桃酸的合Байду номын сангаас和拆分
实验目的
1、掌握相转移催化剂TEBA
的制备；
2、学习相转移催化法用于卡
宾反应制备苦杏仁酸。
扁桃酸概述
扁桃酸又名苦杏仁酸(mandelic acid)，是有机合成的中
间体和口服治疗尿道感染的药物。它含有一个不对称碳原 子，化学方法合成得到的是外消旋体。用旋光性的碱如麻 黄素可拆分为具有旋光性的组分。 扁桃酸传统上可用扁桃腈 (C6H5(OH)CN) 和 α,α- 二氯苯
相转移催化剂催化合成DL-扁桃酸
别处于互不相溶的两种溶剂（ 液 一液两相体系或 固 一液两相体系） 中的物质发生反应。反应时 ， 催化剂把一 种 实 际参加 反应 的实 体 （ 如负离 子 ） 从 一相 转 移 到 另一 相 中 ， 以便 使 它 与底 物 相 遇 而发 生 反应 。现 阶 段 随着 人 们对 实验 工艺 和反 应条 件 的不断 改进 ， 相转移 催化 法 也成 功地 应 用 于扁 桃酸 的合 成 ， 并 且 收 到 了很 好 的效 果， 大大地提高了扁桃酸的得率 。目前常用相转移催化剂有 ： 阴离子作反应物时 ， 相转移催化剂常常是季铵盐 （ 四级铵盐 ） 、 季鳞盐 、 锍盐或砷盐； 阳离子作反应物时 ， 相应 的相转移催化剂往往是冠醚或穴醚等 Ｉ ６ Ｊ 。本实
验 中我们采 用 了一种 新 的季铵 盐类 相转 移催化 剂 四 乙基 溴 化铵 ， 应用于 Ｄ Ｌ一扁桃 酸 的合成 中取 得 了较 好 实
验效果。
１ 实验方 法
１ ． １ 主要 实验仪 器及 试剂
Ｄ Ｆ— ｌ ｘ型集热式磁力加热搅拌器 （ 江苏金坛市金城国胜实验仪器厂） ； Ｄ Ｚ Ｔ Ｗ 型电子调温 电热套（ 河北 黄骅市新兴电器厂 ） ； 搅拌器（ 上海南汇电讯器材厂 ） ； Ｎ Ｉ Ｃ Ｏ Ｌ Ｅ Ｔ一 ３ ７ ０红外光谱仪（ Ｎ ｉ ｃ ｏ ｌ ｅ ｔ 公司制造 ） 。 苯 甲醛 （ 化 学纯 ， 天津 市化 学试 剂二 厂 ） ； 三氯 甲烷 （ 分析纯 ， 北 京市 大兴 区安定 镇工 业 东 区 ） ； 四 乙基溴 化 铵（ 分析纯， 国药集团） 。 １ ． ２ 实验 方法
４ ６・
０ ． ４ ６ ｇ四 乙基 溴 化铵 ， 水浴 加热并 搅 拌 。 当温 度 升至 ５ ６ ￣ Ｃ时 ， 开 始 自滴 液 漏 斗 中加 入 ７ ０ ｍＬ ３ ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ ％ 的 氢氧 化 钠
相转移催化法合成扁桃酸的工艺研究
扁桃 酸 （ ｍ ａ ｎ ｄ ｅ ｌ ｉ ｃ ａ ｃ ｉ ｄ ） 具 有 较 强 的 抑 菌 作 用， 可用于 治疗 泌尿 系统等 疾病 ， 它在 医药 合成 中 具有 广 泛 的 用 途 ． 用 于合 成 环 扁 桃 酸 酯 、 头 孢 羟 唑、 羟苄 唑 、 匹莫 林 以及 一些 抗 生 素类 药 物． 也 用
２ ０ １ ６年 １ １ 月
文章编号 ： １ ０ ０ ７ － ２ ８ ５ ３ （ ２ ０ １ ６ ） １ １ － ０ ０ １ ５ — ０ ５
相 转移 催化 法合 成扁 桃 酸 的工 艺研 究
于 丽颖 ， 罗亚楠 ，郑 凤 梅
（ １ ． 吉林化工学院 化学 与制药工程学 院， 吉林 吉林 １ ３ ２ ０ ２ ２ ； ２ ． 吉化炼油厂 ， 吉林 吉林 １ ３ ２ ０ ２ １ ）
基本相符． 关 键 词： 扁桃 酸 ； 十六烷基三 甲基溴化铵 ； 一 环糊精 ； 相转移催化
文 献 标 志码 ： Ａ Ｄ ＯＩ ： １ ０ ． １ ６ ０ ３ ９ ／ ｊ ． ｃ ｎ ｋ ｉ ． ｅ ｎ ２ ２ — １ ２ ４ ９ ． ２ ０ １ ６ ． １ １ ． Ｏ Ｏ ４ 中 图分 类 号 ： ０ ６ ２ ２ ． ５
第３ ３卷
第 １ １ 期
吉 林 化 工 学 院 学 报
Ｊ Ｏ Ｕ Ｒ Ｎ Ａ Ｌ Ｏ Ｆ Ｊ Ｉ Ｌ Ｉ Ｎ Ｉ Ｎ Ｓ Ｔ Ｉ Ｔ Ｕ Ｔ Ｅ ＯＦ Ｃ ＨＥ Ｍ Ｉ Ｃ Ａ Ｌ Ｔ Ｅ Ｃ Ｈ ＮＯ Ｌ Ｏ Ｇ Ｙ
பைடு நூலகம்
Ｖ０ １ ． ３ ３ Ｎｏ ． １ １ ＮＯ Ｖ ． ２ ０１ ６
产物产率的影响． 在单因素实 验的基础上 ， 根据 Ｂ ｏ ｘ — Ｂ ｅ ｎ ｈ ｎ ｋ ｅ ｎ设计原 理 ， 设 计三 因素三水平 响应 面分析 法， 建立二 次多项式 回归方程 的预测模型 ， 获得最佳工艺参数 ： 反应温度 ８ ０℃ ， 反应 时间 ２ ． １ ６ ｈ ， 催化剂 用量 ７ ． ５ ４％（ Ｃ Ｔ Ｍ Ａ Ｂ占 ５ ． ３ ７％， 口 － Ｃ Ｄ 占２ ． １ ７ ％） ， 摩尔 比ｎ （ 苯 甲醛 ） ： ｎ （ 氯仿 ） ：１ ： １ ． ３ ８ ． 在此条件下通过 曲面响应法预测 的扁桃酸的理论 产率为 ６ ３ ． １ ６％， 实际测得 扁桃 酸的产率 均值 为 ６ ３ ． ｏ ０ ％， 与理论 预测 值
超声波与相转移催化合成扁桃酸
作者简介：刘志雄（１９７３－），男，湖南新化人，讲师，硕士，从事化学工程和工艺的教学与研究，研究方向：医药中间体合成工艺研究。
（Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｕｚｈｘｉ＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ）收稿日期：２００７－０９－２７第３７卷第６期２００７年１２月Ｖｏｌ．３７Ｎｏ．６Ｄｅｃ２００７超声波与相转移催化合成扁桃酸刘志雄（吉首大学化学化工学院湖南吉首市４１６０００）摘要：以超声波、相转移催化法合成了扁桃酸，同时采用正交设计法确定了反应优惠条件：以ＴＢＡＢ作相转移催化剂、原料配比ｎ（苯甲醛）∶ｎ（氯仿）＝１∶２．５、４０％的氢氧化钠、超声波功率１６０Ｗ、反应温度６０℃。
优惠条件下收率达到８７．６％。
由于采用低浓度的氢氧化钠，给生产操作带来了方便。
关键词：扁桃酸；超声波；相转移催化；季铵盐；正交设计法中图分类号：ＴＱ４６５．１文献标识码：Ａ文章编号：１００９－９２１２（２００７）０６－００３３－０３ＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＭａｎｄｅｌｉｃＡｃｉｄＰｒｏｍｏｔｅｄｂｙＵｌｔｒａｓｏｎｉｃＰｈａｓｅＴｒａｎｓｆｅｒＣａｔａｌｙｓｔＬＩＵＺｈｉ－ｘｉｏｎｇ（ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＪｉｓｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉｓｈｏｕ４１６０００，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｍａｎｄｅｌｉｃａｃｉｄｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｂｙｔｈｅｐｈａｓｅｔｒａｎｓｆｅｒｃａｔａｌｙｓｔａｎｄｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ．Ｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｐａｒａｍｅｎｔｓｗｅｒｅｏｐｔｉｍｉｚｅｄｂｙｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｄｅｓｉｇｎｍｅｔｈｏｄ．Ｔｈｅｏｐｔｉｍｕｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｗｅｒｅａｓｆｏｌｌｏｗｓ：ｐｈａｓｅｔｒａｎｓｆｅｒｃａｔａｌｙｓｔｗａｓＴＢＡＢ，ｍｏｌｅｒａｔｉｏｏｆＣ６Ｈ５ＣＨＯａｎｄＣＨＣｌ３ｗａｓ１∶１．２５，ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｐｏｗｅｒ１６０Ｗ，ｒｅａｃｔｉｏｎｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ６０℃．Ｕｎｄｅｒｔｈｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｔｈｅｙｉｅｌｄｏｆ８７．６５％ｉｓａｃｈｉｅｖｅｄ．ＵｓｉｎｇｌｏｗｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆＮａＯＨｂｒｏｕｇｈｔｃｏｎｖｅｎｉｅｎｃｅｔｏｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｐｅｒａｔｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｍａｎｄｅｌｉｃａｃｉｄ；ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ；ｐｈａｓｅｔｒａｎｓｆｅｒｃａｔａｌｙｓｉｓ；ｑｕａｔｅｒｎａｒｙａｍｍｏｎｉｕｍｓａｌｔ；ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｄｅｓｉｇｎｍｅｔｈｏｄ!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!医药及中间体精细化工中间体ＦＩＮＥＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥＳ１前言扁桃酸具有较强的抑菌作用，可用来治疗泌尿系统的疾病，是合成药环扁桃酯及滴眼药羟基苄唑药物和羟苄头孢菌素唑等的中间体［１，２］。
DL扁桃酸的合成
2.2 苯乙酮衍生法
此法是通过苯乙酮的α甲基被两个卤素取代，然后水解得到扁桃酸盐，最后，用稀酸处 理得到扁桃酸（如Scheme 2）[3]。虽然它有三步反应，但每一步的收率都很高。该路线存在 的闻题是每一步使用的溶剂量大，产品的质量(外观及含量)不高，产品的成本降不下来。为 此，有些报道集中在溶剂的回收套用，产品及中间体的纯化，以及产品的提取与纯化等方面 进行了深入的研究，使之更贴近工业化要求，达到降低成本，提高效益的目的。
-4-
The study on the synthesis of DL-mandelic acid
Bin He, Yan Li
Guilin medical college, Guangxi, Guilin, China PRC, 541004 Abstract
参考文献
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微波辐射相转移催化合成扁桃酸
第４７卷第７期２００８年７月农 药AGROCHEMICALSV ol. 47, No. 7Jun. 2008微波辐射相转移催化合成扁桃酸刘 瑾２，李 延１（１．成都理工大学 材料与化学化工学院，成都 ６１００５９； ２．陕西理工大学 化学与环境科学学院，陕西 汉中 ７２３００１）摘要：采用微波辐射技术，以苯甲醛、氯仿为原料，以氢氧化钠为碱剂，四丁基溴化铵（ＴＢＡＢ）为相转移催化剂合成了扁桃酸。
通过测熔点和ＩＲ分析对产物进行了表征。
采用单因素实验法研究了反应物的摩尔配比、微波辐射功率、辐射时间、反应温度、催化剂用量等对产物收率的影响。
实验结果表明：当苯甲醛、氯仿、氢氧化钠、四丁基溴化铵的摩尔比为１∶１．８９∶６．３８∶０．０５，微波辐射功率５００ Ｗ、反应时间１５ ｍｉｎ、反应温度６０ ℃时，扁桃酸的收率可达８７．９％。
关键词：微波辐射；相转移催化；合成；扁桃酸中图分类号：ＴＱ４６０．３ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００６－０４１３（２００８）０７－０５０２－０３Synthesis of Mandelic Acid under Microwave Irradiation andPhase Transfer CatalysisLIU Jin2, LI Yan1(1.Institute of Material and Chemistry and Chemical Engineering, Chengdu University of Technology, Chengdu 6110059, China;2.School of Chemistry and Environmental Science, Shaanxi University of Technology, Hanzhong 723001, China) Abstract: Mandelic acid is synthsized from benzaldehyde and chloroform under microwave irradiation using sodium hydroxide as alkali agent, TBAB as phase transfer catalyst. Structures of products were identified by means of micro-melting point measuring instrument and IR spectra. By a single factor test, effects of reactants ratio, microwave power, irradiation time, reaction temperature and catalyst dosage etc. on reaction were studied. Optimal reaction conditions were determined as follows: n(benzaldehyde): n(chloroform): n(sodium hydroxide): n(TBAB) =1:1.89:6.38:0.05, microwave irradiation power 500 W, the irradiation time 15 min, reaction temperature 60 °C. Yield of mandelic acid can reach 87.9%.Key words: microwave irradiation; phase transfer catalysis; synthesis; mandelic acid扁桃酸（ｍａｎｄｅｌｉｃ ａｃｉｄ），又称苦杏仁酸，化学名１－羟基苯乙酸。
扁桃酸的合成和拆分
(3) 此时可取反应液用试纸测其pH值，应接近中 性，否则可适当延长反应时间。
(4) 单独用甲苯重结晶较好(每克约需1.5mL)。
6
扁 桃 酸 传 统 上 可 用 扁 桃 腈 (C6H5(OH)CN) 和 α,α- 二 氯 苯 乙酮(C6H5COCHCl2)的水解来制备，但合成路线长、操作不 便且欠安全。采用相转移(phase transfer, PT)催化反应，一 步即可得到产物，显示了PT催化的优点。
2
实验原理
化学反应式
CH2Cl ClCH2CH2Cl
将粗产物用甲苯进行重结晶，趁热过滤，母液在室温下放置 使结晶慢慢析出。冷却后抽滤，并用少量石油醚(30～60℃)洗涤 促使其快干。产品为白色结晶，产量4～5g，熔点118～119℃。搅拌代替电动搅拌，效果更好。相转 移催化剂是非均相反应，搅拌必须是有效和安 全的。这是实验成功的关键。
4
2. 二氯卡宾反应合成扁桃酸
在100 mL装有搅拌器(1)、回流冷凝管和温度计的三颈瓶中， 加入6.8 mL苯甲醛、0.9 g TEBA和12 mL氯仿。开动搅拌，在水 浴上加热，待温度上升至50～60℃，自冷凝管上口慢慢滴加配制 的50% 的氢氧化钠溶液(2)（大约18ml）。滴加过程中控制反应 温度在60～65℃，约需45 min到1h加完。加完后，保持此温度继 续搅拌1h(3)。
实验目的
1、掌握相转移催化剂TEBA 的制备；
2、学习相转移催化法用于卡 宾反应制备苦杏仁酸。
1
扁桃酸概述
扁桃酸又名苦杏仁酸(mandelic acid)，是有机合成的中
间体和口服治疗尿道感染的药物。它含有一个不对称碳原 子，化学方法合成得到的是外消旋体。用旋光性的碱如麻 黄素可拆分为具有旋光性的组分。
相转移催化法合成扁桃酸
相转移催化法合成扁桃酸
孙荣祖
【期刊名称】《江苏化工》
【年(卷),期】1991(000)003
【摘要】本文报道了以苯甲醛和氯仿为原料,通过相转移催化合成了扁桃酸,工艺简单,收率达60％,含量为99.15％。
具有工业生产价值。
扁桃酸化学名为a一经基苯乙酸。
【总页数】2页(P22-23)
【作者】孙荣祖
【作者单位】无
【正文语种】中文
【中图分类】TQ243.4
【相关文献】
1.相转移催化法合成对叔丁基扁桃酸 [J], 何佺;彭阳峰
2.相转移催化法合成扁桃酸及其同系物 [J], 童兴龙;郑良华
3.相转移催化法合成扁桃酸的工艺研究 [J], 于丽颖;罗亚楠;郑凤梅
4.相转移催化法合成dl-扁桃酸的研究 [J], 李庆新;
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扁桃酸的合成探讨
扁桃酸的合成探讨摘要：用微波反应器以苯甲醛、氯仿为原料，以氢氧化钠为碱剂，苄基三乙胺（TEBA）为相转移催化剂合成了扁桃酸。
通过单因素实验研究了各反应因素对产率的影响，确定了最佳反应条件：苯甲醛与氯仿摩尔比1：2，氯化苄基三乙胺0.003 mol，40%氢氧化钠，反应温度65℃，在此条件下，扁桃酸的产率可达80.3%。
关键词：微波反应器；扁桃酸；合成1.实验部分1.1实验原理扁桃酸又名苦杏仁酸或α-羟基苯乙酸，是一种重要的医药和染朴合成中间体，在生物和化学合成中有着广泛的应用。
是合成头抱类抗生素、血管扩张药环扁桃酸酯和尿路消毒剂扁桃酸乌洛托品的重要原料。
扁桃酸是一种手性分子，其单一对映异构体在药效上存在较大差异.各国对手性药物管理日益严格，许多国家明确规定手性药物不能以消旋体形式上市。
同时，光学活性的扁桃酸具有很好的生物分解性，是合成许多手性药物的重要中间体。
例如，R-扁桃酸用于头袍菌类系列抗生素经节四哩头抱菌素的侧链修饰剂，S-扁桃酸是合成用于治疗尿急、尿频和尿失禁药物52奥昔布宁的前体原料。
手性扁桃酸还是一种重要的外消旋体拆分试剂。
扁桃酸合成主要有三种方法。
1）苯甲醛氧化法由苯甲醛经过与氰化物反应，得到经基苯乙氰，然后直接水解，就可以得到扁桃酸.此法存在收率和纯度都较低，纯化难，使用剧毒的氰化物，污染较大等缺点，已逐渐被淘汰。
2）苯乙酮衍生法通过苯乙酮氯代成α，α’-二氯苯乙酮，然后水解得到扁桃酸，该路线每一步溶剂使用量都较大，成本较高。
3）相转移催化法在扁桃酸的合成上，人们一直在探索改进合成方法。
其中相转移催化法是近年来发展的一种新方法，该方法条件温和，操作简单，催化剂一般情况下可以循环使用.如果用手性的相转移催化剂催化，可以得到单一对映体的扁桃酸。
但是，通常的化学合成法得到的大多数是扁桃酸的外消旋体，如果要得到某·构型手性的扁桃酸，需要对其进行拆分。
常用的拆分外消旋扁桃酸的方法有非对映体盐结晶拆分法，萃取拆分法.扁桃酸的合成常采用相转移催化法，即在季铵盐等相转移催化剂存在下，由氯仿与浓氢氧化钠溶液作用，生成三氯甲基负离子，并在有机相中生成活泼中间体二氯卡宾，再与苯甲醛的羰基进行加成、重排、水解得扁桃酸。
R-(-)-扁桃酸的生物合成研究进展
Tetrahedron:Asymmetry,2004,15(2):207-211.
[3]Takahashi E,Nakamichi K,Furui M,et a1.R-(-)-Mandelicacid production from Racemic mandelic acids by pseudomonaspolycolor with asymmetric degrading activity[J].Journal ofFermentation and Bioengineering,1995,79(5):439-442.
3水解酶生物催化合成R-扁桃酸
腈水解酶是一类可以将腈转化成相应酸及氨基的酶。当以扁桃腈为底物时，脂肪族水解酶立体选择性地生成R型扁桃酸，最重要的是其理论动力学反应产物收率为100％。具体作用机制如图4所示。
相转移催化法合成扁桃酸
"
由于该反应的反应体系是液态的， 因此在以上 的实验中， 除氯仿外没有加入其他溶剂。根据以上 的实验结果可知， 在无外加溶剂存在时， 手性相转移 催化剂不能诱导扁桃酸的不对称合成。于是我们尝 试在反应体系中加入其他一些溶剂进行实验， 结果 发现当反应体系中加入一定量的苯作为外加溶剂 时， 手性相转移催化剂便可以诱导扁桃酸的不对称 合成了。
0667
67
一种是先将苯甲醛溶于氯仿， 加入无水氢氰酸， 得扁 桃腈， 再水解制得。上述 ! 种方法均存在步骤多、 操 作不便、 有一定污染等问题。目前常用的较新方法 是相转移催化法 （ /&0 法） 。即在季铵盐等相转移催 化剂存在下， 由氯仿与氢氧化钠作用， 生成三氯甲基 碳负离子， 被相转移催化剂转移到有机相中， 在有机 相中产生活泼中间体 1 002! ， 二氯卡宾对苯甲醛的羰 基进行加成， 加成产物经重排、 水解得到扁桃酸。过 程如下：
［!］
(
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结论
（8）综合大量的实验结果经济性、 后处理等
因素考虑， 由苯甲醛与氯仿在相转移条件下合成扁 桃酸外消旋体的最佳的反应条件为： 反应温度为 .0 反应时间为 ! :， 9， 23* 试剂用量为 0 6 00; <=+。在 此条件下， 以 3$>$ 作相转移催化剂， 产物收率可达 ?@1 。 （,）通过对 ! 种相转移催化剂的比较实验， 发 现 3$>$ 的催化效果最佳。 （;）在试验中我们发现， 直接利用叔胺也可以 合成扁桃酸， 并提出了叔胺与二氯卡宾结合的机理。 （7）通过实验发现， 在无外加溶剂存在时， 手性 相转移催化剂不能诱导扁桃酸的不对称合成。而在 有外加溶剂存在时， 手性相转移催化剂才能诱导扁 桃酸的不对称合成。 参考文献：
DL-扁桃酸的合成
dl-扁桃酸的合成1．苯甲醛：熔点－26℃，沸点178℃，分子量106, 相对密度(水=1)1.04 ，相对蒸气密度(空气=1)3.66 ，溶解性微溶于水，可混溶于乙醇、乙醚、苯、氯仿。
三乙基苄基铵盐：白色结晶，有吸湿性，熔点190℃（分解），易溶于水。
氯仿：无色透明易挥发液体，有特殊甜昧。
相对密度(20℃／4℃)1. 489，凝固点-63．55℃，沸点61．6℃，折射率1．4467，溶解度参数δ＝9．4。
能与乙醚、乙醇、苯、石油醚、四氯化碳、苯、二硫化碳和油类等混溶。
微溶于水。
不易燃烧。
熔点： -63.7℃，相对密度(水=1)： 1.48g/cm3; (液) ，相对蒸气密度(空气=1)： 4.12溶解性，饱和蒸气压(kPa)：13.33(10.4℃) ，临界温度(℃)： 263.4 ，临界压力(MPa)： 5.47乙醚：熔点116.2℃，沸点34.5℃，闪点-41~-45℃(闭式)，折射率1.3526，有爽快特殊气味的易流动无色透明液体，难溶于水(20℃时6.9),易溶于乙醇和氯仿，能溶解脂肪、脂肪酸、蜡和大多数树脂。
2．合成路线：Ⅰ．以异丙苯法制苯酚的副产苯乙酮为原料，氯化得二氯苯乙酮，然后与稀碱反应、水解，制得扁桃酸Ⅱ．以苯甲醛为原料。
将氰化钠溶于水中，加入苯甲醛，搅拌下慢慢加入亚硫酸氢钠的饱和溶液，加至一半时，加入碎冰，将析出的苯羟乙腈层从水层中分出。
水层用苯萃取，蒸出苯，剩余物与苯羟乙腈层合并，加入盐酸，在冷却下水解12h。
然后加热除去过量的水和盐酸，冷却，滤出氯化铵和扁桃酸的混合物。
把滤液蒸干，剩余物与以上固体合并，用冷苯洗涤。
再用热苯提取，提取液经冷却、结晶、过滤、干燥，即得扁桃酸。
3．采用季铵盐(TEBA)为相转移催化剂。
原理是在50%的水溶液中加入少量的相转移催化剂和氯仿，季铵盐在碱液中形成季铵碱而转入氯仿层，继而季铵碱夺去氯仿中的一个质子而形成离子对(R4N+.CCl-3)，然后发生消除生成二氯卡宾(:CCl2)，二氯卡宾是非常活泼的中间体，能与多种官能团发生反应各类化合物，其中与苯甲醛加成生成环氧中间体，再经重排、水解得到dl-扁桃酸。
超声波相转移催化合成扁桃酸
第９期化学世界超声波相转移催化合成扁桃酸凌绍明。
隆金桥（广西右江民族师范专科学校化学系，广西百色５３３０００）摘要：采用超声波相转移催化技术合成了扁桃酸。
探讨了反应温度，反应时间，催化剂用量，相转移催化剂种类、超声功率和加碱时间对产品收率的影响。
确定最佳工艺条件为：苯甲醛与氯仿摩尔比为１：２．５，反应温度为６００ｃ，反应时间为２ｈ，超声功率为１２０Ｗ，ＰＴＣ用量为苯甲醛用量的３％（摩尔分数）。
最佳反应条件下产品收率可达８６．１％，比传统的苯甲醛法（５０％一５２％）和常规的相转移催化法（７８％）都高。
滴加碱时间由常规转移催化法的４～５ｈ缩短到１ｈ，加碱速度易于控制。
关键词：超声波；扁桃酸；相转移催化中图分类号：０６２３．６５；Ｏ６２５．５４文献标识码：Ａ文章编号：０３６７．６３５８（２００５）０９．５５１－０４ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＭａｎｄｅｌｉｃＡｃｉｄｂｙＵｈｒａｓｏｎｉｃＰｈａｓｅＴｒａｎｓｆｅｒＣａｔａｌｙｓｉｓＬＩＮＧＳｈａｏ－ｍｉｎｇ，ＬＯＮＧＪｉｎｇ—ｑｉａｏ（ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧｕａｎｇｘｉＹｏｕｊｉａｎｇＴｅｃｈｅｒｓＣｏｌｌｅｇｅｆｏｒＮａｔｉｏｎａｌｉｔｉｅｓ，ＧｕａｎｇｘｉＢａｉｓｅ５３３０００，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｍａｎｄｅｌｉｃａｃｉｄｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｂｙｍｅａｎｓｏｆｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｐｈａｓｅｔｒａｎｓｆｅｒｃａｔａｌｙｓｉｓ（ＰＴＣ）ｍｅｔｈｏｄ．鸭ｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｆａｃｔｏｒｓ，ｓｕｃｈａｓｔｈｅｋｉｎｄｓｏｆｐｈａｓｅｔｒａｎｓｆｅｒｃａｔａｌｙｓｔｓ，ｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｔｉｍｅ，ｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ，ｔｈｅｑｕａｎｔｉｔｙｏｆＰ１ｒＣ．ｔｈｅｐｏｗｅｒｏｆｕｌｔｒａｓｏｕｎｄａｎｄｔｈｅｔｉｍｅｏｆａｄｄｉｎｇａｌｋａｌｉ，ｏｎｔｈｅｙｉｅｌｄｏｆｐｒｏｄｕｃｔｗｅｒｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ．’１１１ｅｏｐｔｉｍｕｍｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｗｅｒｅａｓｆｏｌｌｏｗｓ：ｍｏｌａｒｒａｔｉｏｏｆｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅｔｏｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ，１：２．５；ｒｅａｃｔｉｏｎｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ６００Ｃ；ｒｅａｃｔｉｏｎｔｉｍｅ，２ｈ；ａｍｏｕｎｔｏｆｔｅｔｒａ－ｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍｂｒｏｍｉｄｅ，３％ｏｆｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ；ａｎｄｐｏｗｅｒｏｆｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ，１２０Ｗ．７１１１ｅｐｒｏｄｕｃｙｉｅｌｄｒｅａｃｈｅｄ８６．１％ｗｈｉｃｈｗａｓｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｏｆｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ（５０％－＇５２％）ａｎｄｏｒｄｉｎａｒｙ门Ｃｍｅｔｈｏｄ（７８％）．，１１ｌｉｓｍｅｔｈｏｄｉＳｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｓｈｏｒｔｒｅａｃｔｉｏｎｔｉｍｅａｎｄｓｉｍｐｌｅｏｐｅｒａｔｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｗａｖｅ；ｍａｎｄｅｌｉｃａｃｉｄ；ｐｈａｓｅｔｒａｎｓｆｅｒｃａｔａｌｙｓｉｓ扁桃酸具有较强的抑菌作用，可用于治疗泌尿系统疾病，同时也是合成血管扩张药环扁桃酸酯、滴眼药羟基苄唑、匹莫林等药物的重要中间体…。
相转移催化法合成扁桃酸资料
答辩人：王树梅
一.关于扁桃酸Biblioteka 扁桃酸又被称为α - 羟基苯乙酸（Mandelic acid），又称苦 杏仁酸。纯品为白色晶体，扁桃酸外消旋体的熔点为118℃一 120℃，R-扁桃酸熔点为132℃，比旋光度为[α ]20D=-154.5°， S一扁桃酸的熔点为132.8℃，比旋光度为[α ]20D=+154.5°， 其分子式如下：
（三）以季铵盐(A_1）作催化剂 试剂：PTC试剂：工业级季铵盐A—1．其组成为((C8~10H17~21N+H13Cl-)；苄 基三乙基氯化铵，自制；十六烷基三甲基溴化铵，聚乙二醇-600，聚乙 二醇-800，聚乙二醇-1000（其余试剂同二） 仪器：有机合成仪，集热式磁力搅拌加热器．熔点测定仪，PB783红外 光谱仪。
扁桃酸具有较强的抑菌作用，同时也是临床上尿路杀菌剂,扁 桃酸乌洛托品、滴眼药羟苄唑以及托品类解痉剂、末梢血管扩 张剂环扁桃酸的重要合成中间体，也是许多抗生素药物的合成 中间体。所以，扁桃酸在医药合成中运用广泛，也是一个代表 性较强的药物反应实验。
制备扁桃酸的方法：
传统制备扁桃酸的方法归纳起来主要有3种： 一是苯甲醛氰化法，是将苯甲醛在氰化钠和亚硫酸氢钠 的作用下得扁桃腈，再水解制得，产率50％-52％。此方 法由于涉及剧毒原料氰化物，对人体危害大，劳动保护 要求高，操作不方便且合成步骤多、反应时间长、产率 低等原因而已逐渐被淘汰； 二是苯乙酮法，该法先将苯乙酮氯化为二氯苯乙酮，再 经稀碱水解制得，产率76％”。此方法同样存在着合成 步骤多、操作不方便(二氯苯乙酮有较强的催泪作用和刺 激性)、反应时间长和设备腐蚀较为严重等问题； 三是相转移催化(PTC)，即在季铵盐等相转移催化剂存在 下，由氯仿与浓氢氧化钠溶液作用，生成三氯甲基负离 子，并在有机相中生成活泼中间体二氯卡宾，再与苯甲 醛的羰基进行加成、重排、水解得扁桃酸，产率为78％。 PTC法的产率虽然有所提高，但是该法仍然存在着反应不 易控制、反应时间长等不足。
扁桃酸的合成探讨
扁桃酸的合成探讨摘要：用微波反应器以苯甲醛、氯仿为原料，以氢氧化钠为碱剂，苄基三乙胺（TEBA）为相转移催化剂合成了扁桃酸。
通过单因素实验研究了各反应因素对产率的影响，确定了最佳反应条件：苯甲醛与氯仿摩尔比1：2，氯化苄基三乙胺0.003 mol，40%氢氧化钠，反应温度65℃，在此条件下，扁桃酸的产率可达80.3%。
关键词：微波反应器；扁桃酸；合成1.实验部分1.1实验原理扁桃酸又名苦杏仁酸或α-羟基苯乙酸，是一种重要的医药和染朴合成中间体，在生物和化学合成中有着广泛的应用。
是合成头抱类抗生素、血管扩张药环扁桃酸酯和尿路消毒剂扁桃酸乌洛托品的重要原料。
扁桃酸是一种手性分子，其单一对映异构体在药效上存在较大差异.各国对手性药物管理日益严格，许多国家明确规定手性药物不能以消旋体形式上市。
同时，光学活性的扁桃酸具有很好的生物分解性，是合成许多手性药物的重要中间体。
例如，R-扁桃酸用于头袍菌类系列抗生素经节四哩头抱菌素的侧链修饰剂，S-扁桃酸是合成用于治疗尿急、尿频和尿失禁药物52奥昔布宁的前体原料。
手性扁桃酸还是一种重要的外消旋体拆分试剂。
扁桃酸合成主要有三种方法。
1）苯甲醛氧化法由苯甲醛经过与氰化物反应，得到经基苯乙氰，然后直接水解，就可以得到扁桃酸.此法存在收率和纯度都较低，纯化难，使用剧毒的氰化物，污染较大等缺点，已逐渐被淘汰。
2）苯乙酮衍生法通过苯乙酮氯代成α，α’-二氯苯乙酮，然后水解得到扁桃酸，该路线每一步溶剂使用量都较大，成本较高。
3）相转移催化法在扁桃酸的合成上，人们一直在探索改进合成方法。
其中相转移催化法是近年来发展的一种新方法，该方法条件温和，操作简单，催化剂一般情况下可以循环使用.如果用手性的相转移催化剂催化，可以得到单一对映体的扁桃酸。
但是，通常的化学合成法得到的大多数是扁桃酸的外消旋体，如果要得到某·构型手性的扁桃酸，需要对其进行拆分。
常用的拆分外消旋扁桃酸的方法有非对映体盐结晶拆分法，萃取拆分法.扁桃酸的合成常采用相转移催化法，即在季铵盐等相转移催化剂存在下，由氯仿与浓氢氧化钠溶液作用，生成三氯甲基负离子，并在有机相中生成活泼中间体二氯卡宾，再与苯甲醛的羰基进行加成、重排、水解得扁桃酸。
微波辐射相转移催化合成扁桃酸工艺研究
微波辐射相转移催化合成扁桃酸工艺研究杨德红;杨本勇【摘要】研究了苯甲醛和卤仿在微波辐射条件下相转移催化合成扁桃酸的工艺,探讨了合成过程中催化剂种类、催化剂用量、反应物的摩尔配比、微波辐射功率、体系反应温度、微波辐射时间等对该合成反应的影响,并通过熔点和红外光谱对产物进行了表征.实验结果表明,在微波辐射功率为300 W,系统反应温度为60℃,反应时间为20 min,苯甲醛、氯仿和四丁基氯化铵(TBAC)的摩尔比为1∶1.76∶0.03时,扁桃酸的产率可达60.4％.【期刊名称】《中原工学院学报》【年(卷),期】2013(024)005【总页数】4页(P34-37)【关键词】扁桃酸;合成;微波辐射;相转移催化【作者】杨德红;杨本勇【作者单位】中原工学院,郑州450007;中原工学院,郑州450007【正文语种】中文【中图分类】TG142.1扁桃酸，即1－羟基苯乙酸，是手性分子，存在两种光学异构体，分子内含有一个手性碳.扁桃酸是重要的医药中间体和染料中间体［1］.用化学合成法制备手性扁桃酸的报道相对较少，较多的文献报道集中在扁桃酸外消旋产物的制备［2－3］，主要是苯甲醛氰化法、苯乙酮衍生法、相转移催化法（PTC法）等.PTC法是目前实验室常用的方法，与前面两种合成方法相比，具有产率高、反应条件温和、操作简单、后处理方便、催化剂可以循环使用等优点，具有工业化应用前景.但该方法也存在反应不易控制、副反应多、溶剂量大、反应时间长等不足.微波或超声波与相转移催化剂结合有助于克服单纯相转移催化法的缺点，尤其在缩短反应时间方面最明显，而微波或超声波辅助的相转移催化合成法合成扁桃酸鲜有报道［4－5］.近年来，人们研究了几乎所有类型的微波辅助的有机化学反应［6］，结果表明微波辐射合成技术具有反应速度快、选择性高、无滞后效应等优点，不仅能大大缩短反应时间，提高反应收率，减少溶剂用量甚至可进行无溶剂反应，同时还能简化后处理过程，减少“三废”，保护环境.本文就微波辐射条件下苯甲醛和卤仿相转移催化合成扁桃酸的工艺进行研究，讨论了反应条件对扁桃酸产率的影响.1 实验1.1 主要原料和试剂苯甲醛、氯仿、氢氧化钠、三乙基苄基氯化铵（TEBA）、四丁基氯化铵（TBAC）、四甲基氯化铵、β－环糊精、乙酸乙酯、乙醇、甲苯、石油醚、无水硫酸纳、浓盐酸等.所有试剂均为化学纯或者分析纯.1.2 主要仪器MAS－Ⅱ微波化学反应仪；Vector22红外吸收光谱仪；WRS－1A数字熔点仪；ZF－1三用紫外分析仪.1.3 扁桃酸合成步骤向三口烧瓶中加入0.049 0mol苯甲醛、0.086 3mol氯仿、0.001 5mol催化剂，将三口瓶置于特定功率的微波辐射下，待体系升温至设定温度，滴加50%氢氧化钠溶液12.5mL，并搅拌一段时间.将三口瓶从微波反应仪中取出，向反应混合物中加入适量的水，使固体完全溶解，并将其倒入分液漏斗中除去下层有机相.上层水相用20mL乙酸乙酯分2次洗涤，再用浓盐酸酸化至pH值约为1～2.最后用30mL乙酸乙酯分2次提取，合并酯层，减压蒸馏，得到浅黄色固体，用1∶10的乙醇和甲苯溶液重结晶，烘干，得到白色粉末状固体，称重，并对产品进行熔点测试和红外IR表征.2 结果与讨论2.1 不同催化剂对扁桃酸产率的影响首先做空白实验，即不添加任何催化剂，设定反应条件：微波功率300W，反应时间20min，反应温度60℃，扁桃酸的产率只有3.5%左右.相同的反应条件下，分别使用三乙基苄基氯化铵（TEBA）、四丁基氯化铵（TBAC）、四甲基氯化铵和β－环糊精作为催化剂，添加苯甲醛、氯仿和催化剂的摩尔比为1∶1.76∶0.03，通过苯甲醛和氯仿在微波辅助下反应，得到不同催化剂下扁桃酸的产率，如表1所示.使用TBAC作为催化剂，扁桃酸的产率最高，达到60.4%，β－环糊精的催化效果最差，和空白实验结果接近.所以，在以下的实验中选取TBAC为催化剂.表1 不同催化剂对扁桃酸产率的影响催化剂 TEBA TBAC 四甲基氯化铵β－环糊精无产率／%35.8 60.4 17.6 4.1 3.52.2 催化剂用量对扁桃酸产率的影响催化剂选用TBAC，催化剂和苯甲醛的摩尔比分别为0.01、0.03和0.05，其他条件不变（微波功率300W，反应时间20min，反应温度60℃），扁桃酸的产率如表2所示.当催化剂用量增加时，产物的产率最初是增加的；当催化剂用量继续增加，扁桃酸的产率反而下降.这可能是由于催化剂用量过多，增加了反应后处理的难度，产物损失较多的缘故.所以，在该反应中，催化剂用量以TBAC与苯甲醛的摩尔比为0.03时效果最佳.表2 催化剂用量对扁桃酸产率的影响注：苯甲醛、氯仿和催化剂的摩尔比为1∶1.76∶X.催化剂用量X 21.3 60.4 40.3 0.01 0.03 0.05产率／%2.3 反应物摩尔配比对扁桃酸产率的影响表3所示是氯仿和苯甲醛的摩尔比分别为1.25、1.76和2.24、其他条件不变（微波功率300W，反应时间20min，反应温度60℃）时获得的扁桃酸的产率.实验结果表明：随着氯仿量的增加，扁桃酸的产率先增高后显著降低.这可能是因为氯仿的量增大后，在碱性条件下副反应增多，或者有利于副反应的进行，使扁桃酸在后处理中损失增大.此外，控制氯仿的用量，可节约成本，也有利于减少环境污染.所以，氯仿和苯甲醛的摩尔比以1.76较为适宜.表3 氯仿和苯甲醛的摩尔比对扁桃酸产率的影响注：苯甲醛、氯仿和催化剂的摩尔比为1∶Y∶0.03.氯仿和苯甲醛的摩尔比Y 23.2 60.4 15.7 1.25 1.76 2.24产率／%2.4 微波功率对反应的影响微波功率直接影响反应体系的温度，进而影响到扁桃酸的产率.在苯甲醛、氯仿和催化剂的摩尔比为1∶1.76∶0.03，反应时间为20min，反应温度为60℃的条件下，不同的微波功率对扁桃酸产率的影响如表4所示.随着微波辐射功率的增加，扁桃酸的产率逐渐提高，但当微波辐射功率从300W增加到400W时，产物的产率降低.这可能是因为微波辐射功率太高，易导致局部过热，从而加剧氧化等副反应，也使氯仿容易挥发而损失.因此，微波辐射功率以300W为宜.表4 微波功率对扁桃酸产率的影响微波功率／W 100 200 300 400产率／% 37.5 43.7 60.4 39.02.5 系统反应温度对扁桃酸产率的影响在微波功率一定的情况下，改变反应体系或者系统的预设反应温度，同样会影响到扁桃酸的产率.在苯甲醛、氯仿和催化剂的摩尔比为1∶1.76∶0.03，微波功率为300W，反应时间为20min，以反应温度为单一变量的情况下，实验结果如表5所示.系统反应温度即微波预设温度为60℃时，产率最高，而且反应温度升高或降低10℃都会明显降低产率.因此，反应最适合温度为60℃.表5 反应温度对扁桃酸产率的影响反应温度／℃ 50 60 70产率／%23.54 60.44 19.832.6 微波辐射时间对扁桃酸产率的影响在苯甲醛、氯仿和催化剂的摩尔比为1∶1.76∶0.03，微波功率为300W，反应温度为60℃的条件下，微波辐射时间对产物产率有较大的影响，如表6所示.时间太短，反应不充分；时间太长，反应混合物容易碳化变黑.在相同的反应条件下，微波辐射10～25min，用薄层分析，即用TLC跟踪苯甲醛是否消耗完毕来判断反应是否还需要延长时间.结果表明，当反应进行到20min时苯甲醛消失，说明原料苯甲醛已经转化完全.所以，反应最佳时间应控制在20min左右，反应时间过长或过短都不利于扁桃酸的合成.表6 微波辐射反应时间对扁桃酸产率的影响辐射时间／min 10 15 20 25苯甲醛有有无无2.7 实验重现性研究图1 扁桃酸的红外光谱图通过以上实验，可以得出微波相转移催化合成扁桃酸的最佳合成反应条件：微波辐射功率为300W，系统反应温度为60℃，反应时间20min，苯甲醛、氯仿和TBAC的摩尔比为1∶1.76∶0.03.在此条件下，扁桃酸的产率最高，可达60.4%.在最佳反应条件下对该反应进行了4次重现性实验，证明实验的重现性尚可，结果如表7所示.表7 重现性实验结果1 2 3 4产率／序号% 59.1 60.2 60.4 59.72.8 产物表征经测试，产物的熔点为120～121℃，和文献［7］获得的熔点值118～120℃非常接近.红外光谱图显示产物为扁桃酸，如图1所示.数据（cm－1）如下：3 400（醇羟基的伸缩振动），3 000～2 630（羧基中羟基伸缩振动），2 965（侧链上C－H伸缩振动），1 714（羰基伸缩振动），1 298（C－O伸缩振动），1 063（羟基的面外弯曲振动），731和695处强吸收为苯环单取代时特征峰.3 结语通过微波辐射相转移催化合成扁桃酸，将微波辐射的反应速度快、合成效率高等优点和相转移催化法（PTC法）所具有的反应条件温和、操作简单、后处理方便、催化剂可以循环使用等优点结合在一起，克服了相转移催化法（PTC法）反应不易控制、反应时间长等缺点.确定了微波辐射相转移催化合成扁桃酸的最佳工艺条件：微波辐射功率为300W，系统反应温度为60℃，反应时间为20min，苯甲醛、氯仿和TBAC的摩尔比为1∶1.76∶0.03.在此条件下，扁桃酸的产率可达60.4%. 参考文献：［1］邵恒，甘永平，张文魁，等.扁桃酸的拆分和手性扁桃酸的合成研究进展［J］.化学试剂，2007，29（3）：143－146.［2］陈红飙，林原斌，刘展鹏.D／L扁桃酸的合成研究［J］.合成化学，2002，10（2）：186－188.［3］彭彩云，李云耀.扁桃酸合成中的相转移催化剂［J］.中南药学，2005，3（3）：168－170.［4］刘志雄.超声波与相转移催化合成扁桃酸［J］.精细化工中间体，2007，37（6）：33－35.［5］刘瑾，李延.微波辐射相转移催化合成扁桃酸［J］.农药，2008，47（7）：502－504.［6］王静，姜凤超.微波有机合成反应的新进展［J］.有机化学，200，22（3）：212－219.［7］吴珊珊，魏运洋，周凤儿，等.相转移催化法合成扁桃酸［J］.江苏化工，2004，32（1）：31－33.。
扁桃酸的合成和拆分
化学实验教学中心
实验四十二
扁桃酸的合成和拆分
实验目的
1、掌握相转移催化剂TEBA
的制备；
2、学习相转移催化法用于卡
宾反应制备苦杏仁酸。
扁桃酸概述
扁桃酸又名苦杏仁酸(mandelic acid)，是有机合成的中
间体和口服治疗尿道感染的药物。它含有一个不对称碳原 子，化学方法合成得到的是外消旋体。用旋光性的碱如麻 黄素可拆分为具有旋光性的组分。 扁桃酸传统上可用扁桃腈 (C6H5(OH)CN) 和 α,α- 二氯苯
注意事项
(1) 可用电磁搅拌代替电动搅拌，效果更好。相转 移催化剂是非均相反应，搅拌必须是有效和安 全的。这是实验成功的关键。 (2) 溶液呈浓稠状，腐蚀性极强，应小心操作。盛 碱的分液漏斗用后要立即洗干净，以防活塞受 腐蚀而粘结。 (3) 此时可取反应液用试纸测其 pH 值，应接近中 性，否则可适当延长反应时间。 (4) 单独用甲苯重结晶较好(每克约需1.5mL)。
在100mL圆底烧瓶中，加入 11.5mL氯苄， 40mL 1,2-二氯乙烷和15.3mL三乙胺，水浴加 热回流 3 ～ 4h 。冷却后，抽滤，用少许溶剂洗 涤，白色结晶烘干后称重，计算产率。
注意：TEBA熔点310℃，易吸潮，保存在干燥器备用。
2. 二氯卡宾反应合成扁桃酸
在100 mL装有搅拌器(1)、回流冷凝管和温度计的三颈瓶中， 加入6.8 mL苯甲醛、0.9 g TEBA和12 mL氯仿。开动搅拌，在水 浴上加热，待温度上升至50～60℃，自冷凝管上口慢慢滴加配制 的 50% 的氢氧化钠溶液 (2)（大约18ml）。滴加过程中控制反应 温度在60～65℃，约需45 min到1h加完。加完后，保持此温度继 续搅拌1h(3)。 将反应液用140 mL水稀释，每次用15mL乙醚萃取两次，合 并乙醚萃取液，倒入指定容器待回收乙醚。此时水层为亮黄色透 明状，用50% 硫酸酸化至pH为1～2后，再每次用30mL乙醚萃取 两次，合并酸化后的乙醚萃取液，用无水硫酸钠干燥。在水浴上 蒸干乙醚，并用水泵减压抽净残留的乙醚 (产物在醚中溶解度大 ) ，得粗产物6～7g。 将粗产物用甲苯进行重结晶，趁热过滤，母液在室温下放置 使结晶慢慢析出。冷却后抽滤，并用少量石油醚 (30 ～ 60℃) 洗涤 促使其快干。产品为白色结晶，产量4～5g，熔点118～119℃。
扁桃酸的制备
扁桃酸的制备（《药物合成反应实验》考核）【目的】1. 学会利用卡宾中间体进行有机合成；2. 学会使用相转移催化剂催化反应的方法。
【反应式】【试剂】苯甲醛6.8 mL (7.1g ，0.067 mol)；氯仿12 mL (18g ，0.15 mol)；氢氧化钠13g （0.325 mol ）；TEBA1.0 g ；乙醚；50%硫酸；无水硫酸钠；甲苯-无水乙醇（8:1）。
【操作】在集热式磁力搅拌器[1]上，安装具有搅拌子、温度计、滴液漏斗和球形冷凝管的250 mL 三颈瓶。
在三颈瓶中加入6.8 mL 苯甲醛、1.0 g TEBA 和12 mL 氯仿，在搅拌下用水浴慢慢加热反应液。
当温度达50-60℃时，开始慢慢滴加氢氧化钠溶液[2]，滴加过程中需控制反应液温度在55～65℃之间，整个滴加过程需45-60分。
滴加完毕后，保持此温度继续搅拌1h [3] 。
将反应液用140 mL 水稀释，每次用15 mL 乙醚萃取两次[4]，合并乙醚萃取液，倒入指定容器回收。
此时水层为亮黄色透明状，用50%硫酸酸化至pH 1-2后，再每次用30 mL 乙醚萃取两次，合并酸化后的乙醚萃取液于干燥的250mL 锥形瓶中，用无水硫酸钠干燥，放置12小时以上。
以干燥并称重的100mL 茄形瓶为蒸馏瓶，将干燥后的乙醚萃取液加入其中，于水浴中常压蒸馏乙醚，此刻蒸出的乙醚倒入指定容器回收。
最后用循环水式真空泵减压蒸尽残留的乙醚[5]，得粗产物，称重，计算产量和产率。
粗产物约为6-7g 。
将粗产物用甲苯-无水乙醇（8:1）进行重结晶（每克粗产物约需3mL ），趁热用折叠的扇形滤纸过滤，母液在室温下放置使结晶慢慢析出，冷却后抽滤，即得精产物，称重，计算产量、回收率和总产率。
产品为白色结晶，产量约为4-5g ，熔点为 118-119℃。
【注释】1. 相转移反应是非均相反应，搅拌必须是有效而安全。
2. 配制方法：用烧杯称取13 g 氢氧化钠，然后量取13 mL 水加入其中，搅拌至全溶。
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反应历程为:
NaOH
Ar CHO
CHCl3
CCl2
重排 Ar CH O
Cl Cl
OH ArCHCOCl
Cl
OH H+
A rCH COOH
1实验
1. 1 试剂 苯甲醛( AR) , 对氯苯甲醛( AR) , 对甲基苯甲醛
( AR) , 对 甲氧 苯甲 醛( AR) , 氯仿 ( AR) , 氢氧 化钠 ( AR) , 乙醚( AR) , 甲苯( AR) , 硫酸( AR) , 无水硫酸钠 ( AR) , 四丁基氯化铵( AR) , 四 丁基溴化铵( AR) , 氯 化苄基三 乙铵( 自制) , 辛 基酚聚氧乙烯醚, 聚乙二 醇。 1. 2 实验步骤
注: 产率和平均产率为粗产物的产率。
由表 1 实验数据可知使用 TBAC 或 TBAB 这两 种做相转移催化剂制备的扁桃酸的产率较高, 由此 我们选四丁基氯化铵作催化剂和同样的反应条件制 取扁桃酸的类似物。实验结果见表 2。
表 2 扁桃酸类似物的合成
芳香醛 相转移催化剂
产物
产率 熔点
%
!
对氯苯甲醛 四丁基氯化铵 对氯扁桃酸 对甲基苯甲醛 四丁基氯化铵 对甲基扁桃酸 对甲氧基苯甲醛 四丁基氯化铵 对甲氧基扁桃酸
[ 3] 成本诚, 于澍, 谢文林. 季铵盐 A - 1 的相转移催化性 能 [ J] . 中南工业大学报, 1998, 29 ( 4) , 401~ 404.
[ 4] 蔡霞, 阮明 一, 张 兰英, 等. dl - 扁 桃酸 的合成 [ J] . 山 东医药工业, 1997, 16( 6) : 9~ 10.
苄基 三 乙 铵 ( TEBA) 作 相 转 移 催 化 剂 制 取 扁 桃 酸[ 3,4] , 而未见用其它相转移催化剂的报道[ 5, 6] 。本 文主要研究不同的相转移催化剂对合成扁桃酸及其
类似物的产率的影响。
合成扁桃酸及其类似物的反应式:
H CHCl3 PT C
H+ ArC COOH OH
平均产率 % 60. 1 61. 1 66. 9
聚乙二醇 600
1
65. 7
2
65. 7
67. 0
氯化苄基三乙铵 ( TEBA)
四丁基氯化铵 ( TBAC)
四丁基溴化铵 ( TBAB)
3
69. 6
1
64. 7
2
63. 7
1
77. 5
2
78. 4
3
80. 4
1
71. 6
2
73. 5
64. 2 78. 8 72. 9
化法合成扁桃酸及其类似物, 既可避免使用剧毒物 质, 又具有反应条件温和, 产率较高等优点。德国的
Merz 于 1974 年报道了芳香醛和氯仿为原料采用相
转移催化反应合成扁桃酸及其两个类似物( 对甲基 扁桃酸和对甲氧基扁桃酸) [ 1, 2] , 从而提供了合成扁 桃酸及其类似物的方便路线。文献报道仅有以氯化
参考文献:
[ 1] Merz A. Phase transfer catalyzed reactions IV. Simple mandel ic acid synthesis[ J] . Synthesis, 1974 , 10: 724~ 725.
[ 2] 张国敏, 郭玉申, 祝虹. 二茂铁季 铵盐对扁桃 酸合成 的 催化研究[ J] . 武汉大学学报, 1990, 29( 1) : 124~ 126.
收稿日期: 2004- 02- 10 作者简介: 郑清( 1971- ) , 女, 江苏苏州人, 讲师, 在 职硕 士生, 主要 从事 有机 化学、生物 化学 等学科 教学。电 话: 05158202248, 13962000509。
44
江 苏 化工
2004 年 6 月
化至 pH 值为 3~ 4; 溶液用乙醚萃取 2~ 3 次, 合并 提取液, 并用无水硫酸钠干燥; 蒸出乙醚, 并在减压 下尽可能抽净残留的乙醚, 得到粗产品 8. 05 g, 产率 为 78. 8% 。以 1 g 粗产物用 1. 5 mL 甲苯的比例进 行重结晶, 用脱脂棉趁热过滤, 滤液置于室温, 使结 晶慢慢析出, 过滤, 干燥后, 得白色结晶的扁桃酸产 物 5. 9 g, 产率 57. 8% , 熔点 117~ 119 ! 。
ZHENG Qin
( Department of Marine Resource, Yancheng Institute of Technology , Yancheng 224003, China)
Abstract: Mandelic acid and its analog can be synthesized from aromatic aldehydes and chloroform as raw material with the help of phase transfer catalyst. The efficiency of different catalysts was examined in this short paper. Key words: organic synthesis; phase transfer catalysis; mendelic acid; analog; screen
第 32 卷第 3 期 2004 年 6 月
应用 与 开发
江苏 化工 Jiangsu Chemical Industry
Vol. 32 No. 3 Jun. 2004
扁桃酸及其类似物合成的相转移 催化剂筛选
郑清
( 盐城工学院海洋系, 江苏盐城 224003)
摘要: 以芳香醛和氯仿为原料, 经相转移催化反应合 成扁桃 酸及其类 似物。考 察了在 相同的反 应温度, 反 应时间, 催化剂用量, 反应物配比, 不同催化剂对反应收率的影响。发现四丁基氯( 溴) 化铵催化合成产率最高。 关键词: 有机合成; 相转移催化剂; 扁桃酸; 类似物; 筛选 中图分类号:TQ245. 2+ 6 文献标识码: A 文章编号: 1002- 1116( 2004) 03- 0043- 02
38. 7 120~ 124 93. 4 141~ 143 53. 7 102~ 104
注: 产率为粗产物的产率。
3结论
实验研究表明, 以芳香醛和氯仿为原料, 经相转 移催化反应合成扁桃酸及其类似物, 选用氯( 或溴) 化四丁铵作转移催化剂较合适, 所得产率较高, 其中 扁桃酸的产率比文献报道的产率约高 10% 。
2 结果与讨论
以苯甲醛为主反应物, 使用不同催化剂进行筛 选, 结果见表 1。
表 1 不同的相转移催化剂对合成扁桃酸产率的影响
催化剂 辛基酚聚氧乙烯醚 ( TX- 10)
脂肪醇聚氧乙烯醚 ( AEO- 9)
聚乙二醇 400
编号 1 2 3 1 2 3 1 2 3
产率 % 58. 8 59. 8 61. 8 59. 8 61. 8 61. 8 64. 7 67. 5 68. 6
[ 5] 吴百乐, 路亦 景. 新型 高效相 转移 催化性 能在 二氯 卡 宾制备中的应用[ J] . 应用化学, 1998, 7( 3) : 64~ 65.
[ 6] 梁世懿, 成 本诚. 高等 有机化 学[ M] . 北京: 高等教 育 出版社, 1993. 141~ 145.
Study on the Phase Transfer Catalyst for Synthesis of Mandelic Acid and Analog
在装有搅拌器, 温度计和回流冷凝管及滴液漏 斗的 250 mL 三口烧瓶中, 加入 6. 8 mL( 0. 067 mol) 苯 甲醛, 适量( 0. 005 mol ) 相转移催化剂, 12 mL ( 0. 15 mol) 氯仿, 在搅拌下慢慢加热反应液, 当温度达到 56 ! 以后, 慢慢有 13 g NaOH 溶于 13 mL 水的溶液( 质 量分数 50% ) , 滴加的过程需维持在 56~ 65 ! 之间, 或稍高, 但不得超过 65 ! , 滴加碱液的时间约 1. 5 ~ 2 h, 滴加完, 在搅拌下继续反应约 2 h, 停止反应 后, 静止冷却, 加适量水, 使瓶内白色沉淀恰好溶解; 用乙醚萃取两次除去未反应物, 残液用 50% 硫酸酸
扁桃酸又名苦杏仁酸, 具有强抑菌作用, 可作为
治疗尿路感染的消炎药物和某 些药物合成的 中间
体, 扁 桃 酸 传 统的 制 备 方 法 是 通 过 羟 基 苯 乙 腈 C6H5CH( OH) CN和 , - 二氯苯乙酮的水解来制备
的, 这 2 种方法合成路线较长, 且前一种方法还需使
用剧毒的氰化钠, 生产上不够安全, 而采用相转移催