p38MAPK信号转导通路与肿瘤细胞

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MAPK信号转导通路与肿瘤细胞分化

MAPK信号转导通路与肿瘤细胞分化

①MAP K 信号转导通路与肿瘤细胞分化凌 晖 综述 苏 琦 审校(南华大学基础医学院病理教研室,湖南衡阳421001)摘要:丝裂素活化蛋白激酶(MAP K )信号转导通路是近年来细胞信号转导方面最活跃的研究领域。

该通路具有调控肿瘤细胞分化的功能,已确定出4条MAP K 信号转导通路,其中ER K (P42/P44MAP K ),SAP K/J N K ,p38MAP K 三条通路与肿瘤细胞分化关系密切。

关键词:蛋白激酶类; 信号转导; 分化中图分类号:R345 文献标识码:A 文章编号:100121773(2003)0520487203 肿瘤治疗的研究已从细胞的增殖和分化入手,提出应用分化诱导剂结合传统治疗方法诱导恶性细胞分化。

大量研究显示,肿瘤细胞分化与信号转导尤其是MAP K 信号转导密切相关。

1 MAPK 信号转导通路MAP K 是联系细胞膜受体与细胞内重要调节靶目标的进化保守的酶类。

真核细胞中,已确定出即ER K (P42/P44MAP K )通路、SAP K/J N K 通路、p38MAP K 通路及ER K5通路4条MAP K 信号转导通路。

经典的MAP K (ER K )在双磷酸化功能域上有一个Thr 2G lu 2Tyr (TEY )基序,由促有丝分裂刺激如生长因子(主要通过受体酪氨酸激酶Ras 通路起作用)所激活;J N K 和P38在一系列应激、凋亡和分化反应中起作用[1~4]。

1.1 ER K 信号转导通路 细胞外调节蛋白激酶(ER K )包括ER K1和ER K2。

ER K 通路通过以下四条途径激活:①受体酪氨酸激酶Ras 的激活[5]:生长因子受体→酪氨酸激酶→Ras →MAP KKK →MAP KK →ER K 。

②Ca 2+对Ras 的激活[6]:Ca 2+可通过不同的作用机制激活Ras 。

Ca 2+通过L 型电压依赖性的钙离子通道流入细胞内,经Src 家族蛋白激酶介导,导致表皮生长因子(EGF )受体酪氨酸激酶磷酸化,进而通过Shc 2Grb 2Sos 复合物激活Ras ;通过Ca 2+敏感性的Ras鸟嘌呤核苷酸交换因子(Ras 2GRF )激活Ras ,该因子主要表达于神经元细胞中。

p38MAPK信号传导通路与卵巢癌关系研究进展

p38MAPK信号传导通路与卵巢癌关系研究进展

p38MAPK信号传导通路与卵巢癌关系研究进展龙玲;周琦;张笠【摘要】丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是一类丝/苏氨酸蛋白激酶,这个级联反应几乎存在于所有生物细胞内,其亚族主要包括细胞外信号调节激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶/应激激活蛋白激酶(JNK)和p38MAPK.它们主要是作为细胞外信号转入细胞核内的重要信号通路,在细胞生长和细胞增殖过程有着重要的作用.近年研究发现,p38MAPK可介导应激、炎性细胞因子及细菌产物等多种刺激引起细胞反应,也可以通过转录因子磷酸化而改变基因的表达水平,对细胞的功能调节具有重要作用,参与卵巢癌细胞的凋亡、侵袭、转移和耐药等过程,故阐明p38MAPK通路的作用机制,将为卵巢癌的诊治提供新的思路和方法.综述p38MAPK信号通路在卵巢癌发展中的作用、卵巢癌相关p38MAPK耐药机制以及p38MAPK相关新药的研究进展.%Mitogen-activated protein kinases (MAPK) is a class ofserine/threonine protein kinase. This cascade existed broadly in mammalian cells. The subfamily includes extracellular signal-regulated kinase (ERK), c-Jun N-terminal kinase (JNK) and p38MAPK. It is a significant signaling pathway to deliver extracellular signals into nucleus, involved in the important mechanisms of cell growth and proliferation. Recently studies found that function of p38MAPK, mediating many cell reactions induced by stress, inflammatory cytokines or bacterial products and changing the level of gene expression through phosphorylation of transcription factor and play an important role in cell functions, involved in the process of oophoroma cells apoptosis, invasion, metastasis and drug resistance. Therefore, the clarification of mechanism of p38MAPK pathwaywill provide new thoughts and methods for diagnosis and treatment of ovarian cancer. This review summarizes the function of p38MAPK signal transduction pathway in ovarian cancer, and the p38MAPK related research progress of new drugs and drug resistance.【期刊名称】《国际妇产科学杂志》【年(卷),期】2017(044)005【总页数】5页(P494-498)【关键词】p38丝裂原活化蛋白激酶类;信号传导;信号通路;卵巢肿瘤;抗药性,肿瘤【作者】龙玲;周琦;张笠【作者单位】550025 贵阳,贵州医科大学;贵州医科大学附属医院;550025 贵阳,贵州医科大学【正文语种】中文卵巢癌致死率居妇科肿瘤的首位,原因在于其活性强,转移速度快并且在检测过程中不易被发现[1]。

p38MAPK信号通路研究进展

p38MAPK信号通路研究进展
基金项目+国 家 重 点 基 础 研 究 发 展 规 划 资 助 项 目 !R>NNN"G!#"!", 国 家 自 然 科 学 基 金 项 目 !M"#M"MO"$M"!"">O#"
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P38信号转导通路在胃泌素促进人大肠癌细胞 SW480增殖中的作用及其机制

P38信号转导通路在胃泌素促进人大肠癌细胞 SW480增殖中的作用及其机制

P38信号转导通路在胃泌素促进人大肠癌细胞 SW480增殖中的作用及其机制茆家定;陶亮;吴佩【摘要】Objective:To investigate the effects of gastrin on the proliferation and apoptosis of human large intestinal carcinoma cell line SW 480 and the relationship of signal transduction pathway in p38 mitogen-activated protein kinases(P38-MAPK).Methods:SW 480 cell line of human large intestinal cancer was in vitro incubated and divided into groups of control ,gastrin use,proglumide intervention and gastrin +proglumide.The control group were free of medication,and the remaining groups were treated with corresponding drugs in different dosage .MTT reduction assay was performed to detect the cell ap-optosis status and determine the optimal dosage of pentagstrin and proglumide affecting SW480 cell line proliferation.Flow cytometry was used to estimate the proliferation index in each group,and qRT-PCR was performed to detect the expression of gastrin receptor (CCK-2R) mRNA in SW480 cells.Western blot was performed to examine the expression of P38 protein and its phosphorylation levels.All results were analyzed with χ2 test and SNK-q test.Results:qRT-PCR detection showed that CCK-2R mRNA was expressed in the SW480 cell line.Pentagastrin inhibited SW480 cell apoptosis in a dose ranging from 6.25 to 200 mg/L,and the optimal dosage was 12.50 mg/L(P<0.05).Proglumide was capable of inhibiting the cell proliferation in dosage of 8.00 -256.00 mg/L,and the optimal effect was in dose of 16.00mg/L(P<0.05).The proliferation index in pentagastrin group was (34.56±1.41)%,wh ich was significantly higher than that of control group(28.74±1.61) % and combined treatment group(28.72 ±1.78)%(P<0.05),and the index differ-ence was not significant between proglumide group and the controls(P>0.05).P38 protein expression and its phosphorylation level were lower in penta-gastrin group as compared with the controls and combination treatment group(P<0.01).Conclusion:Gastrin can inhibit the apoptosis of human large in-testinal cancer cell line SW480 and improve the cell proliferation.This possible mechanism may be associated with suppressed p38 protein and its phospho-rylation level due to inhibition of proglumide,a gastrin receptor antagonist.%目的:探讨胃泌素对人大肠癌细胞株SW480增殖、凋亡的影响,以及P38-丝裂素活化蛋白激酶( MAPK)信号转导通路的关系。

β-榄香烯对人胃癌BAC823细胞凋亡及P38MAPK磷酸化的影响

β-榄香烯对人胃癌BAC823细胞凋亡及P38MAPK磷酸化的影响

β-榄香烯对人胃癌BAC823细胞凋亡及P38MAPK磷酸化的影响(作者:___________单位: ___________邮编: ___________)【摘要】目的探讨P38MAPK信号转导通路在β-榄香烯诱导人胃癌BAC823细胞凋亡过程中调控作用。

方法人胃癌BAC823细胞体外传代培养,按空白对照组和药物处理组随机分组,其中药物处理组依药物浓度的不同再分为0.01,0.02,0.04,0.08 mg/ml,0.10及0.16 mg/ml处理组,作用时间为24h,采用流式细胞光度分析术(FCM)检测细胞凋亡率及细胞周期时相分布,同时进行细胞的形态学观察;采用免疫组化法检测P-P38MAPK的表达。

结果β-榄香烯可阻滞BAC823细胞于S期并诱导细胞凋亡,但细胞凋亡率并不完全与药物浓度呈正相关。

P38MAPK的活化水平随药物浓度的增加而增强。

结论β-榄香烯可激活P38MAPK通路,而且此通路也很可能参与了β-榄香烯阻滞细胞周期诱导肿瘤细胞凋亡的过程。

【关键词】β-榄香烯; 人胃癌BAC823细胞; 细胞凋亡; P38MAPK MethodsHuman gastric cancer BAC823 cells were cultured in vitro .The cells were divided into two groups including blank controlgroup and drug groups.In terms of concentration, drug groups were divided into 0.01,0.02,0.04,0.08,0.10,and 0.16 mg/ml groups.The effective time was 24h . Apoptotic rate and fraction of the cell cycle phase were measured with flow cytometry(FCM).At the same time,morphological and adhesive changes of the cells were observed under an inverted microscope. The level of P-P38MAPK was measured with immunocytochemical method.Results1.The result of FCM examination and morphological observation showed that β-elemene could inhibit BAC823 cells at S phase and induce apoptosis.But between the rate of apoptosis and the drug concentration ,there was linear correlationship. 2. The result of SABC showed that the level of P-P38MAPK was enhanced while the drug concentration increased.Conclusionβ-elemene can activate P38MAPK pathway and the pathway probably takes part in regulating the apoptotic process .Key words:β-elemene; Human gastric cancer BAC823 cells; Apoptosis ; P38MAPKβ-榄香烯是从活血化淤中药温莪术挥发油中提取的一种抗癌有效成分,经药理学试验表明,其抗癌作用疗效确切、毒副作用小、抗瘤谱广,具有广阔的应用前景[1]。

P38MAPK信号通路抑制剂SB203580对肝细胞缺氧再灌注影响的实验研究

P38MAPK信号通路抑制剂SB203580对肝细胞缺氧再灌注影响的实验研究

分类号:密级:U D C :编号:学位论文P38MAPK 信号通路抑制剂SB203580 对肝细胞缺氧再灌注影响的实验研究The effects of P38MAPK signaling pathway inhibitor SB203580 on hypoxia-reperfusionof liver cells毛长坤指导教师姓名刘付宝副教授安徽医科大学第一附属医院耿小平教授安徽医科大学第一附属医院申请学位级别硕士专业名称外科学(普外科)提交论文日期2014-03 论文答辩日期2014-4学位授予单位和日期安徽医科大学评阅人2014 年03 月安徽医科大学ANHUI MEDICAL UNIVERSITY硕士学位论文P38MAPK 信号通路抑制剂SB203580 对肝细胞缺氧再灌注影响的实验研究The effects of P38MAPK signaling pathway inhibitor SB203580 on hypoxia-reperfusionof liver cells作者姓名毛长坤指导老师刘付宝副教授耿小平教授学科专业外科学(普外)研究方向肝胆外科论文工作时间2013 年3 月至2014 年3 月学位论文独创性声明本人所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。

据我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。

与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确说明并表示谢意。

学位论文作者签名:日期:学位论文使用授权声明本人完全了解安徽医科大学有关保留、使用学位论文的规定:学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版,有权允许论文进入学校图书馆被查阅,有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索,有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。

愿意将本人的学位论文提交《中国博士学位论文全文数据库》、《中国优秀硕士学位论文全文数据库》和《中国学位论文全文数据库》中全文发表,并可以以电子、网络及其他数字媒体形式公开出版,并同意编入CNKI《中国知识资源总库》,在《中国博硕士学位论文评价数据库》中使用和在互联网上传播。

JNK和P38MAPK信号通路与大肠癌关系的研究进展

JNK和P38MAPK信号通路与大肠癌关系的研究进展

JNK和P38MAPK信号通路与大肠癌关系的研究进展基金项目:安徽省自然科学基金(No:11040606M182);安徽省教育厅自然科学基金(No:KJ2010B242)大肠癌是我国常见的恶性肿瘤,其发病率和死亡率有逐年上升的趋势。

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路是近年来信号转导方面最活跃的研究领域,研究表明,它们与大肠癌细胞的发生、侵袭和转移等有着重要关系。

通过对大肠癌细胞凋亡的信号通路进行研究将为大肠癌的治疗提供新的靶点。

标签:JNK;P38;信号转导;大肠癌;结肠癌大肠癌是我国常见的消化道恶性肿瘤,是全世界癌症死亡的主要原因,其发病率和死亡率有逐年上升的趋势。

大肠癌的发生受到遗传和内外环境因素的作用,其发病是涉及到多个因素、多个步骤、多个阶段的综合复杂的病理过程[1~3],包括肠上皮细胞增殖、分化、凋亡和存活机制的进一步紊乱。

信号传导网络的异常贯穿在大肠癌发生发展的各个阶段。

很多研究证实,大肠癌的发生与细胞增殖和凋亡失控有关。

各种病因可通过调控不同信号转导通路,导致大肠癌的发生。

MAPK信号通路主要包括:细胞外调节蛋白激酶(ERK)通路;ERK5通路;c-Jun 氨基末端激酶(JNK)通路;P38MAPK通路。

这篇综述旨在描述JNK和P38MAPK 信号通路与大肠癌关系的研究进展。

1JNK和P38MAPK信号通路MAPK是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是进化上保守的酶类,细胞外刺激作用于细胞,使细胞出现相应的生物学效应,其间通过多级蛋白激酶的级联反应,其中包括MAPKKK、MAPKK及MAPK三个关键的激酶,MAPKKK、MAPKK分别对MAPKK和MAPK进行丝氨酸、苏氨酸双位点磷酸化而使其活化。

激活后,MAPK磷酸化目标底物的具体的丝氨酸和苏氨酸残基,包括其他的蛋白激酶和一些转录因子,在多种细胞过程中发挥关键作用,包括细胞增殖、分化和凋亡等。

MAPK是把细胞刺激转化为细胞反应的重要的信号部件,JNK 和P38MAPK信号通路是两种主要的MAPK信号通路,它们通过环境中的和具有遗传毒性的应激激活,控制细胞的增殖、分化、存活及特殊类型细胞的迁移[4,5]。

肿瘤细胞信号转导通路

肿瘤细胞信号转导通路

肿瘤细胞的信号转导通路信号传导通路是将胞外刺激由细胞表面传入细胞内,启动了胞浆中的信号转导通路,通过多种途径将信号传递到胞核内,促进或抑制特定靶基因的表达。

一、MAPK信号通路MAPK信号通路介导细胞外信号到细胞内反应。

丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)主要位于细胞浆,很多生长因子所激活,活化后既可以磷酸化胞浆内的靶蛋白,也能进入细胞核作用于对应的转录因子,调节靶基因的表达。

调节着细胞的生长、分化、分裂、死亡各个阶段的生理活动以及细胞间功能同步化过程,并在细胞恶变和肿瘤侵袭转移过程中起重要作用,阻断MAPK途径是肿瘤侵袭转移的治疗新方向。

MAPK信号转导通路是需要经过多级激酶的级联反应,其中包括3个关键的激酶,即MAPK激酶激酶(MKKK)→MAPK激酶(MKK)→MAPK。

(一)MKKK:包括Raf、Mos、Tpl、SPAK、MUK、MLK和MEKK等,其中Raf又分为A-Raf、B-Raf、Raf-1等亚型;MKKK是一个Ser/Thr蛋白激酶,被MAPKKKK、小G蛋白家族成员Ras、Rho激活后可Ser/Thr磷酸化激活下游激酶MKK。

MKK识别下游MAPK分子中的TXY序列(“Thr-X-Tyr”模序,为MAPK第Ⅷ区存在的三肽序列Thr-Glu-Tyr、Thr-Pro-Tyr或Thr-Gly-Tyr),将该序列中的Thr和Tyr分别磷酸化后激活MAPK。

注:TXY序列是MKK活化JNK的双磷酸化位点,MKK4和MKK7通过磷酸化TXY 序列的第183位苏氨酸残基(Thr183)和第185位酪氨酸残基(Tyr185)激活JNK1。

(二)MKK:包括MEK1-MEK7,主要是MEK1/2;(三)MAPK:MAPK是一类丝氨酸/苏氨酸激酶,是MAPK途径的核心,它至少由4种同功酶组成,包括:细胞外信号调节激酶(Extracellular signal Regulated Kinases,ERK1/2)、C-Jun 氨基末端激酶(JNK)/应激激活蛋白激酶(Stress-activated protein kinase,SAPK)、p38(p38MAPK)、ERK5/BMK1(big MAP kinase1)等MAPK亚族,并根据此将MAPK 信号传导通路分为4条途径。

p38MAPK信号转导通路与肿瘤关系的最新研究进展

p38MAPK信号转导通路与肿瘤关系的最新研究进展

临床医学研究与实践2021年4月第6卷第10期Recent research progress on the relationship between p38MAPK signaltransduction pathway and tumorXIAN Wenjia,LI Zumao*(Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College,Nanchong 637000,China)ABSTRACT:Mitogen -activated protein kinase (MAPK)cascade is an extensive intracellular silk/threonine protein kinase superfamily,whose subgroups mainly include extracellular signal-regulated protein kinases (ERK),c-Jun N-terminal kinase/stress -activated protein kinase (JNK/SAPK)and p38MAPK.They are mainly important signaling pathways that transfer extracellular signals into the nucleus and cause corresponding changes,regulating various cellular physiological/pathological processes such as cell growth,differentiation,stress adaptation to the environment,and inflammatory response.So far all kinds of research found that p38MAPK can mediate cellular responses induced by stress,inflammatory cytokines and growth factors and other stimulus,and can also change gene expression level through the phosphorylation of downstream effector proteins,obtain the different cellular response,to participate in the occurrence,invasion,metastasis and drug resistance of various tumor cells,so to clarify p38MAPK signaling pathways involved in different regulatory mechanism of tumor,will provide a new path for the diagnosis and treatment process of different tumors.KEYWORDS:p38mitogen-activated protein kinase;tumor;signaling pathway综述DOI :10.19347/ki.2096-1413.202110062作者简介:鲜文佳(1991-),女,汉族,四川眉山人,硕士在读。

p38MAPK信号传导通路及其抑制剂的研究现状

p38MAPK信号传导通路及其抑制剂的研究现状

◇小专论◇通讯作者:朱立新,女,教授,硕士生导师,研究方向:肝癌破裂的机制,E 2mail:LX 2Zhu@p38M APK 信号传导通路及其抑制剂的研究现状张频捷,朱立新,耿小平(安徽医科大学第一附属医院器官移植中心,安徽合肥 230022)摘要:丝裂原活化蛋白激酶(m it ogen -activated p r otein kinases,MAPKs )级联反应是细胞内重要的信号传导系统之一,p38MAPK信号传导通路是MAPK 通路的分支之一,它通过转录因子磷酸化而改变基因的表达水平,参与多种胞内信息传递过程,能对广泛的细胞外刺激发生反应,介导细胞生长、发育、分化及死亡全过程。

近年研究发现,p38MAPK 在许多疾病的发病过程中具有重要作用,其抑制剂也在相关疾病的动物模型和临床试验中获得令人可喜的成果。

关键词:丝裂原活化蛋白激酶;p38;抑制剂p38m itogen acti vated protei n ki n ase pathway and its i n hibitorZHANG Pin 2jie,ZHU L i 2xin,GENG Xiao 2p ing(D epart m ent of General Surgery,The F irst A ffiliated Hospital of A hhui M edical U niversity,Hefei 230022,China )Abstract:The cascade reacti on of m it ogen 2activated p r otein kinases (MAPKs )is one of the vital intracellular signal transducti on sys 2te m s,p38being a me mber ofMAPKs .It can change the level of gene exp ressi on thr ough phos phorylati on of transcri p ti on fact or and is in 2volved in intracellular inf or mati on transfer .It can res pond t o wide extracellular sti m ulus and mediate gr owth,devel opment,differentiati on and death of cells .The recent researches indicate that p38MAPK p lays a maj oy r ole in the devel opment of many diseases and its inhibit or achieves encouraging results in ani m al model of related diseases and clinical trial .Key words:m it ogen 2activated p r otein kinases;p38;inhibit or 丝裂原活化蛋白激酶(m it ogen 2activated p r oteinkinases,MAPKs )是细胞内重要的信号传递者,参与了多种生理过程的调节。

阿尔茨海默病中p38mapk信号通路的研究进展【最新资料】

阿尔茨海默病中p38mapk信号通路的研究进展【最新资料】

阿尔茨海默病中p38MAPK信号通路的研究进展【摘要】随着人类步入老龄化社会, 阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的发病率不断增加, 但其发病机制仍不明确。

近年来研究发现p38MAPK信号通路既参与了AD中Aβ沉积所致的小胶质细胞和星形胶质细胞的活化,又与Tau 蛋白的异常磷酸化密切相关。

本文将对以上内容进行综述。

【关键词】p38MAPK信号通路;阿尔茨海默病;β-淀粉样肽;tau蛋白Progress of p38MAPK signal way in Alzheimer’s DiseaseWang Di; Zhou Yan(clinical medicine of seven years in Grade 09,Capital Medical University ; BasicMedical College, Capital Medical University)【ABSTRACT】In modern aging society, the incidence of Alzheimer's disease (AD) has been increasing significantly. However, the pathogenesis of AD has not ever been elucidated.Recent study reported that the p38MAPK signal way is significantly related to both the activation of microglia as well as astrocytes and phosphorylation of Tau protein.Here we provide a review on the mechanism of p38MAPK talked above.【KEY WORDS】p38MAPK; Alzheimer's disease; Amyloid-beta peptide; Tau protein阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)是一种常见于老年人的中枢神经系统退行性变疾病,以进行性认知功能障碍、精神行为异常及生活能力减退等为主要表现,是痴呆病中最常见的类型。

关于信号通路在上皮间质细胞转化及肿瘤转移中的作用

关于信号通路在上皮间质细胞转化及肿瘤转移中的作用

关于信号通路在上皮间质细胞转化及肿瘤转移中的作用(论文网)作者:孟宪楠任毅行程天兹【摘要】近年来,尽管恶性肿瘤的检测和治疗手段取得了长足进步,但肿瘤转移仍是恶性肿瘤治疗失败和患者死亡的最主要原因。

因此,肿瘤转移成为近来研究的热点问题。

这其中,上皮间质细胞转化(epithelial mesenchymal transition,EMT)在肿瘤的局部浸润以及远处转移中起到了重要的作用[1]。

在肿瘤演进过程中,EMT涉及到多种分子机制,构成的复杂网络。

TGF-β[2]、Wnt[3]等信号通路等因素都与上皮间质细胞转化的产生有着密切的关系。

本文就信号通路在上皮间质细胞转化及肿瘤转移中的作用的最新研究现状加以综述。

【关键词】上皮细胞间质转化信号通路肿瘤转移细胞间的黏附作用是建立和维持组织细胞正常形态和功能的基础,其异常将导致细胞的堆积、去分化,甚至侵袭和转移,即形成恶性肿瘤。

恶性肿瘤的转移过程复杂多变,突破基底膜的侵袭被认为是转移的早期事件和主要特征。

在肿瘤细胞通过去分化由多边形上皮样形态转变为梭形间叶性细胞形态,获得更具运动能力的表型,这一过程称为上皮间质转化(EMT)。

这种表型的转换降低了肿瘤细胞之间的同型黏附,引起细胞骨架重排,改变细胞极性,使之具有穿越基底膜游走至间质或远端其他组织的能力,此外还可使细胞获得凋亡抗性而实现转移的持续性。

1 EMT发生与钙粘蛋白E-钙黏蛋白(E-cadherin, E-cad)是细胞间的黏附分子之一,是上皮组织中的一类钙依赖性跨膜糖蛋白。

E-cad可形成E-cad-β连环素(β-cat)-α连环素(α-cat)复合体[4],即E-cad/cat复合体,此复合物的主要作用为形成稳定的细胞间接触,并且维持细胞的极性[5]。

E-cad结构发生异常变化是发生EMT的一个重要原因,这种结构的变化可能与染色体的丢失、基因突变或者E-cad启动子的甲基化等因素有关[6,7]。

E-cad表达的缺失可使细胞之间的极性丢失,黏附能力下降,使其本身表现出非上皮细胞独特性。

p38MAPK抑制剂增强人宫颈癌细胞对顺铂的敏感性

p38MAPK抑制剂增强人宫颈癌细胞对顺铂的敏感性
〔关键词〕 顺铂; p38 MAPK 抑制剂; 人宫颈癌; 敏感性 〔中图分类号〕 R73 〔文献标识码〕 A 〔文章编号〕 1005-9202( 2012) 24-5485-02; doi: 10. 3969 / j. issn. 1005-9202. 2012. 24. 054
顺铂( CDDP) 作为宫颈癌化疗首选药物,疗效肯定,但夏曙 等〔1〕研究显 示,抑 制 磷 脂 酰 肌 醇 3' 激 酶 / 蛋 白 激 酶 B ( PI3K / Akt) 信号转导通路,可以增强 CDDP、多西紫杉醇、塞莱西布对 人宫颈癌 HeLa 细胞的杀伤作用; 同时,联合作用能增加 HeLa 细胞的凋亡率。表明 PI3K / Akt 的活化可能与人宫颈癌细胞对 化疗药物敏感性的降低密切相关。PI3K / Akt 和丝裂原活化蛋 白激酶( p38MAPK) 两条信号转导通路在细胞生长中起重要作 用,而且两条通路的酶级联反应之间存在交叉作用,可促进肿 瘤细胞增殖,其选择性抑制剂 LY294002 和 SB203580 对多种实 体瘤 都 有 杀 伤 作 用〔2,3〕。 本 研 究 拟 观 察 CDDP 联 合 应 用 SB203580 对宫颈癌细胞生存率的影响,并探讨其机制。
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中国老年学杂志 2012 年 12 月第 32 卷
10 min,吸取上清,即为总蛋白提取物,蛋白浓度用 Protein Assay Kit ( Bio-Rad) 检测。需要 30 ~ 40 μg 蛋白进行 Western 印 迹分析,12% ( W / V) 十二烷基硫酸钠( SDS) -聚丙烯酰胺凝胶 电泳并转至硝酸纤维素膜( MA) 。MA 用溶于 PBS 的 5% ( W / V) 的脱脂奶粉室温封闭 90 min,PBS 洗膜 3 遍,每次 5 min,加 入一抗 4℃ 过夜孵育,PBS 洗膜 3 遍,每次 5 min,加入辣根过氧 化物酶标记的二抗 1∶ 1 000 稀释,室温孵育 90 min,PBS 洗膜 3 遍,每次 5 min,用 二 氨 基 联 苯 胺 ( DAB) 显 色,结 果 用 Tanon1 600 凝胶图像处理系统照相,用 GIS 1D 凝胶图像系统软件 ( Tanon,Shanghai,China) 分析图像。 1. 3 统计学方法 应用 SPSS16. 0 统计软件行 T 检验。

骨关节炎治疗靶点p38MAPK信号通路研究进展

骨关节炎治疗靶点p38MAPK信号通路研究进展

异构体 。各 同源激 酶的氨 基酸 序列非 常相 近 , 均包含 有 “ h X aT r 三肽序列 , 同源激酶 之间的组织分 布不 T p a y ” 但 同 ,3 和 p8 广泛分 布于各种组 织 ,3 3主要存在 于 p 8c 3J o 3 p8 '
骨骼肌 , 8 p 主要存在 于肺 、 睾 丸和胰 腺等 组织 。而 3 肾、 且 ,3MA K不 同亚 型对上 游 激酶 具有 一 定 的选择 作 p8 P 用, 对下游底物的作用也不尽相 同 , 这可 能与不 同细胞 内 机制的调节有关 。 细胞外 的多种应激原 , 如紫外线照射 、 细胞外高渗透 压、 放射线 、 炎性 细胞 因子 ( T Fc和 I 1 、 长因子 、 如 N-  ̄ L )生 『
1 p 8 P  ̄信 号 通 路 生 物 学 特性 3 MA I
热休 克因子 、 细菌病原体及其产 物等均可将其激活 , 通过 高度保守且 较 复杂 的 3级激酶 “ 级联” 序转导 信号_ 。 程 5 ]
不 同亚型 的 p8 P 可被不 同的介质激 活 , 3MA K 产生 不 同
的生 物 学效 应 , 且 不 同 亚 型 对 相 同 刺 激 的 反 应 也 不 相 而
通 信作 者 : 朱振 安
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・ 4 ・ 3 4
国 际骨 科 学 杂 志
21 0 1年 1 月 第 3 1 2卷
第 6 期
It to ,N v mb r 5 2 1 ,Vo.3 ,No 6 n Orh p o e e , 0 1 J 2 1 2 .
控 MMP的信号 转 导通 路 作 为 治疗 靶 点 。近 年 研究 发 现 ,3 丝裂原活化蛋 白激酶 ( p8 K) 可调控 软骨细胞 的 增殖 、 存 , 胞 外 基 质 合 成 和 产 生 疼 痛 介 质 , 且 生 细 而 p8 P 3 MA K主要 由炎症和应力诱导信号激活 , 因而被视 为 治疗 O 的潜在靶点 。 A

肿瘤细胞信号转导通路

肿瘤细胞信号转导通路

肿瘤细胞的信号转导通路信号传导通路是将胞外刺激由细胞表面传入细胞内,启动了胞浆中的信号转导通路,通过多种途径将信号传递到胞核内,促进或抑制特定靶基因的表达。

一、MAPK信号通路MAPK信号通路介导细胞外信号到细胞内反应。

丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)主要位于细胞浆,很多生长因子所激活,活化后既可以磷酸化胞浆内的靶蛋白,也能进入细胞核作用于对应的转录因子,调节靶基因的表达。

调节着细胞的生长、分化、分裂、死亡各个阶段的生理活动以及细胞间功能同步化过程,并在细胞恶变和肿瘤侵袭转移过程中起重要作用,阻断MAPK途径是肿瘤侵袭转移的治疗新方向。

MAPK信号转导通路是需要经过多级激酶的级联反应,其中包括3个关键的激酶,即MAPK激酶激酶(MKKK)→MAPK激酶(MKK)→MAPK。

(一)MKKK:包括Raf、Mos、Tpl、SPAK、MUK、MLK和MEKK等,其中Raf又分为A-Raf、B-Raf、Raf-1等亚型;MKKK是一个Ser/Thr蛋白激酶,被MAPKKKK、小G蛋白家族成员Ras、Rho激活后可Ser/Thr磷酸化激活下游激酶MKK。

MKK识别下游MAPK分子中的TXY序列(“Thr-X-Tyr”模序,为MAPK第Ⅷ区存在的三肽序列Thr-Glu-Tyr、Thr-Pro-Tyr或Thr-Gly-Tyr),将该序列中的Thr和Tyr分别磷酸化后激活MAPK。

注:TXY序列是MKK活化JNK的双磷酸化位点,MKK4和MKK7通过磷酸化TXY 序列的第183位苏氨酸残基(Thr183)和第185位酪氨酸残基(Tyr185)激活JNK1。

(二)MKK:包括MEK1-MEK7,主要是MEK1/2;(三)MAPK:MAPK是一类丝氨酸/苏氨酸激酶,是MAPK途径的核心,它至少由4种同功酶组成,包括:细胞外信号调节激酶(Extracellular signal Regulated Kinases,ERK1/2)、C-Jun 氨基末端激酶(JNK)/应激激活蛋白激酶(Stress-activated protein kinase,SAPK)、p38(p38MAPK)、ERK5/BMK1(big MAP kinase1)等MAPK亚族,并根据此将MAPK 信号传导通路分为4条途径。

P38MAPK与甲状腺癌

P38MAPK与甲状腺癌

P38MAPK与甲状腺癌MAPK(mitogen activated protein kinas丝裂原活化蛋白激酶)是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,它存在于大多数细胞内,是真核细胞转导细胞外信号到细胞内,引起细胞内反应的一类重要信号系统,参与细胞的生长、发育、分化、凋亡和细胞的恶性转化等一系列生理病理过程[1]。

在哺乳动物中,已发现有4条MAPK通路,即细胞外信号调节激酶(ex-tracellular signal-regulated protein kinase,ERK),c-Jun氨基末端激酶或应激激活蛋白激酶(c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase,JNK/SAPK),ERK5/BMK1(big MAPkinase 1)和p38MAPK通路。

1993年,Han等[2]首先在脂多糖刺激小鼠巨噬细胞后分离出一种相对分子质量为38的能迅速发生酪氨酸磷酸化的蛋白激酶——P38MAPK,并从肝细胞cDNA文库中筛选到了编码P38MAPK基因的克隆。

近年来的研究表明,该通路在调节肿瘤发病、耐药、转移中起重要作用。

因此研究此通路可为临床治疗肿瘤提供新思路。

一、P38MAPK的一般特性迄今为止,已发现了4个P38家族的亚型,即p38α、p38β、p38γ和p38δ。

它们之间有许多相似之处,如氨基酸序列非常相近,同源性60%~70%,都包含有“T-G-Y”双位点磷酸化基序(motif),都能被致炎因子和环境应激激活,具有共同的MAPK激酶—MKK6等。

当然,它们也存在一些差异,如p38α和p38β几乎在所有的组织中均有表达,而p38γ主要存在于肌肉组织,p38δ主要存在于肾和肺组织。

它们可能被不同的细胞内机制调节,具有不同的特性,并作用于下游不同的生理位点。

二、P38MAPK的作用底物P38MAPK被磷酸化激活后移位或转移到其它部位,作用于细胞内相应位点,发挥生理调节功能。

p38MARK信号通路相关文献

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P38MARK信号通路研究进展/magazine/Article/GRYX200502023.htm丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)属于丝蛋白/苏氨酸激酶,是一类接受受体传递的信号并将其带人细胞核内的重要分子,具有参与基因表达调控、细胞增殖和死亡的重要机制,在多种受体信号传递途径中均具有关键性作用。

p38MAPK信号通路为MAPK家族的重要成员,不仅在炎症、应激反应中具有重要作用,还参与细胞的存活、分化和凋亡等过程,被认为是细胞众多信号转导通路的中转站。

本文就p38MAPK生物学特性及其激活机制的最新研究进展做一综述。

p38MAPK发现p38MAPK(曾被称为CSBP,mHOGI,RK和SAPKZ)是哺乳动物MAPK信号通路中的另一条经典途径,由Brest- er、Han等1993年在不同实验中发现「'2〕。

研究表明,细菌脂多糖(IPS)、紫杉醇(taxol)和蛋l勺激酶C(PKC)的特异激活剂PMA可以快速诱导某些细胞内的p38MAPK发生酪氨酸磷酸化。

1994年Han等川首先在小鼠肝脏细胞中克隆了p38MAPK基因,它是编码由360个氨基酸组成的38kD的蛋l勺。

Northern blot结果发现,p38MAPKmRNA在肝脏细胞、巨噬细胞株、T和前B淋巴细胞均有表达。

对p38MA...p38MAPK信号通路与内皮细胞激活/ViewHTML/PeriodicalPaper_zgfzxzbxzz201105014.aspx内皮细胞激活是内皮细胞损伤的始动因素,是引起各种不同程度的炎症反应和细胞凋亡的前提条件;丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)是哺乳动物细胞中重要的信号转导通路,其中p38MAPK通路在细胞应激、细胞生长、凋亡和炎症等多种生理和病理过程中起重要作用,越来越引起业界的广泛关注,本文就p38MAPK信号通路及其与内皮细胞激活的相关性做一综述,旨在进一步对内皮细胞损伤引发心血管疾病研究提供参考资料.黄芪多糖对大鼠心肌缺血再灌注损伤心肌p38信号通路的影响/ViewHTML/PeriodicalPaper_zyzz201201018.aspx目的研究黄芪多糖(APS)对大鼠缺血再灌注损伤心肌的作用.方法将70只Wistar大鼠随机分为假手术组、缺血再灌注模型组、APS低剂量组、APS高剂量组、p38MAPK阻断剂(SB203580)组、APS低剂量+SB203580组、APS高剂量+SB203580组,每组10只.采用结扎左冠状动脉前降支复制缺血再灌注损伤模型.各组大鼠尾声静脉注射相应药物,每日1次,连续给药30天.氯化硝基四氮唑蓝染色后,测量心肌梗死面积及梗死重量.结果与模型组比较,除APS低剂量组外,其他各给药组均可显著减少缺血再灌注心肌的梗死面积和重量(P<0.05或P<0.01),并且APS高剂量联合SB203580组治疗效果明显优于各单药治疗组(P<0.05).结论APS能够明显改善大鼠心肌缺血再灌注损伤,APS高剂量与p38MAPK阻断剂联合应用对抑制再灌注损伤具有协同作用,其机制可能与其部分抑制p38MAPK信号通路,阻断其介导的炎症反应对心肌的损伤有关.通腑利尿、化瘀散结方对铜负荷大鼠肝纤维化p38MAPK信号通路的影响/ViewHTML/PeriodicalPaper_ahzylczz201203037.aspx目的:探讨肝豆状核变性(WD)肝纤维化的发病机制,分析通腑利尿、化瘀散结方肝豆灵治疗WD肝纤维化的分子机制.方法:建立铜负荷大鼠模型,光镜观察肝纤维化病理改变,免疫组化检测p38MAPK信号通路蛋白的表达.结果:模型组可见p38MAP信号通路蛋白阳性表达,通腑利尿、化瘀散结方对其表达有抑制作用,特别和青霉胺合用效果更加显著.讨论:p38 MAPK信号通路可能参与WD肝纤维化的发生、发展,肝豆灵可能通过干预p38MAPK信号通路的表达而发挥抗纤维化作用.β-Amyloid-Induced Inflammation and Cholinergic Hypofunction in the Rat Brain in Vivo: Involvement of the p38MAPKPathway/science/article/pii/S0969996102905383AbstractInjection into the nucleus basalis of the rat of preaggregated Aβ(1-42) produced a congophylic deposit and microglial and astrocyte activation and infiltration and caused a strong inflammatory reaction characterized by IL-1β product ion, increased inducible cyclooxygenase (COX-2), and inducible nitric oxide synthase (iNOS) expression. Many phospho-p38MAPK-positive cells were observed around the deposit at 7 days after Aβ injection. Phospho-p38MAPK colocalized with activated microglial cells, but not astrocytes. The inflammatory reaction was accompanied by cholinergic hypofunction. We investigated the protective effect of the selective COX-2 inhibitor rofecoxib in attenuating the inflammatory response and neurodegeneration evoked by Aβ(1-42). Rofecoxib (3 mg/kg/day, 7 days) reduced microglia and astrocyte activation, iNOS induction, and p38MAPK activation to control levels. Cholinergic hypofunction was also significantly attenuated by treatment with rofecoxib. We show here for the first time in vivo the pivotal role played by thep38MAPK microglial signal transduction pathway in the inflammatory response to the Aβ(1-42) deposit.Keywords:MAPK; inflammation; cholinergic hypofunction;Alzheimer's disease; β-amyloid; rofecoxib; microglia;COX-2p38 mitogen-activated protein kinase is a critical component of the redox-sensitive signaling pathwaysactivated by angiotensin II/content/273/24/15022.shortAbstractAngiotensin II induces an oxidant stress-dependent hypertrophy in cultured vascular smooth muscle cells. To investigate the growth-related molecular targets of H2O2, we examined the redox sensitivity of agonist-stimulated activation of the mitogen-activated protein kinase (MAPK)family. We show here that angiotensin II elicits a rapid increase in intracellular H2O2 and a rapid and robust phosphorylation of both p42/44MAPK (16-fold) and p38MAPK (15-fold). However, exogenous H2O2 activates only p38MAPK (14-fold), and diphenylene iodonium, an NADH/NADPH oxidase inhibitor, attenuates angiotensin II-stimulated phosphorylation of p38MAPK, but not p42/44MAPK. Furthermore, in cells stably transfected with human catalase, angiotensin II-induced intracellular H2O2 generation is almost completely blocked, resulting in inhibition of phosphorylation of p38MAPK, but not p42/44MAPK, and a subsequent partial decrease in angiotensin II-induced hypertrophy. Specific inhibition of either the p38MAPK pathway with SB203580 (4-(4-fluorophenyl)-2-(4-methylsulfinylphenyl)-5-(4-pyridyl)1H-imidazole) or the p42/44MAPK pathway with PD98059 (2-(2′-amino-3′-methoxyphenyl)oxanaphthalen-4-one) also partially, but significantly, attenuates angiotensin II-induced hypertrophy; however, simultaneous blockade of both pathways has an additive inhibitory effect, indicating that the hypertrophic response to angiotensin II requires parallel, independent activation of both MAPK pathways. These results provide the first evidence that p38MAPK is a critical component of the oxidant stress (H2O2)-sensitive signaling pathways activated by angiotensin II in vascular smooth muscle cells and indicate that it plays a crucial role in vascular hypertrophy.Distinct roles for phosphoinositide 3-kinase, mitogen-activated protein kinase and p38 MAPK in mediating cell cycle progression of breast cancer cells./abstract/MED/12085235AbstractAddition of the ErbB-ligand, Heregulinbeta1 (HRG), to breast tumour-derived T47D cells promotes D-cyclin expression, p21(cip1) synthesis, cyclin-dependent kinase (CDK) activation through re-distribution of p27(kip1) and DNA synthesis. In contrast EGF has no effect on T47D cell cycleprogression. By comparing these two ligands and the use of specific inhibitors for phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K), mitogen-activated protein kinase (MAPK) and p38MAPK, we have identified several molecular mechanisms required for ErbB receptor-mediated proliferation. The PI3K, MAPK and p38MAPKpathways each displayed distinct activation profiles in response to either HRG or EGF, with obvious differences in both the intensity and duration of signal output. Through inhibition of each of these pathways it is apparent that each pathway is necessary, yet insufficient alone, to stimulate proliferation. Each pathway regulates distinct subsets of essential cell cycle regulators and integration of these signal networks is required for the timely expression of these components, which culminates incell cycle progression. Significantly, the mechanisms controlling ligand-stimulated proliferation through ErbB2 are strikingly similar to the mechanisms through which overexpressed, constitutively activated, ErbB2 orchestrates uncontrolled proliferation in cancer cells. This suggests that downstream effectors of ErbB receptors represent good therapeutic targets for breast cancer.。

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*诱导Bax转位等。
◆在NO通过刺激bax流入线粒体而导致神经元细胞死亡的过程 中,p38MAPK的活化起到关键作用 ◆ p38MAPK亦可增强TNF-a表达,进而TNF-a活化p38MAPK, 诱导凋亡。
肿瘤细胞中MAPK信号转导 信号转导 肿瘤细胞中
问题与展望
◆ p38MAPK信号途径对于肿瘤细胞的发生 、凋亡 、转移具有综 合的作用。p38MAPK信号通路在肿瘤发生过程中发挥至关重 要的作用,成为研究的靶点。
◆p38MAPK与肿瘤细胞衰老与凋亡
p38MAPK信号通路与肿瘤细胞生长、增殖和运动 信号通路与肿瘤细胞生长、 信号通路与肿瘤细胞生长
(tumor growth factor,TGF)抑制正常上皮细胞 , 抑制正常上皮细胞
◆肿瘤生长因子
生长,而促进恶性肿瘤细胞增殖及侵袭表型变化,在肿瘤发生 生长,而促进恶性肿瘤细胞增殖及侵袭表型变化, 早期阶段起着重要作用。 早期阶段起着重要作用。
MAPKKs (MAPK kinases) 或 MEK MAPKKKs(MAPKK kinases) 或 MEKK
◆ MAPK信号转导途径的激活途径相似,都是保守的三级酶促级联 反应:MAPKKK----MAPKK(MKK)-----MAPK
p38MAPK的激活通路 的激活通路
p38MAPK 激活条件 发生 MAPKKK激活 MAPKK氨基末 端特异序列
共同特征是 受体本身不 具有TPK活 具有 活 性,配体主 要是激素和 细胞因子。 细胞因子。
受体酪氨酸蛋白 激酶超家族的共 同特征是受体本 身具有酪氨酸蛋 白激酶( 白激酶(TPK) ) 的活性, 的活性,配体主 要为生长因子。 要为生长因子。
一氧化氮( ) 一氧化氮(NO)和一氧化 碳(CO)可激活鸟苷酸 ) 环化酶( ), ),增加 环化酶(GC),增加 cGMP(环磷鸟苷 )生成 ( 激活蛋白激酶G ,cGMP激活蛋白激酶 激活蛋白激酶 ),磷酸化靶蛋白 (PKG),磷酸化靶蛋白 ), 发挥生物学作用
分为类 固醇激 素受体 家族和 甲状腺 素受体 家族
受体酪氨酸蛋白激酶(RTPK)信号转导途径 信号转导途径 受体酪氨酸蛋白激酶 ------RTPK途径与细胞增殖肥大和肿瘤的发生关系密切 途径与细胞增殖肥大和肿瘤的发生关系密切
RTPK的下游信号转导通过三种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的级联激活: 的下游信号转导通过三种丝氨酸 苏氨酸蛋白激酶的级联激活: 的下游信号转导通过三种丝氨酸 苏氨酸蛋白激酶的级联激活
* 在 PC12 细胞,蛋白磷酸酶2A(PP2A)是ERK灭活的限速活胞质中的 MAPK 。
p38MAPK与肿瘤细胞 与肿瘤细胞
◆p38MAPK信号通路与肿瘤细胞生长、增殖和运动 ◆p38 MAPK信号通路与细胞外基质降解
◆p38MAPK信号通路与肿瘤血管生成
p38MAPK与肿瘤细胞衰老与凋亡 与肿瘤细胞衰老与凋亡
◆在肿瘤细胞中,p38MAPK活性升高,并参与调控凋亡 在肿瘤细胞中, 活性升高, 在肿瘤细胞中 活性升高 ◆p38MAPK主要通过以下途径调控凋亡:
*增强c-myc表达 *磷酸化p53 * *
参与Fas/Fasl介导的凋亡 激活c-jun和c-fos
p38 MAPK信号通路与细胞外基质降解 信号通路与细胞外基质降解
◆细胞外基质和基膜降解是恶性肿瘤侵袭和转移的关键环节 ◆基质金属蛋白酶 基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是一类 基质金属蛋白酶 与肿瘤侵袭转移密切相关的蛋白水解酶,其作用底物是细胞外 基质和基膜中的纤维网架分子,其中MMP-2和MMP-9可特异性地 降解其中的Ⅳ型胶原 ◆研究表明p38MAPK信号通路在多种细胞外刺激诱导的MMP表达 中发挥着重要的调控作用
p38MAPK信号转导通路与肿瘤细胞 信号转导通路与肿瘤细胞
细胞信号转导主要通路 :
细胞信号转导通路
G蛋白介导的 非受体酪氨酸 蛋白介导的 信号转导途径 蛋白激酶途径
受体酪氨酸蛋 白激酶(RTPK) 白激酶 信号转导途径
受体鸟苷酸 环化酶信号 转导途径
核受体信号 转导途径
G蛋白可与 蛋白可与 鸟嘌呤核苷 酸可逆性结 合。
哺育动物 p38 MAPK 与酵母HOG1 与酵母 系统的功能 十分相似。 十分相似。
p38MAPK家族成员及特点 家族成员及特点
有五个亚型, ◆目前已发现的p38 MAPK有五个亚型 分别为 目前已发现的 有五个亚型 分别为p38α(p38)、 ( )、 p38β1、p38β2、p38γ、p38δ 、 、 、 ◆不同亚型的激酶之间具有一些相似性
*氨基酸序列非常相近(都含有“T—G— Y”三肽序列); * 都能被致炎因子激活
◆不同亚型又各有特点
*不同亚型其分布具有组织特异性 *不同亚型氨基酸个数不同,但同源性超过50% *不同亚型对上游激酶具有一定选择作用 * 对下游底物的作用也不尽相同
p38MAPK家族分布具有组织特异性 家族分布具有组织特异性
p38MAPK家族 家族
p38α
p38β1
p38β2
p38γ
p38δ
胎盘、小脑 骨髓、外周 白细胞和肝
脑组织含 量最丰富
仅存在 骨骼肌
主要存在于唾液 腺、肾上腺和脑 垂体等腺体组织
在各种组织细胞中广泛存在
p38MAPK的激活机制及其调控 的激活机制及其调控
◆ p38MAPK的激活条件 的激活条件
◆ p38MAPK的激活过程 的激活过程
p38MAPK的发现及特点: 的发现及特点: 的发现及特点
p38MAPK
发现 时间
构成及 类型
体内表 达部位
同源性 对比
生化功 能对比
1993年由 年由 Brewster 等人在研 究高渗环 境对真菌 的影响时 发现的
是由360个 个 Northern印 是由 印 p38MAPK 迹表明,p38 氨基酸组成的 迹表明 与酿酒酵母 38kD的蛋白, MAPK mRNA 的蛋白, 的蛋白 HOG1基因 基因 在小鼠巨噬 属应激激活的 编码的MAPK 编码的 蛋白激酶, 细胞、 细 蛋白激酶,是 细胞、 T细 分子有52.3% 分子有 % MAPKs的亚 胞和B细胞 的亚 胞和 细胞 的同源性 类之一 中均有表达
p38MAPK信号通路与肿瘤血管生成 信号通路与肿瘤血管生成
◆ VEGF-C作为毛细淋巴管特异性生长因子,可促进毛细淋巴内皮 细胞的分裂增殖、毛细淋巴管的扩张和数量增加。大量研究表 明,在恶性肿瘤中,VEGF-C表达升高,并且与肿瘤转移相关。 ◆ VEGF促使肝癌细胞转移主要是通过p38MAPK信号传导通而产生 作用 ◆ AngII可诱导自发性高血压大鼠血管外膜成纤维细胞迁移活性 增强,该过程涉及p38MAPK信号途径,p38MAPK特异性抑制剂 SB202190几乎能够完全阻断AngII诱导的血管外膜成纤维细胞 的迁移 ◆ 激活p38MAPK可诱导vSMC表达血管内皮生长因子(VEGF),SB20 3580及抗VEGF抗体可抑制细胞的迁移
◆目前,在哺乳动物细胞中已发现 p38/RK、ERK5/BMK1、ERK 目前, / 、 / 、 以及JNK/SAPK4个亚族,它们之间相互关联,共同构成了 / 个亚族, 以及 个亚族 它们之间相互关联,共同构成了MAPK 信号转导系统。 信号转导系统。
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路-------主要有三条: 丝裂原活化蛋白激酶( )通路 主要有三条: 主要有三条
主要存在问题: 主要存在问题:
通路激活因子多种多样 发挥作用的方式也复杂多样 上游激酶种类复杂多样 下游底物种类复杂多样 p38MAPK 所导致的细胞生物学效应多种多样 有很大的细胞类型特异性和刺激种类特异性 人体组织中通路在时间空间上是如何分布的
人体组织中通路下游效应如何
展望
◆最初的研究发现,p38MAPK通路在参与炎症和应激反应中起重 要作用,随着研究的深入,目前对其在肿瘤中尤其是消化系肿 瘤中的作用已成热点。
◆细胞外信号调节蛋白激酶(Extracellular signal-regulated 细胞外信号调节蛋白激酶 protein kinase,ERK)通路 通路
氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinase,JNK)通路 ◆c-jun氨基末端激酶 氨基末端激酶 通路
◆p38MAPK通路 通路
◆激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) 激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) 丝裂原活化蛋白激酶
◆激活蛋白激酶C(PKC) 激活蛋白激酶 ( )
激酶( ◆激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K) 激活磷脂酰肌醇 激酶 )
丝裂原活化蛋白激酶( 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) )
◆丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated potein kinase,MAPK) 丝裂原活化蛋白激酶 级联是细胞内最重要的四大细胞信号转导系统之一,参与生长、 级联是细胞内最重要的四大细胞信号转导系统之一,参与生长、 发育、 分裂、分化、死亡及细胞间的功能同步等多种细胞过程, 发育、 分裂、分化、死亡及细胞间的功能同步等多种细胞过程, 特别是在介导炎症反应方面起着重要作用。 特别是在介导炎症反应方面起着重要作用
酒精刺激
人乳腺 上皮
PI3K通路

ErbB2cDNA
转染
HB2细胞 p38MAPK
ErbB2过表达
人乳腺上皮 癌变发生
MMP-2/-9表达增强
MMP-2/-9基因 启动子活性增强
◆有研究表明,p38MAPK特异性抑制剂SB203580及p38MAPK 的显性负性结构均阻断TGF-P诱导的MMP-2表达,并抑制前列 腺癌细胞的侵袭 ◆uPA(尿激酶纤维蛋白溶酶原激活物)是1种丝氨酸蛋白水解酶, 对细胞迁移和肿瘤侵袭转移过程中细胞外基质的降解有重要作用。 p38MAPK通路通过调控uPA的表达来影响 VEGF(血管内皮细胞 生长因子)诱导的人脐静脉内皮细胞的迁移 。
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