第5讲-药物化学修饰-1
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免在肾脏的代谢中很快消除, 并使药物能被免疫系统的 细胞识别。 分子量越大, 半衰期越长； 经过细胞色素P450系统的氧化作用, PEG分解成小分 子的PEG, 经胆汁排泄。
药物的聚乙二醇修饰技术
第一代PEG修饰技术
聚乙二醇化学修饰
主要内容
（一） 前言 （二） 药物的聚乙二醇修饰 （三） 聚乙二醇化干扰素 （四） 聚乙二醇化GCSF （五） 小分子药物化学修饰
（一）前 言(1)
蛋白质和多肽药物
1976年，基因泰克（Genetech）公司开发的全球第一个基因重组药物人胰岛 素问世，标志着基因重组技术的应用正式成为一个产业。 例：促红细胞生成素（EPO），安进(Amgen)公司成为年产值超过80多亿美元的 生物技术产业巨头。
据IMS Health报道，2005年专利过期药占整个处方药 市场份额达到57%.
天然药物，尤其是抗癌药物
美 国 市 场 上 已 有 300 多 种 多 肽及蛋白质类药物销售，另外还 有 300 多 种 生 物 药 物 正 在 进 行 临 床实验研究。
存在缺点：
200
160
亿 美
120
元 80
40
临床使用中存在的问题
容易被酶降解
C
药
半
代
衰 期
生物药物
动 力
短
学
差
免疫副作用
理想浓度 实际浓度
T
现有的解决方法
1、基因工程手段改变氨基酸序列，降低免疫原 性和抗酶解能力。 2、与免疫球蛋白或血清蛋白偶联或融合
3、用可降解聚合物或脂质体包埋，实现药物保护 和缓释 4、化学修饰
蛋白质的化学修饰
在分子水平上对蛋白质进行改造，即在体外将蛋白质的侧 链基团与一些化学基团，特别是具有生物相容性的大分子进行 共价连接，从而改变蛋白质的理化性质 ，以提高临床和生物 学应用性能。
Sales in USA
159
134.7
108
74
43.6
0 1991 1996 1998 2001 2003
Source：Consulting Resources Corp
1、体内循环半衰期短; 2、有些蛋白质溶解性差； 3、在体内有明显的抗原-抗体反应； 4、体内的药代动力学性质差，影响药效发挥。
（一）前 言(2)
1、国外重组DNA制药产业现状与趋势
（1） 全球生物技术药物市场大幅增加，出现巨额盈利的“ 纯”基因工 程制药大企业 ；
（02年324亿美元； 04年Amgen的销售收入100亿美元)； （2）生物技术新药的上市速度和开发速度正在加快 ；
( 04年已达324个.) （3）新药研发投入逐年提高 （04年达到了380亿美元 ）；
grastim) 喜树碱(PEG- CPT) 阿霉素脂质体等
Protein
Linker PEG
药物的PEG修饰
聚乙二醇(PEG): HO-(CH2CH2O)n-CH2CH2-OH
+
生物药物
聚乙二醇
偶联物
增大分子量，延长半衰期； 阻碍与酶的结合，降低酶降解； 屏蔽药物的免疫位点；
PEG-interferon alfa
mPEG， 线性mPEG分子式为
PEG的“无”毒性及良好的生物相容性, PEG是被FDA 批准的极 少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一。
聚乙二醇的生理化学特性（2）
PEG具有高度的亲水性, 在水溶液中有较大的水动力学 体积,并且没有免疫原性。
改变它们在水溶液中的生物分配行为和溶解性； 在其修饰的药物周围产生空间屏障, 减少药物的酶解,避
美国辉瑞的研发费用80亿美元; 28倍.
2、近年来美国基因工程新药的发展特点
（1）长效型重组蛋白类新药成为开发热点和亮点（国家 重大科技专项） （2）单克隆抗体类药物增加迅速 （3）单剂用量大于10 mg的重组蛋白类药物明显增多 （4）专利过期药占处方药的市场份额逐年增加，已达到 美国处方药市场的一半.
药物的聚乙二醇修饰优势
更强的生物活性; 脂质体对肿瘤有更强的被动靶向作用; 更长的半衰期; 较低的最大血药浓度; 血药浓度波动较小; 较少的酶降解作用; 较少的免疫原性及抗原性; 较小的毒性; 更好的溶解性; 用药频率减少; 提高病人的依从性,提高生活质量,降低治疗费用。
“长效”型制剂有Neulasta （19亿美元） ，Pegasys和Aranesp （25亿美元） 等，销售额占rhG-CSF，IFN，EPO原药市场份额的一半。
代表性的修饰剂: 乙酰咪唑 N-乙基马来酰亚胺 焦碳酸二乙酯 聚乙烯吡咯烷酮 环糊精及其衍生物 聚乙二醇及其衍生物
（二）药物的聚乙二醇修饰
药物的聚乙二醇(polyethylene glycol , PEG) 修饰(pegylation) 即PEG化, 是将活化的聚乙二醇通过化学方法偶联到蛋白质、 多肽、小分子有机药物和脂质体上。
单克隆抗体药物
20世纪90年代; 生物制药产业增长最快的领域之一. 占全球生物制药产业的35％左右。 美国23种治疗性单抗药物，我国批准11个，其中5个是国外进口，6个自主研发。 预计到2010年，全球抗体药物将达到300多亿美元，我国也将达到50亿元人民币。
干扰核酸(RNAຫໍສະໝຸດ Baidu )
01,02,03年被美国《Science》评为“十大科技突破之一”;美国已有约十多个 药物进入临床。 2006年诺贝尔医学和生理学奖，A.Z. Fire and C.C. Mello
我国已开展了蛋白质的PEG修饰研究，但目前还没有一家上市。
聚乙二醇的生理化学特性（1）
聚乙二醇类修饰剂是pH 中性、无毒、水溶性的聚合物; 由重复的氧乙烯基组成, 有两个末端的羟基, 具有线性的(相对分子
量5000～30000) 或支化的(相对分子量40000～60000) 链状结构, 线性PEG分子式为
1977 年Abuchowski 等首先应用聚乙二醇修饰药物蛋白。
酰苷脱氨酶 (PEG- ADA) 天冬酰胺酶 (PEG- L - asparagilnase) 干扰素α- 2b(peginterferon alfa - 2b) 干扰素α- 2a (peginterferon alfa - 2a) 重组人粒细胞集落刺激因子(pegfil2 PEG Linker
药物的聚乙二醇修饰技术
第一代PEG修饰技术
聚乙二醇化学修饰
主要内容
（一） 前言 （二） 药物的聚乙二醇修饰 （三） 聚乙二醇化干扰素 （四） 聚乙二醇化GCSF （五） 小分子药物化学修饰
（一）前 言(1)
蛋白质和多肽药物
1976年，基因泰克（Genetech）公司开发的全球第一个基因重组药物人胰岛 素问世，标志着基因重组技术的应用正式成为一个产业。 例：促红细胞生成素（EPO），安进(Amgen)公司成为年产值超过80多亿美元的 生物技术产业巨头。
据IMS Health报道，2005年专利过期药占整个处方药 市场份额达到57%.
天然药物，尤其是抗癌药物
美 国 市 场 上 已 有 300 多 种 多 肽及蛋白质类药物销售，另外还 有 300 多 种 生 物 药 物 正 在 进 行 临 床实验研究。
存在缺点：
200
160
亿 美
120
元 80
40
临床使用中存在的问题
容易被酶降解
C
药
半
代
衰 期
生物药物
动 力
短
学
差
免疫副作用
理想浓度 实际浓度
T
现有的解决方法
1、基因工程手段改变氨基酸序列，降低免疫原 性和抗酶解能力。 2、与免疫球蛋白或血清蛋白偶联或融合
3、用可降解聚合物或脂质体包埋，实现药物保护 和缓释 4、化学修饰
蛋白质的化学修饰
在分子水平上对蛋白质进行改造，即在体外将蛋白质的侧 链基团与一些化学基团，特别是具有生物相容性的大分子进行 共价连接，从而改变蛋白质的理化性质 ，以提高临床和生物 学应用性能。
Sales in USA
159
134.7
108
74
43.6
0 1991 1996 1998 2001 2003
Source：Consulting Resources Corp
1、体内循环半衰期短; 2、有些蛋白质溶解性差； 3、在体内有明显的抗原-抗体反应； 4、体内的药代动力学性质差，影响药效发挥。
（一）前 言(2)
1、国外重组DNA制药产业现状与趋势
（1） 全球生物技术药物市场大幅增加，出现巨额盈利的“ 纯”基因工 程制药大企业 ；
（02年324亿美元； 04年Amgen的销售收入100亿美元)； （2）生物技术新药的上市速度和开发速度正在加快 ；
( 04年已达324个.) （3）新药研发投入逐年提高 （04年达到了380亿美元 ）；
grastim) 喜树碱(PEG- CPT) 阿霉素脂质体等
Protein
Linker PEG
药物的PEG修饰
聚乙二醇(PEG): HO-(CH2CH2O)n-CH2CH2-OH
+
生物药物
聚乙二醇
偶联物
增大分子量，延长半衰期； 阻碍与酶的结合，降低酶降解； 屏蔽药物的免疫位点；
PEG-interferon alfa
mPEG， 线性mPEG分子式为
PEG的“无”毒性及良好的生物相容性, PEG是被FDA 批准的极 少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一。
聚乙二醇的生理化学特性（2）
PEG具有高度的亲水性, 在水溶液中有较大的水动力学 体积,并且没有免疫原性。
改变它们在水溶液中的生物分配行为和溶解性； 在其修饰的药物周围产生空间屏障, 减少药物的酶解,避
美国辉瑞的研发费用80亿美元; 28倍.
2、近年来美国基因工程新药的发展特点
（1）长效型重组蛋白类新药成为开发热点和亮点（国家 重大科技专项） （2）单克隆抗体类药物增加迅速 （3）单剂用量大于10 mg的重组蛋白类药物明显增多 （4）专利过期药占处方药的市场份额逐年增加，已达到 美国处方药市场的一半.
药物的聚乙二醇修饰优势
更强的生物活性; 脂质体对肿瘤有更强的被动靶向作用; 更长的半衰期; 较低的最大血药浓度; 血药浓度波动较小; 较少的酶降解作用; 较少的免疫原性及抗原性; 较小的毒性; 更好的溶解性; 用药频率减少; 提高病人的依从性,提高生活质量,降低治疗费用。
“长效”型制剂有Neulasta （19亿美元） ，Pegasys和Aranesp （25亿美元） 等，销售额占rhG-CSF，IFN，EPO原药市场份额的一半。
代表性的修饰剂: 乙酰咪唑 N-乙基马来酰亚胺 焦碳酸二乙酯 聚乙烯吡咯烷酮 环糊精及其衍生物 聚乙二醇及其衍生物
（二）药物的聚乙二醇修饰
药物的聚乙二醇(polyethylene glycol , PEG) 修饰(pegylation) 即PEG化, 是将活化的聚乙二醇通过化学方法偶联到蛋白质、 多肽、小分子有机药物和脂质体上。
单克隆抗体药物
20世纪90年代; 生物制药产业增长最快的领域之一. 占全球生物制药产业的35％左右。 美国23种治疗性单抗药物，我国批准11个，其中5个是国外进口，6个自主研发。 预计到2010年，全球抗体药物将达到300多亿美元，我国也将达到50亿元人民币。
干扰核酸(RNAຫໍສະໝຸດ Baidu )
01,02,03年被美国《Science》评为“十大科技突破之一”;美国已有约十多个 药物进入临床。 2006年诺贝尔医学和生理学奖，A.Z. Fire and C.C. Mello
我国已开展了蛋白质的PEG修饰研究，但目前还没有一家上市。
聚乙二醇的生理化学特性（1）
聚乙二醇类修饰剂是pH 中性、无毒、水溶性的聚合物; 由重复的氧乙烯基组成, 有两个末端的羟基, 具有线性的(相对分子
量5000～30000) 或支化的(相对分子量40000～60000) 链状结构, 线性PEG分子式为
1977 年Abuchowski 等首先应用聚乙二醇修饰药物蛋白。
酰苷脱氨酶 (PEG- ADA) 天冬酰胺酶 (PEG- L - asparagilnase) 干扰素α- 2b(peginterferon alfa - 2b) 干扰素α- 2a (peginterferon alfa - 2a) 重组人粒细胞集落刺激因子(pegfil2 PEG Linker