第5讲-药物化学修饰-1
2药物的化学结构修饰
药物的化学结构修饰大纲要求：1.总体掌握药物化学结构的修饰对药效的影响，并能熟悉所举药物的修饰目的；2. 药物化学结构修饰的常用方法重点：药物化学结构修饰的常用方法第一节药物的化学结构修饰的作用一、改善药物的吸收性能例：氨苄西林口服吸收差，羧基成酯制成匹氨西林二、延长药物的作用时间例：氟奋乃静羟基制成庚酸酯或癸酸酯三、增加药物对特定部位作用的选择性例：氮芥引入苯丙氨酸制成美法仑，使其较多地富集于肿瘤组织中美法仑氟尿嘧啶制成去氧氟尿苷四、降低药物的毒副作用例：阿司匹林制成贝诺酯五、提高药物的稳定性六、改善药物的溶解性能双氢青蒿素制成青蒿琥酯七、消除不适宜的制剂性质苦味、不良气味例：克林霉素制成磷酸酯，解决疼痛，棕榈酸酯解决味苦第二节药物化学结构修饰的基本方法常用的修饰方法有：酯化和酰胺化、成盐修饰、成环和开环修饰酯化和酰胺化修饰：具有羧基药物的修饰；具有羟基药物的修饰；具有氨基药物的修饰成盐修饰：酸性药物的成盐修饰；碱性药物的成盐修饰一、酯化和酰胺化1、具有羧酸基（－cooh）的药物的修饰：例：贝诺酯（阿司匹林+对乙酰氨基酚）2、含羟基（－oh）药物，修饰方法，以羧酸化合物进行酯化例：维生素a（e）做成维生素a（e）醋酸酯3、含氨基（－nh2）药物的修饰以含羧基的化合物进行酰胺化例：对氨基水杨酸氨基的酰化二、成盐修饰修饰的作用：降低刺激，增加溶解度酸性药物成盐：羧酸类、磺酸类、磺酰胺类、磺酰亚胺类、酰亚胺类、酰脲类、酚类、烯醇类碱性药物成盐：碱性的可制成盐酸盐、硫酸盐三、成环和开环维生素b1季铵口服吸收差，开环修饰得到丙舒硫胺和呋喃硫胺总结：1. 分配系数的概念，官能团对分配系数的影响：烃基、卤素、脂环使药物的脂溶性增大，p 增大；而羟基、羧基、胺可使水溶性增大，p减小。
p过高过低对药效产生不理影响，只有适宜的分配系数才有利于药效的发挥。
2. 基团对药物理化性质的影响，烃基、卤素、羟基和巯基、醚类和硫醚、磺酸、羧酸、酯基、酰胺对药物解离度及药效的影响。
药物化学修饰-1
mPEG， 线性mPEG分子式为
PEG的“无”毒性及良好的生物相容性, PEG是被FDA 批准的极 少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一。
聚乙二醇的生理化学特性（2）
PEG具有高度的亲水性, 在水溶液中有较大的水动力学 体积,并且没有免疫原性。
grastim) 喜树碱(PEG- CPT) 阿霉素脂质体等
Protein
Linker PEG
药物的PEG修饰
聚乙二醇(PEG): HO-(CH2CH2O)n-CH2CH2-OH
+
生物药物
聚乙二醇
偶联物
增大分子量，延长半衰期； 阻碍与酶的结合，降低酶降解； 屏蔽药物的免疫位点；
聚乙二醇化学修饰
主要内容
（一） 前言 （二） 药物的聚乙二醇修饰 （三） 聚乙二醇化干扰素 （四） 聚乙二醇化GCSF （五） 小分子药物化学修饰
（一）前 言(1)
蛋白质和多肽药物
1976年，基因泰克（Genetech）公司开发的全球第一个基因重组药物人胰岛 素问世，标志着基因重组技术的应用正式成为一个产业。 例：促红细胞生成素（EPO），安进(Amgen)公司成为年产值超过80多亿美元的 生物技术产业巨头。
（一）前 言(2)
1、国外重组DNA制药产业现状与趋势
（1） 全球生物技术药物市场大幅增加，出现巨额盈利的“ 纯”基因工 程制药大企业 ；
（02年324亿美元； 04年Amgen的销售收入100亿美元)； （2）生物技术新药的上市速度和开发速度正在加快 ；
( 04年已达324个.) （3）新药研发投入逐年提高 （04年达到了380亿美元 ）；
药物化学第五章抗肿瘤药ppt课件
.
18
3.脂肪氮芥的稳定性
氮芥在pH 7以上的水溶液中不稳定，将水解 而失活
水溶液pH为3~5时，上述反应难以发生 水溶液注射剂的pH必须保持在3.0~5.0
Cl N
Cl
H2O pH>7
O H N
O H
.
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4.缺点及结构改造
N
（1）缺点
只对淋巴瘤有效
对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃 癌等无效
基本组成成分：磷酸、戊糖(五碳糖) 、含氮碱基
基本组成元素：C、H、O、N、P
.
7
3. DNA分子的立体结构
组成DNA的两条链按 反向平行方式盘旋成 双螺旋结构。
磷酸和脱氧核糖交替排 列位于链的外侧，构成 基本骨架。
两条链上碱基通过氢
键相连成碱基对，碱
基互补配对原则：
A.
TG
C9
碱基互补配对原则
.
25
环磷酰胺-实际的代谢途径
.
16
1.氮芥类药物结构特点和分类
❖载体部分：
R可以为脂肪基、 芳香、氨基酸、 杂环、甾体等
影响药物的吸收、 分布等药代动力 学性质，提高选 择性、抗肿瘤活 性，影响毒性等。
❖ 烷基化部分:双-β-氯 乙氨基
抗肿瘤活性的功能基
R N
Cl Cl
载体部分 烷基化部分
根据载体结构的不同：
分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥
在体外对肿瘤细胞无效，体内有效
.
23
环磷酰胺-化学名和结构
化学名：N，N-双-（b-氯乙基）-N′-（3-羟丙基） 磷酰二胺内酯 一水合物
结构特点：
在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯
药物化学课件ppt
总结词：介绍新药开发的流程和策略，包括靶点发现与验证、先导化合物的筛选与合成、候选药物的选定与优化等。
总结词
介绍几个具有代表性的创新药物研发案例，包括治疗癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等方面的药物。
要点一
要点二
详细描述
近年来，随着生物医药技术的不断发展，越来越多的创新药物被研发出来。例如，针对癌症的治疗药物，如PD-1抑制剂、PARP抑制剂等，能够通过调节免疫系统或抑制肿瘤细胞生长等方式发挥抗癌作用。针对心血管疾病的治疗药物，如ACE抑制剂、ARBs等，能够降低血压、保护心脏和肾脏等器官。针对神经退行性疾病的治疗药物，如阿尔茨海默病药物等，能够改善认知功能和延缓疾病进展。这些创新药物的研发成功为人类健康事业做出了巨大贡献。
氧化还原反应
在酸或碱的催化下，醇与羧酸或其他含羧基的化合物反应，生成酯类化合物。
酯化反应
两个或多个分子之间发生反应，形成新的化学键，同时生成新的分子。
缩合反应
按照实验步骤进行操作，控制好反应温度、压力、浓度等条件。
实验操作
注意安全问题，如使用腐蚀性试剂时需佩戴防护眼镜和手套；注意环保问题，如废液的处理和回收；注意实验记录和报告的撰写，确保实验数据的真实性和完整性。
CHAPTER
06
药物化学的未来发展与挑战
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药物化学课件
药物化学概述药物分子的化学结构与性质药物合成的基本原理与技术药物设计与新药开发药物化学的应用与实践药物化学的未来发展与挑战
contents
目录
CHAPTER
01
药物化学概述
总结词
药物化学是一门研究药物分子的化学性质、结构特征、构效关系及其与生物活性关系的科学。
药物化学PPT课件完整版
对患者进行用药监测，及时发现并处理药物不良反应和治 疗效果不佳的情况，调整药物治疗方案。
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06
药物化学在医药领域的应用
Chapter
新药研究与开发
01
药物靶点的发现与验证
利用药物化学手段，研究生物大分子的结构与功能，寻找并验证药物作
用的靶点。
02
先导化合物的发现与优化
通过高通量筛选、虚拟筛选等方法，发现具有潜在药理活性的先导化合
物，并运用药物化学原理对其进行结构优化，提高药效和降低毒性。
药物制剂评价
对药物制剂进行质量评价、生物利用度评价和临床试验等，确保药物 制剂的安全性和有效性。
临床合理用药与个体化治疗
临床药物治疗方案制定
根据患者的病情、诊断结果和治疗目标，制定个性化的药 物治疗方案。
药物相互作用与配伍禁忌
了解药物之间的相互作用以及配伍禁忌，避免不合理用药 导致的不良反应和药源性疾病。
保护与脱保护策略
在合成过程中，对敏感官能团进行 保护，合成结束后再脱去保护基团 。
药物合成中的新技术与新方法
利用催化剂提高反应速率和选择 性，实现药物的高效、绿色合成 。
利用光化学反应合成药物，具有 条件温和、选择性高等优点。
不对称合成 催化合成
连续流合成 光化学合成
利用手性辅助剂或催化剂，实现 手性药物的高效合成。
化学合成法
通过化学反应将简单的化 合物逐步合成复杂的药物 分子。
生物合成法
利用生物体内的代谢途径 和酶催化反应合成药物。
组合化学法
利用组合原理，高通量地 合成大量化合物，并进行 活性筛选。
药物合成路线设计
逆合成分析
2016年执业药师药物化学第五讲考点四
2016年执业药师药物化学第五讲考点四第五讲考点四手性药物的立体化学结构、构型和生物活性特点。
一、手性药物的基本知识：（非考点）1.含手性中心的药物，称手性药物。
最常见是C原子，还有N或S，具有对映异构体（光学异构体）2.一个手性中心有两个异构体，（N个有2N）3.手性中心的构型常用R和S表示（糖和氨基酸习惯用L和D表示）4.具有对映异构体，具旋光性。
可使偏振光向左旋转的为左旋体（－），向右旋转的为右旋体（＋）5.消旋体（±）：一对对映体等量的混合物称外消旋体分子中本身存在对称面的称内消旋体6.手性药物的异构体在活性、毒性和代谢方面有时有一定差异。
二、考纲的要求：1.哪些药物具手性原子，属于手性药物，具有对映异构体。
2.手性药物的立体化学结构、构型和生物活性特点。
3.手性药物的不同异构体在活性、代谢和毒性方面有什么差异。
某些手性药物在代谢上可能有立体选择性。
很多药物均有手性碳，但不需要都掌握，下面总结的是考纲明确提到手性药物及其在活性、毒性、代谢等方面有特点的。
三、手性药物不同异构体在活性差异分五种情况①对映体之间具有等同的药理活性和强度一般不会出题②具有相同的药理活性，但强弱不同会出少量的题，如氯苯那敏，右旋体活性高于左旋体③一个有活性，一个没有活性，如萘普生仅（S＋）有活性④具有相反的活性，如：多巴酚丁胺左旋体激动α受体，右旋体拮抗α受体，⑤具有不同类型的药理活性，如：丙氧芬，右旋体镇痛，左旋体镇咳四、总结含一个手性中心，临床使用外消旋体的药物（考纲明确提到有手性碳的）（省略盐）（注：＋为右旋体，－为左旋体，后同）1章阿米卡星（注：本身有多个手性碳，所引入的侧链2-羟基丁酰胺含1个手性碳）；7章磷酸氯喹（活性相同，d-异构体比L体毒性低）；9章奥沙西泮（右旋体作用比左强）、佐匹克隆S-（+）；11章舒必利（S左旋有活性）、氟西汀（S-体选择性强，R＋体长效）；西酞普兰和艾司西酞普兰（S）；受体强）；米氮平（S结合α受体强，R抑制5HT313章美沙酮（左旋体镇痛活性大于右）；14章氯贝胆碱（S活性高）15章异丙肾上腺素（R－大于S＋）、沙丁胺醇（R－大于S＋,后者代谢慢）、多巴酚丁胺（左旋体激动α受体，右旋体拮抗α受体，故用消旋体可减少不良反应）、氯丙那林、克仑特罗、普萘洛尔（S-构型强）、阿替洛尔；16章普罗帕酮（R和S异构体药效和药代动力学存在立体选择性）；18章尼群地平、尼莫地平、氨氯地平（左旋活性大）、盐酸尼卡地平、维拉帕米（右旋体作用强）；21章华法林钠（S强）；27章奥美拉唑（S原子）（分离出S异构体埃索美拉唑，清除率低）；泮妥拉唑（体内可发生右旋体向左旋体的单方向构型转化）29章盐酸昂丹司琼（R活性大）30章布洛芬（作用来自S＋）、酮洛芬；31章氯苯那敏（S＋对映体活性强）；五、总结含有一个手性中心，临床使用有活性的对映异构体的:（省略盐）2章左氧氟沙星（S－）；7章左旋咪唑（S－）；9章氨己烯酸（S）；15章去甲肾上腺素（R－）、肾上腺素（R－）；马来酸噻吗洛尔（S－）、21章硫酸氯吡格雷（S）、27章右美沙芬（右镇咳，左镇痛）；28章埃索美拉唑（S－药物代谢选择性）；30章萘普生（S＋）；34章瑞格列奈（S＋）；那格列奈（R—）最佳选择题1.不属于手性药物的是A.尼群地平B.氨氯地平C.盐酸尼卡地平D.硝苯地平E.尼莫地平【正确答案】D考点解析：均为二氢吡啶类钙拮抗剂抗高血压药，D硝苯地平3,5位的酯相同，4位无手性碳，其余4个药均含1个手性碳最佳选择题2.那个是为数不多的以活性异构体S-左旋体作为药用的β受体拮抗剂A.卡维地洛B.比索洛尔C.马来酸噻吗洛尔D.艾司洛尔E.美托洛尔【正确答案】C考点解析：β受体拮抗剂多用外消旋体，C马来酸噻吗洛尔用S异构体，结构式如下配伍选择题[3－4]A.氯诺昔康B.布洛芬C.萘普生D.帕瑞昔布E.双氯芬酸钠3.临床使用消旋体，体内代谢R型体内可转化成S型【正确答案】B4.临床使用S-构型右旋光学活性异构体【正确答案】C考点解析：B布洛芬体内代谢可使无活性的R型体转化成有活性的S型，使用消旋体，而C萘普生不能发生上述代谢，故使用S-构型右旋体最佳选择题5.下列哪项与盐酸多巴酚丁胺不符A.具儿茶酚胺结构B.1个手性碳，两个异构体，均激动β受体1C.临床用消旋体D.左旋体激动α1受体，右旋体拮抗α1受体E.1个手性碳，两个异构体，均激动α1受体【正确答案】E考点解析：E多巴酚丁胺的两个异构体对α1受体具有相反的活性，故使用消旋体，以减少不良反应。
药物化学 PPT课件
（二）近现代的药物化学
发现阶段(discovery) 发展阶段(development) 设计阶段(design)
1.发现阶段
19世纪，有机化学工业从无到有发展很快。 人们在煤焦油中分离出苯、萘、蒽、甲苯、 苯胺等一系列新的化合物。1856年，化学 家帕金(W. H. Parkin1838-1907，英)以苯 胺为原料合成了苯胺紫—第一个人工合成 的染料。以后化学家又合成了一系列染料， 发现了药物和香料。
到了东汉炼丹术得到进一步发展，出现了 著名的炼丹术家魏伯阳，著书《周易参同 契》以阐明长生不死之说。他说"巨胜（胡 麻）尚延年，还丹可入口。金性不败朽， 故为万物宝。术士取食之，寿命保长久"。 继后，晋代炼丹述家陶弘景著书《真诰》。 到了唐代，炼丹术跟道教结合起来而进入 全盛时期，这时炼丹术家孙思邈，著作《 丹房诀要》。这些炼丹术著作都有不少化 学知识，据统计共有化学药物六十多种， 还有许多关于化学变化的记载。
2.发展阶段
百浪多息
H2N NH2 百浪多息 Prontosil N N SO2NH2
磺胺
磺胺嘧啶
H2N
SO2NH2
磺胺 Sulfonilamide
复方磺胺甲恶唑片
磺酰胺类药物
甾体激素类药物如肾上腺皮质激素和性激素的 广泛研究和应用,对调整内分泌失调起重要作 用。 以青霉素为代表的抗生素的出现和半合成抗生 素的研究、神经系统药物、心脑血管治疗药以 及恶性肿瘤的化学治疗等都显示出很大的进步。 从药物化学的角度看,这一阶段的成就同有机 化学的理论和实验技术的发展有密切的关系。
（三）计算机技术
应用各种理论计算方法和分子图形模拟技 术进行计算机辅助药物设计,可将构效关系 的研究和药物设计提高到新的水平 。 X-线结晶学!计算化学和计算机图形学相结 合,可以反映药物分子与受体分子在三维空 间中的相互位置和作用,为研究药物分子的 药效构象!诱导契合和与受体作用的动态过 程,提供了方便而直观的手段。
新课标高中化学人教版选择性必修123册化学天地〖药物分子结构修饰〗
药物分子结构修饰药物在应用的过程中，常会出现一些影响药物发挥应有作用或影响对药物应用的因素。
例如，由于化学结构的特点引起代谢速度过快或过慢；化学的不稳定性、溶解性能差、有不良的气味或味道、对机体产生刺激性或疼痛；等等。
将药物的化学结构进行修饰，可以克服上述缺点，提高药物的活性和增强疗效。
保持药物分子原有的基本化学结构，仅对其中的某些官能团作一定的化学结构改变称为化学结构修饰。
例如，使用克林霉素时，注射会引起疼痛，而在口服时味道又比较苦。
为了改变这些不良反应，可以对克林霉素分子结构进行修饰。
若将克林霉素形成磷酸酯，可以解决注射后产生疼痛问题；若将克林霉素制备成棕榈酸酯，则可解决口服时味苦的缺陷（如图2－22）。
这两个修饰后的克林霉素酯进入体内后，会经过水解生成克林霉素而发挥作用。
图2－22 克林霉素分子结构修饰药物化学结构修饰的方法有很多，主要根据药物结构中存在的活性基团进行适当的修饰。
常用的修饰方法有：酯化、酰胺化、成盐修饰等。
酯化和酰胺化修饰是药物化学结构修饰中最常用的修饰方法，主要用于含有羟基、羧酸基、氨基等基团药物的修饰。
分子中含羟基或羧基的药物，可选择成酯修饰的方法。
羟基成酯后常可延长药物的半衰期，增加脂溶性，提高生物利用度。
羧基成酯后可降低药物的极性，减少对胃肠道及皮肤的刺激性，改善生物利用度。
含氨基药物常常被修饰成酰胺。
成酰胺修饰后，可增加药物的化学稳定性，降低毒副作用，延长药物作用时间。
具有酸、碱性的药物，可以转变成适当形式的盐。
下面再介绍两种药物分子的结构修饰。
（1）阿司匹林阿司匹林是第一个人工合成的药物。
阿司匹林又称乙酰水杨酸，化学名为2－乙酰氧基苯甲酸，是一种常用的解热、抗炎药物。
早在公元前3 000年，人们发现柳树皮具有解热镇痛功效。
1838年，意大利化学家拉菲勒·皮里亚以柳树皮为原料制得水杨酸。
但是水杨酸酸性很强，对人的肠胃有刺激性。
1897年，德国化学家费利克斯·霍夫曼将水杨酸的羟基乙酰化，成功合成乙酰水杨酸这一“明星药物”。
2药物的化学结构修饰
药物的化学结构修饰大纲要求：1.总体掌握药物化学结构的修饰对药效的影响，并能熟悉所举药物的修饰目的；2.药物化学结构修饰的常用方法重点：药物化学结构修饰的常用方法第一节药物的化学结构修饰的作用一、改善药物的吸收性能例：氨苄西林口服吸收差，羧基成酯制成匹氨西林二、延长药物的作用时间例：氟奋乃静羟基制成庚酸酯或癸酸酯三、增加药物对特定部位作用的选择性例：氮芥引入苯丙氨酸制成美法仑，使其较多地富集于肿瘤组织中美法仑氟尿嘧啶制成去氧氟尿苷四、降低药物的毒副作用例：阿司匹林制成贝诺酯五、提高药物的稳定性六、改善药物的溶解性能双氢青蒿素制成青蒿琥酯七、消除不适宜的制剂性质苦味、不良气味例：克林霉素制成磷酸酯，解决疼痛，棕榈酸酯解决味苦第二节药物化学结构修饰的基本方法常用的修饰方法有：酯化和酰胺化、成盐修饰、成环和开环修饰酯化和酰胺化修饰：具有羧基药物的修饰；具有羟基药物的修饰；具有氨基药物的修饰成盐修饰：酸性药物的成盐修饰；碱性药物的成盐修饰一、酯化和酰胺化1、具有羧酸基（－cooh）的药物的修饰：例：贝诺酯（阿司匹林+对乙酰氨基酚）2、含羟基（－oh）药物，修饰方法，以羧酸化合物进行酯化例：维生素a（e）做成维生素a（e）醋酸酯3、含氨基（－nh2）药物的修饰以含羧基的化合物进行酰胺化例：对氨基水杨酸氨基的酰化二、成盐修饰修饰的作用：降低刺激，增加溶解度酸性药物成盐：羧酸类、磺酸类、磺酰胺类、磺酰亚胺类、酰亚胺类、酰脲类、酚类、烯醇类碱性药物成盐：碱性的可制成盐酸盐、硫酸盐三、成环和开环维生素b1季铵口服吸收差，开环修饰得到丙舒硫胺和呋喃硫胺总结：1.分配系数的概念，官能团对分配系数的影响：烃基、卤素、脂环使药物的脂溶性增大，p增大；而羟基、羧基、胺可使水溶性增大，p减小。
p过高过低对药效产生不理影响，只有适宜的分配系数才有利于药效的发挥。
2.基团对药物理化性质的影响，烃基、卤素、羟基和巯基、醚类和硫醚、磺酸、羧酸、酯基、酰胺对药物解离度及药效的影响。
有机药物的化学结构修饰
有机药物的化学结构修饰有机药物的化学结构修饰是指通过对药物分子结构进行修改和改造，以提高药物的药效、药代动力学、药物稳定性等性能的方法。
这些修饰可以包括改变药物的活性基团、构建药物的立体结构、调整药物的溶解性和分配系数等。
以下将介绍几种常见的有机药物结构修饰方法。
1.活性基团的修饰：活性基团是药物分子中参与药物分子与靶标结合和药物代谢的部分。
通过修改活性基团，可以改变药物的生物活性和选择性。
例如，药物分子中的酸碱性基团可以通过改变pKa值调整药物的溶解度和吸收性；可通过引入电子给体或电子受体基团来改变药物的电子结构，从而影响药物的活性和氧化还原性质。
2.立体结构的修饰：通过合理设计和改变药物分子的立体结构，可以调整药物与靶标的空间结合和药物与酶的识别作用。
通过合成不对称碳原子，引入手性中心，可以合成对映异构体，提高药物的选择性。
此外，立体选择性修饰还可以通过采用光化学反应、合成辅助手段等方法来实现。
3. 溶解性和分配系数的修饰：药物的溶解度和分配系数(Solubility and Partition Coefficient, LogP)是决定药物吸收和持续时间的重要因素。
通过改变药物分子的亲水性或疏水性部分，可以调整药物的溶解度和分配系数。
例如，引入磺酰基、酯基、羧酸酯基等官能团，可以提高药物的水溶性；引入脂肪酸链、芳香基团等可以提高药物的脂溶性。
4.药物分子的磺酸化和磷酸化修饰：通过在药物分子中引入磺酸基或磷酸基，可以改变药物的物化性质，增加药物的水溶性和极性，从而提高药物的药代动力学特性，如增加药物的代谢和排泄速度。
5.药物分子的骨架修饰：通过合理设计和改变药物分子的骨架结构，可以影响药物的活性、选择性和生物可用性。
例如，合成药物的脱氢结构和酮糖环，可以提高药物的活性和生物可用性；通过改变药物分子的链长和环的数量，可以有效改变药物的生物利用度和药物代谢速度。
总之，有机药物的化学结构修饰是一种重要的方法，可以通过调整药物分子的结构和功能团，改善药物的药物性能，以实现药物的高效性、低毒性和良好的生物利用度。
药物化学课件1-第一章-绪论
临床前研究的大多数生物学试验都是在动物中进行，临床研究以人为试验对象。临床前研究工作基本完成后，必须向国家新药评审部门申请临床研究。临床试验是评价新药的关键阶段，临床研究分为四期：
期临床：初步临床药理学和人体安全性评价实验，观察新药耐受程度和药代动力学。
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期临床：新药上市后有申请新药证书人自行进行的应用研究阶段，考察上市后药物疗效和不良反应等。
2010年版《中国药典》
2010年版《中国药典》分为三部出版，一部为中药，二部为化学药，三部为生物制品。各部内容主要包括凡例、标准正文和附录三部分，其中附录由制剂通则、通用检测方法、指导原则及索引等内容构成。药典二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等。药典三部收载生物制品。新版药典在凡例、品种的标准要求、附录的制剂通则和检验方法等方面均有较大的改进和发展，特别是对药品的安全性、有效性和质量可控性方面尤为重视。
期临床：治疗作用确诊阶段，进一步验证药物的治疗作用和安全性，评价利益和风险关系，为注册申请获得批准提供充分依据。一般为随机盲法对照试验。
期临床：治疗作用的初步评价阶段，包括对适应证的作用和安全性，以及为Ⅲ期临床研究设计和给药计量提供依据。
为了进一步解决原料来源的可能变化，或降低合成方面的成本，或减少污染等原因所进行的后续研究。
新的化学实体（NCE、New Chemical Entities） 具有知识产权的创新药物。 先导化合物 （Lead Compound） 具有可以作为改造起点的新结构类型的化合物。 是指有独特结构的具有一定活性的化合物，可以用来进行结构改造从而获得预期药理作用的药物。 原料药：是指能提供给制剂学家（和制剂企业）做成不同剂型药物的“原料”（固体或液体），实际上是最重要的真正的药物，但它不能直接用于临床。 制剂药：是将原料药经相应的制剂技术，并加入不同辅料而得到的不同剂型的药物，它可在SFDA（英文）批准后进入医药市场，提供给临床使用的药物。
尤启东《药物化学》讲义
尤启东《药物化学》讲义第一节 药物的名称药物可分为非专有名和商标名两大类，学术性期刊上都用非专有名，但医生处方往往用商标名为多。
非专有名源自化学名（1）非专有名(Nonproprietary name)或称通用名称(Genetic name)。
1953年世界卫生组织WHO 公布国际非专有药名(International nonproprietary names for pharmaceutical substances)，简称INN 的命名原则： (1) 发音拼法清晰明了，名词不宜太长(2) 同属一类药理作用的相似药物，适当表明其关系(3) 应避免可能给患者有关解剖学.生理学.病理学.治疗学的暗示 举例如下2－Chloro －10-(3-dimethylaminopropyl) phenothiazine 取部分字母成为Chlorpromazine 氯丙嗪，治疗精神病1-Hydrrazinophthalazine 取部分字母成为 Hydralazine 肼屈嗪(过去译为肼苯哒嗪)，降低血压S N(CH 2)3N(CH 3)2ClNN NHNH 23,4-dihydroxyphenylalanine 取名Dopa 多巴，治疗震颤麻痹症5-(4-Chloropheyl)-6-ethyl-2,4-pyrimidinediamine 称Pyrimethamine 乙胺嘧啶，治疗疟疾药理作用相似药物Cimetidine 西咪替丁 Ranitidine 雷尼替丁 Famotidine 法莫替丁 局部麻醉药Cocaine 可卡因 Procaine 普鲁卡因 Lidocaine 利多卡因 头孢类抗生素Cefaclor 头孢龙罗 Cefradine 头孢柱定 Ceftizoxime 头孢唑肟商标名称 各公司注册商标的名称，不能冒用非专有名称 译 名 商标名称 Pyrimethamine 乙胺嘧啶 DaraprimO H OH C H 2CH 2COOH NNClC 2H 52NH 2Chlorpromazine 氯丙嗪 Prozil Chloramphenicol 氯霉素 Chlormycetin Hydralazine 肼屈嗪 Apresoline Methadone 美沙酮 Dolophine中文译名要求贯彻药政条理，名称要简洁.明确.科学.不准用代号，可以音译，也可意译，也可音意合译。
药物化学讲义
绪论听课目的：应掌握执业必备的药物化学知识和技能，其中以药物的名称、结构、理化性质和构效关系为主，强调药物作用的化学本质，注重药物体内代谢引发的化学变化，药物应用过程中的相互作用，理解这些变化和相互作用对药物活性的影响，熟悉特殊管理药物的药物化学知识。
什么是药物？什么是药物化学？一、药物化学及其研究内容药物通常是指对疾病具有预防、治疗或诊断作用的物质，以及对调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康具有功效的物质。
化学药物是以化合物作为其物质基础，以药物发挥的功效（生物效应）作为其应用基础，可以是无机的矿物质或合成的有机化合物，或从天然药物中提取得到的有效单体，以及通过发酵方法得到的抗生素等等。
药物化学（药物、化学）所研究的对象就是这类既具有药物的功效，同时又有确切化学组成的药物，即化学药物。
是融合化学学科和生命科学学科知识的一门交叉学科药物化学是研究药物的化学性质、合成、药物与生物体的相互作用，以及在学科发展中所形成的新药设计原理和方法的一门综合性学科。
药物化学的研究任务大致为：①为合理利用已知的化学药物提供理论基础。
②为生产化学药物提供先进、经济的方法和工艺。
③寻找和发现新药。
创制和发现新药已成为药物化学的一项重要的任务。
二、药物化学的发展1.人们对药物的应用是源于天然产物，特别是植物。
2.天然药物中所含的化学物质是天然药物产生治疗作用的物质基础。
3.从有机化合物中寻找对疾病有治疗作用的化合物，提出了药效团的概念，指导人们开始有目的的药物合成研究。
4.实验药理学推动了药物化学的发展。
5.30年代磺胺药物的发现，发展了利用体内代谢产物进行新药设计和研究，创立了药物的抗代谢作用机制学说；6.40年代青霉素用于临床，开创了从微生物代谢产物中寻找抗生素的思路。
7.20世纪50年代以后，人们对体内的代谢过程，身体的调节系统，疾病的病理过程有了更多的了解，对蛋白质、酶、受体、离子通道等有了更深入的研究。
8.60年代对受体的深人研究促进了对受体激动剂和拮抗剂的发展。
药物化学 结构修饰的方法
• 成酯基的修饰
– 含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物 – 可将这些官能团与暂时转运基团通过形成酯基而 合成得到前药 – 酯进入体内后，遇到体内多种酯酶的作用，使前 药的酯键水解释放出原药 – 此方法增加了脂溶性，有利于肠道的吸收，提高 生物利用度
二、常见有机药物化学结构修饰的基本方法
• 药物的结构修饰方法
– 成盐修饰 – 形成酯基的前药修饰 – 形成酰胺的前药修饰 – 形成亚胺或其他活性基团的前药修饰
• 成盐修饰
– 利用药物结构中酸性、碱性基团，与一些试剂成 盐 – 一般遵循的原则
• 具有较好的药理作用 • 生成的盐类药物应有适宜的pH – 尽可能与血液的pH相对，为中性或接近中性， 口服液pH范围可大些 • 选择适当的试剂以形成具有良好溶解性的盐 • 生成的盐具有低吸潮性和较高的稳定性 • 成盐的试剂应易得
• 成酰胺的修饰
– 通常不使用普通的羧酸进行胺的酰化制备酰胺
• 因为简单的酰胺在体内酶转化时，速度比较慢
– 而是选择一些活性的羧酸来制备酰胺
• 如制成苯甲酰胺或新戊酰胺
– 也可将胺与氨基酸形成肽键，由体内的肽酶进 行水解
• 形成亚胺或其他活性基团的修饰
– 结构中含有胺基或羰基的药物可以通过形成 亚胺的修饰来制备前药 – 亚胺在酸性条件下容易解离 – 这种前药进入人体后很容易裂解而释放出原 药 R'
• 酸性较含羧基药物强的
– 具磺酸基、磺酰胺基或磺酰亚胺基药物 – 通常成碱金属盐
O H2N S O H N O R H2N S O N R
+
药物化学课件全
结构优化
前药设计
通过改变官能团、碳骨架或立体构型等方式， 提高药物的疗效和降低副作用。
将药物分子转化为无活性或低活性的前药， 在体内经代谢后转化为活性药物，提高药物 的生物利用度和靶向性。
代谢稳定性改善
手性药物开发
通过结构修饰提高药物在体内的稳定性，延 长药物作用时间。
针对手性药物分子的不同构型进行研究和开 发，提高药物的疗效和安全性。
审批与监管
药品监管部门对新药申请进行审批，批准后方可上市销售。同 时，对上市药品进行持续监管，确保药品质量和安全。
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03 药物合成方法与策略
药物合成基本方法
化学合成法
通过化学反应将简单化合 物转化为复杂药物分子， 包括经典有机合成、金属 有机化学合成等。
生物合成法
利用生物体内的代谢途径 和酶催化反应合成药物， 如发酵工程、基因工程等。
组合化学法
通过高通量合成和筛选技 术，快速合成和评估大量 化合物，寻找具有生物活 性的药物候选物。
药物质量控制
药物化学为医药产业提供药物质量控 制方法和标准，确保药品的安全性和 有效性。
医药产业发展推动力量
药物化学的不断发展和创新，推动了 医药产业的科技进步和产业升级。
02 药物分子结构与性质
药物分子基本结构
01
02
03
碳骨架
构成药物分子的基本骨架， 包括链状、环状等多种结 构。
官能团
决定药物分子性质的原子 或原子团，如羟基、羧基、 氨基等。
药物合成策略选择
逆合成分析
多样性导向合成
从目标药物分子出发，逆向推导合成 路线，选择合适的起始原料和反应条 件。
第5讲-药物化学修饰-1
天然药物，尤其是抗癌药物
美 国 市 场 上 已 有 300 多 种 多 肽及蛋白质类药物销售，另外还 有 300 多 种 生 物 药 物 正 在 进 行 临 床实验研究。
存在缺点：
200
160
亿 美
120
元 80
40
PEG的相对分子量与修饰位点的选择
修饰的蛋白药物在体内的作用时间与偶联的PEG数量和 相对分子量成正比, 在体外的生物活性与偶联的PEG 相对分子量成反比。
用细胞培养方法检测体外活性, 修饰的蛋白药物与受 体的亲和力较低,导致体外活性下降。
选择PEG的相对分子量需要综合考虑生物活性和药代动 力学两方面的因素, 应用相对分子量过大的PEG会导致 药物丧失绝大部分的生物活性。
1977 年Abuchowski 等首先应用聚乙二醇修饰药物蛋白。
酰苷脱氨酶 (PEG- ADA) 天冬酰胺酶 (PEG- L - asparagilnase) 干扰素α- 2b(peginterferon alfa - 2b) 干扰素α- 2a (peginterferon alfa - 2a) 重组人粒细胞集落刺激因子(pegfil2 PEG Linker
何谓最佳修饰？
有效的PEG修饰包括：
1. 单个高分子量的链状PEG分子修饰药物的单一位点； 2. 单个支化的PEG分子修饰药物的单一位点； 3. 几个小分子量的链状PEG分子修饰药物的多个位点。
单一位点PEG修饰的蛋白药物能够保留较高的生物活性。 选择不与受体结合的蛋白质表面残基作为修饰位点； 有机小分子药物的修饰位点与生物活性无关, PEG通常与 小分子药物的-OH、-NH2 或-COOH偶联。
药化：药物的化学结构修饰
第⼗⼋章药物的化学结构修饰
化学结构修饰：不改变药物的基本结构和基团。
化学结构改造：利⽤各种化学原理改变药物的基本结构和基团。
⼀、药物化学结构修饰的⽬的：
1、提⾼药物对靶部位的选择性：抗肿瘤药物磷雌酚-⼰烯雌酚 SMZ--N-酰基- -⾕氨酰衍⽣物
2、提⾼药物的稳定性：羧苄青霉素-茚满酯(成酯)
3、延长药物的作⽤时间：⽤油剂给药睾酮制成前药氟奋乃静
4、改善药物的吸收：提⾼⽣物利⽤度增⼤脂溶性
5、改善药物的溶解性：阿昔洛韦制成前药苯妥英成酯
6、降低药物的毒副作⽤：增加选择性、延长半衰期、提⾼⽣物利⽤度
7、发挥药物配伍作⽤：
⼆、成盐修饰：适于具酸性和碱性基团的药物
1、酸性药物的成盐修饰：
2、碱性药物的成盐修饰：脂肪氨基碱性强成⽆机酸盐，芳⾹氨基碱性弱作有机酸盐，降低毒性。
三、成酯及成酰胺：
1、具羧基成酯：布洛芬萘普⽣
2、具羟基成酯：可延长药物的半衰期甲硝唑红霉素
3、具氨基成酰胺：增加药物的组织选择性溶⾁瘤素氨基甲酰化成氮甲别嘌醇丝裂霉素
四、具羰基药物、开环(阿普唑仑、VB1)、成环修饰。
有机药物的化学结构修饰
有机药物的化学结构修饰为提高药物的治疗效果，降低毒副作用，适应制剂要求，方便应用，可将药物化学结构进行修饰。
修饰方法根据药物结构而定，近年来发展很快。
保持药物的基本结构，仅在某些功能基上作一定的化学结构改变，称为化学结构修饰。
药物经化学修饰得到的化合物，在人体内又转化为原来的药物而发挥药效时，称原来的药物为母体药物(Parent Drug)，修饰后的化合物为药物前体(Prodrug)，亦称前体药物，简称前药。
第一节：有机药物化学结构修饰的目的药物化学结构修饰的目的在于：改善药物的转运与代谢过程，提高生物利用度；改善药物理化性质和不良嗅味；有利于药物与受体或酶的相互作用，引起相应的生物化学和生物物理的转变。
化学结构修饰的中心问题是：选择恰当的结构改变，使在生理条件下，能释放母体药物，并根据机体组织有酶、受体、pH等条件的差异，使母体药物释放有差异，而达到上述目的。
大多数前药在体内主要经酶水解而释放母体药物。
一、使药物在特定部位作用：一般情况下，药物的作用强度与其血浓度成正变关系。
为提高药物的作用强度，就必须提高其血药浓度。
将药物的结构进行修饰，成为无生物活性的前药，当药物前体运转到作用部位时，转化为母体药物，发挥其药效。
这样，提高药物前体的血浓度，仅提高作用部位的母体药物浓度，使效力增加，而不显示副作用或较低。
如癌细胞组织的特点是碱性磷酸酯酶、酰胺酶含量或活性高，pH值低。
利用这些特点，设计了抗癌药的酯类和酰胺类前药。
又如己烯雌酚二磷酸酯是治疗前列腺癌的效药物，服用后，到达癌细胞组织时，受酶分解为己烯雌酚，使癌细胞组织中的浓度高于正常细胞组织，有利于治疗，较少影响正常细胞。
二、提高药物的稳定性：有的药物还原性较强，贮存过程中不稳定，易氧化分解失效。
维生素C具烯二醇结构，还原性强，在存放过程中，极易受空气氧化失效。
经修饰为苯甲酸维生素C酯，活性与维生素C相等，稳定性提高，其水溶液也相当稳定。
一些药物不经口服途径给药，疗效显著，但口服给药时，则效果不好。
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天然药物，尤其是抗癌药物
美 国 市 场 上 已 有 300 多 种 多 肽及蛋白质类药物销售，另外还 有 300 多 种 生 物 药 物 正 在 进 行 临 床实验研究。
存在缺点：
200
160
亿 美
120
元 80
40
免在肾脏的代谢中很快消除, 并使药物能被免疫系统的 细胞识别。 分子量越大, 半衰期越长； 经过细胞色素P450系统的氧化作用, PEG分解成小分 子的PEG, 经胆汁排泄。
药物的聚乙二醇修饰技术
第一代PEG修饰技术
Sales in USA
159
134.7
108
74
43.6
0 1991 1996 1998 2001 2003
Source：Consulting Resources Corp
1、体内循环半衰期短; 2、有些蛋白质溶解性差； 3、在体内有明显的抗原-抗体反应； 4、体内的药代动力学性质差，影响药效发挥。
单克隆抗体药物
20世纪90年代; 生物制药产业增长最快的领域之一. 占全球生物制药产业的35％左右。 美国23种治疗性单抗药物，我国批准11个，其中5个是国外进口，6个自主研发。 预计到2010年，全球抗体药物将达到300多亿美元，我国也将达到50亿元人民币。
干扰核酸(RNAi )
01,02,03年被美国《Science》评为“十大科技突破之一”;美国已有约十多个 药物进入临床。 2006年诺贝尔医学和生理学奖，A.Z. Fire and C.C. Mello
代表性的修饰剂: 乙酰咪唑 N-乙基马来酰亚胺 焦碳酸二乙酯 聚乙烯吡咯烷酮 环糊精及其衍生物 聚乙二醇及其衍生olyethylene glycol , PEG) 修饰(pegylation) 即PEG化, 是将活化的聚乙二醇通过化学方法偶联到蛋白质、 多肽、小分子有机药物和脂质体上。
grastim) 喜树碱(PEG- CPT) 阿霉素脂质体等
Protein
Linker PEG
药物的PEG修饰
聚乙二醇(PEG): HO-(CH2CH2O)n-CH2CH2-OH
+
生物药物
聚乙二醇
偶联物
增大分子量，延长半衰期； 阻碍与酶的结合，降低酶降解； 屏蔽药物的免疫位点；
PEG-interferon alfa
（一）前 言(2)
1、国外重组DNA制药产业现状与趋势
（1） 全球生物技术药物市场大幅增加，出现巨额盈利的“ 纯”基因工 程制药大企业 ；
（02年324亿美元； 04年Amgen的销售收入100亿美元)； （2）生物技术新药的上市速度和开发速度正在加快 ；
( 04年已达324个.) （3）新药研发投入逐年提高 （04年达到了380亿美元 ）；
美国辉瑞的研发费用80亿美元; 28倍.
2、近年来美国基因工程新药的发展特点
（1）长效型重组蛋白类新药成为开发热点和亮点（国家 重大科技专项） （2）单克隆抗体类药物增加迅速 （3）单剂用量大于10 mg的重组蛋白类药物明显增多 （4）专利过期药占处方药的市场份额逐年增加，已达到 美国处方药市场的一半.
我国已开展了蛋白质的PEG修饰研究，但目前还没有一家上市。
聚乙二醇的生理化学特性（1）
聚乙二醇类修饰剂是pH 中性、无毒、水溶性的聚合物; 由重复的氧乙烯基组成, 有两个末端的羟基, 具有线性的(相对分子
量5000～30000) 或支化的(相对分子量40000～60000) 链状结构, 线性PEG分子式为
药物的聚乙二醇修饰优势
更强的生物活性; 脂质体对肿瘤有更强的被动靶向作用; 更长的半衰期; 较低的最大血药浓度; 血药浓度波动较小; 较少的酶降解作用; 较少的免疫原性及抗原性; 较小的毒性; 更好的溶解性; 用药频率减少; 提高病人的依从性,提高生活质量,降低治疗费用。
“长效”型制剂有Neulasta （19亿美元） ，Pegasys和Aranesp （25亿美元） 等，销售额占rhG-CSF，IFN，EPO原药市场份额的一半。
临床使用中存在的问题
容易被酶降解
C
药
半
代
衰 期
生物药物
动 力
短
学
差
免疫副作用
理想浓度 实际浓度
T
现有的解决方法
1、基因工程手段改变氨基酸序列，降低免疫原 性和抗酶解能力。 2、与免疫球蛋白或血清蛋白偶联或融合
3、用可降解聚合物或脂质体包埋，实现药物保护 和缓释 4、化学修饰
蛋白质的化学修饰
在分子水平上对蛋白质进行改造，即在体外将蛋白质的侧 链基团与一些化学基团，特别是具有生物相容性的大分子进行 共价连接，从而改变蛋白质的理化性质 ，以提高临床和生物 学应用性能。
1977 年Abuchowski 等首先应用聚乙二醇修饰药物蛋白。
酰苷脱氨酶 (PEG- ADA) 天冬酰胺酶 (PEG- L - asparagilnase) 干扰素α- 2b(peginterferon alfa - 2b) 干扰素α- 2a (peginterferon alfa - 2a) 重组人粒细胞集落刺激因子(pegfil2 PEG Linker
聚乙二醇化学修饰
主要内容
（一） 前言 （二） 药物的聚乙二醇修饰 （三） 聚乙二醇化干扰素 （四） 聚乙二醇化GCSF （五） 小分子药物化学修饰
（一）前 言(1)
蛋白质和多肽药物
1976年，基因泰克（Genetech）公司开发的全球第一个基因重组药物人胰岛 素问世，标志着基因重组技术的应用正式成为一个产业。 例：促红细胞生成素（EPO），安进(Amgen)公司成为年产值超过80多亿美元的 生物技术产业巨头。
mPEG， 线性mPEG分子式为
PEG的“无”毒性及良好的生物相容性, PEG是被FDA 批准的极 少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一。
聚乙二醇的生理化学特性（2）
PEG具有高度的亲水性, 在水溶液中有较大的水动力学 体积,并且没有免疫原性。
改变它们在水溶液中的生物分配行为和溶解性； 在其修饰的药物周围产生空间屏障, 减少药物的酶解,避