02中枢神经系统药物
2第二章中枢神经系统药物
代谢过程
（药物结构变化 极性增大 脑内浓度降低 药物失效）
主要代谢部位：肝脏，通过肾脏消除 代谢方式: 5位取代基的氧化/环的水解
成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外
用途：镇静、催眠、抗惊厥；久用会产生依赖性；肾功能不全者慎用。
合成：
O O O O R1Br CH3CH2ONa R1
O O O O R2Br CH3CH2ONa
按治疗的疾病或药物作用分
ห้องสมุดไป่ตู้
镇静催眠药 抗癫痫药 抗精神失常药 抗抑郁药 镇痛药 中枢兴奋药
第一节 镇静催眠药
目前，失眠发病率在日本为18~23 %，在 美国32~35 %，在我国约为30 %左右。失 眠症是当今社会普遍存在的病痛之一，它 可能是除疼痛以外的最常见的临床症状。
失眠的危害：
H CH3 CH3
R2
H H Cl
Names
艾司唑仑 阿普唑仑 三唑仑
在1, 2位上并合咪唑环，起效快，作用短，碱性较 强
咪达唑仑
氯普唑仑
在4, 5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物
R1 CH3 H H R2 H F Cl R3 Cl Br Cl R4 H H H Names 噁唑仑 卤噁唑仑 氯噁唑仑
结构特点：具有丙二内酰脲母核，5位取代基为乙基和异戊基。
互变异构性 弱酸性 不稳定性（易水解）
能与重金属盐形成有色或不溶性的配合物
可烯醇互变，具有弱酸性: pKa为7.9 ，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液
内酰胺 其钠盐为异戊巴比妥钠，增加了水溶性
内酰亚胺 注射用药 药剂学
其水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，析出沉淀
实用药物学基础 02.中枢神经系统药物
药理作用
对中枢神经系统的作用
抗精神病作用 镇吐作用 对体温调节的作用
对植物神经系统的作用
对锥体外系作用
对内分泌系统的作用
☆ 中枢神经系统作用
1、抗精神病作用：
精神病患者用药，迅速控制兴奋 躁动，躁狂症状消失。并使幻觉、 妄想、躁狂及精神运动性兴奋逐 渐消失，理智恢复，情绪安定， 生活自理。
2、镇吐作用：
缓解疼痛药物分类(用途):
1.镇痛药(成瘾性镇痛药,麻醉性镇痛药):
作用于CNS,选择性抑制或消除痛觉。并减轻由
疼痛引起的紧张、焦虑等情绪,不影响意识。镇 痛作用强大,反复用易成瘾。 2.解热痛抗炎药: 抑制体内前列腺素的生物合成，镇痛作用较弱， 同时兼有解热、抗炎作用。用于各种钝痛,无成 瘾性,多属于OTC。
+
KCl
橙红色
体内过程：
药理作用及用途（苯二氮卓类BDZs）
1 抗焦虑作用 2 催眠作用：主要延长正相睡眠；对异相睡眠
影响小
3 抗惊厥、抗癫痫作用
癫痫持续状态：地西泮（iv）
4 中枢性肌肉松弛
不良反应
1、治疗量常见症状：头晕、困倦、 乏力、 嗜睡等； 2、较大剂量可引起：共济失调、构思障碍、 精神错乱、震颤等；中毒时可致昏迷和呼吸 抑制； 3、久用可引起依赖性和成瘾性； 成瘾后停药出现反跳和戒断 症状，如激动，焦虑，失眠， 震颤。
☆此外延髓化学感受区也有多巴胺受体分布。
盐酸氯丙嗪（冬眠灵）
吩噻嗪环
化学名：N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪10-丙胺盐酸盐
理化性质
强酸弱碱盐 还原性 鉴别反应
1、本品属强酸弱碱盐，水溶液显酸性。 忌与碱性药物（如巴比妥类钠盐等）配伍。
中枢神经系统药物PPT优秀课件
03 中枢神经系统药物的研发 和临床试验
药物设计和筛选
药物设计和筛选是中枢神经系统药物研发的重要环节，主要涉及确定药物作用靶点 、设计并合成候选药物、筛选具有药效和安全性的候选药物。
药物作用靶点可以是中枢神经系统内的受体、酶、离子通道等，通过调节这些靶点 来发挥治疗作用。
候选药物的合成和筛选通常基于计算机辅助药物设计和高通量筛选技术，以提高效 率和成功率。
功能
中枢神经系统是身体的控制中心 ，负责处理感知、思考、运动和 情绪等活动，以及协调身体各部 分的功能。
中枢神经系统疾病的分类和症状
分类
中枢神经系统疾病包括脑部疾病（如 脑瘤、脑血管疾病）和脊髓疾病（如 脊髓炎、脊柱裂）等。
症状
症状因疾病类型而异，可能包括头痛 、恶心、呕吐、瘫痪、感觉障碍、语 言障碍、认知障碍等。
热点
针对神经退行性疾病、神经精神障碍、疼痛等领域的创新药物研究。
难点
如何克服中枢神经系统药物穿透血脑屏障的难题，提高药物在脑内的浓度和治疗效果。
新型给药方式和制剂技术
要点一
新型给药方式
如靶向给药、缓控释给药等，以提高药物的生物利用度和 减少副作用。
要点二
制剂技术
如纳米制剂、脂质体制剂等，以改善药物的溶解度和稳定 性。
临床试验是中枢神经系统药物研 发的关键环节，涉及多个阶段的 试验，如Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床
试验。
临床试验设计应根据试验目的和 前期研究结果来确定，包括试验 人群、给药方案、剂量选择、疗
效评估等。
实施过程中需遵循伦理原则，确 保受试者的权益和安全，同时要 保证试验数据的真实性和可靠性
。
药物审批和上市后监测
抗精神病药
总结词
药物化学第二章中枢神经系统药PPT课件
总结词
主要用于治疗双相障碍和抑郁症。
详细描述
抗抑郁药是一类能够改善情绪的药物，主要用于治疗双相障碍 和抑郁症。这些药物通过调节神经递质如5-羟色胺、去甲肾上 腺素等的作用，改善患者的情绪状态，缓解抑郁症状。常见的 抗抑郁药包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等。
总结词
主要用于缓解焦虑症状。
详细描述
抗焦虑药是一类用于缓解焦虑症状的药物，主要用于治疗焦 虑症、强迫症等焦虑相关障碍。这些药物通过抑制神经递质 的作用，减轻患者的焦虑和紧张情绪，常见的抗焦虑药包括 阿普唑仑、氯硝西泮、地西泮等。
抗癫痫药的联合应用
1 2
卡马西平与苯妥英钠联合应用
可以增强抗癫痫效果ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ减少不良反应的发生。
丙戊酸钠与拉莫三嗪联合应用
可以增强抗癫痫效果，减少不良反应的发生。
3
奥卡西平与加巴喷丁联合应用
可以增强抗癫痫效果，减少不良反应的发生。
04
抗帕金森病药
多巴胺类药物
直接补充多巴胺
多巴胺类药物是治疗帕金森病的主要药物，通过直接补充大脑中的多巴胺来缓解 症状。常见的多巴胺类药物有多巴胺、溴隐亭和卡麦角林等。
药物发展历程
古代
在古代，人们已经开始使用一些 具有中枢神经系统作用的药物，
如鸦片、大麻等。
近代
随着科学技术的发展，人们开始 对中枢神经系统药进行深入研究， 发现了许多具有治疗作用的药物。
现代
随着分子生物学和基因工程技术 的不断发展，人们对于中枢神经 系统药的作用机制和药物设计有 了更深入的了解，为新药研发提
新型抗癫痫药物
拉莫三嗪
通过抑制电压依赖性钠离子通道 来降低神经元兴奋性，主要用于 治疗简单部分发作和复杂部分发
2-中枢神经系统药物
易产生依赖性
Year of Discovery:
1959 (by Leo Sternbach at Roche)
Year of Introduction: 1963 (Hoffman-La Roche) Drug Categary: Benzodiazepine/anticonvulsant/central nervous system depressant.
第二章 中枢神经系统药物
Central Nervous System Drugs
巴比妥最早在1902年由德国化学家Emil Fischer和Josef, Baron von Mering合成。它们这 一发现最早于1903年发表。1904年拜耳公司将巴 比妥的商品名定为“佛罗拿”。Schering公司后 来将巴比妥钠（巴比妥的一种可溶盐）以 “Medinal”的商品名出售，并称它主治“神经兴 奋引起的失眠”它通常以胶囊的形式出售。建议 剂量为10至15格令（0.65至0.97克），致死剂量为 3.5至4.4克。不过也有用药不当以致昏睡长达十天 之久后来又恢复过来的案例。
Year of Discovery: May 21 st 1805 (Friedrich Wilhelm Adam Serturner in Einbeck, Germany)
Year of Introduction: 1850s; (Avinza was approved in 2002 in the US, Elan Co. ) Drug Categary: Opiate analgesic/phenantrene opioid receptor agonist. Main Use: For the treatment of moderate to severe pain from malignent and non-malignant.disease. Other Brand Names: Oramorph SR, MS contin, Kadian,e treatment of anxiety, seizures, muscle spasms, Insomnia, and symptoms of opiate or alcohol withdrawal
药物化学第七版第二章中枢神经系统药物
中枢神经系统通过神经元之间的电化学信号传递，调控着人 体的感觉、运动、情绪、记忆以及许多其他生理功能。
中枢神经系统药物的作用机制
作用于神经递质
许多药物通过影响神经递质的合 成、释放、再摄取或代谢来发挥 作用。例如，抗抑郁药通过增加 5-羟色胺或去甲肾上腺素的浓度
来改善抑郁症状。
影响离子通道
离子通道控制着神经元的兴奋性， 许多药物通过调节这些通道来改 变神经元的电活动。例如，抗癫 痫药可以通过抑制某些离子通道
抗焦虑药物的副作用及处理
依赖性和戒断症状
长期使用抗焦虑药物可能导致药物依 赖和戒断症状，如失眠、头痛、恶心 等。处理方法包括逐渐减少药物剂量 或换用其他药物。
心血管副作用
部分抗焦虑药物可能导致心率失常、 低血压等心血管副作用。在使用过程 中应密切监测患者的心血管状况。
药物相互作用
抗焦虑药物可能与其它药物相互作用， 影响药效。在使用过程中应避免与影 响5-羟色胺或去甲肾上腺素的药物同 时使用。
氨磺必利（Amisulpride）
一种新型的抗精神病药物，选择性阻断多巴胺D2和D3受体，用于治疗精神分裂 症和双相情感障碍。
阿塞那平（Asenapine）
另一种新型抗精神病药物，主要拮抗多巴胺和5-羟色胺受体，用于治疗精神分裂 症和双相情感障碍。
抗精神病药物的副作用及处理
锥体外系反应
包括肌肉强直、震颤、流涎等，可采用抗胆 碱能药物如苯海索处理。
代谢异常
如高血糖、高血脂等，应定期监测并采取相 应治疗措施。
体重增加
控制饮食、增加运动量、采用药物治疗等措 施。
性功能障碍
如性欲减退、勃起困难等，可采用药物治疗 或心理治疗。
05
抗焦虑药
药物化学讲稿第二章中枢神经系统药物
第二章中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs中枢神经系统药物按治疗的疾病或药物作用分类。
主要有镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药。
这些药物对中枢神经活动分别起到抑制或兴奋的作用，用于治疗相关的疾病。
在中枢神经系统药物的发展历史中，有三位科学家在神经系统的信号传导方面作出了巨大的贡献，三位科学家分别在2000年获得了诺贝尔生理学奖。
Göteborg University Rockefeller University Columbia University Göteborg, Sweden New York, NY, USA New York, NY, USA 1923 - 1925 - 1929 -第一节镇静催眠药Sedative－hypnotics镇静药和催眠药之间没有绝对的界限，此类药物，在使用小剂量的时候，对中枢神经系统仅有轻微的抑制作用，可消除患者的紧张和不安，患者仍能保持清醒的精神活动和自如的运动机制；使用中等剂量时则可使患者进入睡眠状态。
镇静催眠药的研究历史：1、很早发现乙醇，鸦片等有镇静、催眠作用。
2、早年无机溴化物曾用作镇静药，但易产生毒副反应，而且溴离子在体内有积蓄作用。
3、不久被水合氯醛（Chloral Hydrate）所代替。
4、其后又相继出现了三聚乙醛、索佛那（Sulfonal）及氨基甲酸乙酯等。
5、1903年费希尔（Fischer）等确证了巴比妥类的药效后，相继合成了一系列巴比妥类药物。
6、20世纪60年代以后，苯二氮卓药物问世，成瘾性小，安全范围大，逐渐替代了巴比妥类药物。
7、20世纪90年代，出现了新型结构的唑吡坦，在发达国家成了主要使用的镇静催眠药物。
镇静催眠药按照结构类型主要分为以下三种类型：巴比妥类、苯二氮卓类、其他类。
一、巴比妥类(一)、巴比妥类药物的共性只有5,5双取代的巴比妥酸才具有一定的药理活性，巴比妥酸存在着内酰胺-内酰亚胺和酮-烯醇互变异构现象。
02 中枢神经系统药物习题
第二章中枢神经系统药物一、单项选择题异戊巴比妥可与吡啶和硫酸铜溶液作用，生成A. 绿色络合物B. 紫色络合物C. 白色胶状沉淀D. 氨气E. 红色溶液异戊巴比妥不具有下列哪些性质A. 弱酸性B. 溶于乙醚、乙醇C. 水解后仍有活性D. 钠盐溶液易水解E. 加入过量的硝酸银试液，可生成银沉淀盐酸吗啡加热的重排产物主要是：A. 双吗啡B. 可待因C. 苯吗喃D. 阿朴吗啡E. N-氧化吗啡结构上不含含氮杂环的镇痛药是：A. 盐酸吗啡B. 枸橼酸芬太尼 C二氢埃托啡 D. 盐酸美沙酮 E. 盐酸普鲁卡因咖啡因的结构如下图，其结构中 R1、R3、R7分别为NN N NO OR13R7A. H、CH3、CH3B. CH3、CH3、CH3C. CH3、CH3、HD. H、H、HE. CH2OH、CH3、CH3盐酸氟西汀属于哪一类抗抑郁药A. 去甲肾上腺素重摄取抑制剂B. 单胺氧化酶抑制剂C. 阿片受体抑制剂D. 5-羟色胺再摄取抑制剂E. 5-羟色胺受体抑制剂盐酸氯丙嗪不具备的性质是：A. 溶于水、乙醇或氯仿B. 含有易氧化的吩嗪嗪母环C. 遇硝酸后显红色D. 与三氧化铁试液作用，显兰紫色E. 在强烈日光照射下，发生严重的光化毒反应盐酸氯丙嗪在体内代谢中一般不进行的反应类型为A. N-氧化B. 硫原子氧化C. 苯环羟基化D. 脱氯原子E. 侧链去N-甲基造成氯氮平毒性反应的原因是：A. 在代谢中产生的氮氧化合物B. 在代谢中产生的硫醚代谢物C. 在代谢中产生的酚类化合物D. 抑制β受体E. 氯氮平产生的光化毒反应不属于苯并二氯卓的药物是：A. 地西泮B. 氯氮卓C. 唑吡坦D. 三唑仑E. 美沙唑仑苯巴比妥不具有下列哪种性质A.呈弱酸性B.溶于乙醚、乙醇C.有硫磺的刺激气味D.钠盐易水解E.与吡啶,硫酸铜试液成紫堇色安定是下列哪一个药物的商品名A.苯巴比妥B.甲丙氨酯C.地西泮D.盐酸氯丙嗪E.苯妥英钠苯巴比妥可与吡啶和硫酸铜溶液作用,生成A.绿色络合物B.紫堇色络合物C.白色胶状沉淀D.氨气E.红色硫巴比妥属哪一类巴比妥药物A.超长效类(>8小时)B.长效类(6-8小时)C.中效类(4-6小时)D.短效类(2-3小时)E.超短效类(1/4小时)吩噻嗪第2位上为哪个取代基时,其安定作用最强A.-HB.-ClC.COCH3D.-CF3E.-CH3苯巴比妥合成的起始原料是A.苯胺B.肉桂酸C.苯乙酸乙酯D.苯丙酸乙酯E.二甲苯胺盐酸哌替啶与下列试液显橙红色的是A.硫酸甲醛试液B.乙醇溶液与苦味酸溶液C.硝酸银溶液D.碳酸钠试液E.二氯化钴试液盐酸吗啡水溶液的pH值为A.1-2B.2-3C.4-6D.6-8E.7-9盐酸吗啡的氧化产物主要是A.双吗啡B.可待因C.阿朴吗啡D.苯吗喃E.美沙酮吗啡具有的手性碳个数为A.二个B.三个C.四个D.五个E.六个盐酸吗啡溶液，遇甲醛硫酸试液呈A.绿色B.蓝紫色C.棕色D.红色E.不显色关于盐酸吗啡，下列说法不正确的是A. 白色、有丝光的结晶或结晶性粉末B.天然产物C.水溶液呈碱性D.易氧化E.有成瘾性结构上不含杂环的镇痛药是A.盐酸吗啡B.枸橼酸芬太尼C.二氢埃托菲D.盐酸美沙酮E.苯噻啶经水解后,可发生重氮化偶合反应的药物是A.可待因B.氢氯噻嗪C.布洛芬D.咖啡因E.苯巴比妥二、配比选择题A. 苯巴比妥B. 氯丙嗪C. 咖啡因D. 丙咪嗪E. 氟哌啶醇N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[B， f ]氮杂卓-5丙胺5-乙基-5苯基-2，4，6--（1H，3H，5H）嘧啶三酮1-（4-氟苯基）-4-[4-（4-氯苯基）-4-羟基-1哌啶基]-1-丁酮2-氯-N，N-二甲基-10H -吩噻嗪-10-丙胺3，7-二氢-1，3，7-三甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮一水合物A. 作用于阿片受体B. 作用多巴胺体C. 作用于苯二氮卓ω1受体D. 作用于磷酸二酯酶E. 作用于GABA受体美沙酮 2. 氯丙嗪普罗加比 4. 茶碱唑吡坦A.苯巴比妥B.氯丙嗪C.利多卡因D.乙酰水杨酸E.吲哚美辛1. 2-二乙氨基-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺2. 5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮3. 1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸4. 2-(乙酰氧基)-苯甲酸5. 2-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-丙胺A.咖啡因B.吗啡C.阿托品D.氯苯拉敏E.西咪替丁1. 具五环结构2. 具硫醚结构3. 具黄嘌呤结构4. 具二甲胺基取代5. 常用硫酸盐三、比较选择题A. 异戊巴比妥B. 地西泮C. A和B 都是D. A 和B都不是1. 镇静催眠药2. 具有苯并氮杂卓结构3. 可作成钠盐4. 易水解5. 水解产物之—为甘氨酸A. 吗啡B. 哌替啶C. A和 B都是D. A和B都不是1. 麻醉药2. 镇痛药3. 主要作用于μ受体4. 选择性作用于κ受体5. 肝代谢途径之一为去N-甲基A. 氟西汀B. 氯氮平C. A 和B都是D. A和B都不是1. 为三环类药物2. 含丙胺结构3. 临床用外消旋体4. 属于5-羟色胺重摄取抑制剂5. 非典型的抗精神病药物A.苯巴比妥B.地西泮C.A和B都是D.A和B都不是1. 显酸性2. 易水解3. 与吡啶和硫酸铜作用成紫堇色络合物4. 加碘化铋钾成桔红色沉淀5. 用于催眠镇静A.地西泮B.咖啡因C.A和B都是D.A和B都不是1.作用于中枢神经系统2.在水中极易溶解3.可以被水解4.可用于治疗意识障碍5.可用紫脲酸胺反应鉴别A.吗啡B.哌替啶C.A和B都是D.A和B都不是1. 麻醉药2. 镇痛药3. 常用盐酸盐4. 与甲醛-硫酸试液显色5. 遇三氯化铁显色A.盐酸吗啡B.芬他尼C.A和B都是D.A和B都不是1.有吗啡喃的环系结构2.水溶液呈酸性3.与三氯化铁不呈色4.长期使用可致成瘾5.系合成产品四、多项选择题影响巴比妥类药物镇静催眠作用的强弱和起效快慢的理化性质和结构因素是A. pKa B. 脂溶性C . 5位取代基的氧化性质 D. 5取代基碳的数目E. 酰胺氮上是否含烃基取代巴比妥类药物的性质有具有内酰亚胺醇-内酰胺的互变异构体与吡啶和硫酸酮试液作用显紫蓝色具有抗过敏作用作用持续时间与代谢速率有关pKa值大，未解离百分率高在进行吗啡的结构改造研究工作中，得到新的镇痛药的工作有A. 羟基的酰化 B. N上的烷基化C. 1位的脱氢D. 羟基烷基化E. 除去D环下列哪些药物的作用于阿片受体A. 哌替啶B. 美沙酮C. 氯氮平D. 芬太尼E. 丙咪嗪中枢兴奋剂可用于A. 解救呼吸、循环衰竭B. 儿童遗尿症C. 对抗抑郁症D. 抗高血压E. 老年性痴呆的治疗属于5-羟色胺重摄取抑制剂的药物有A. 氟斯必林B. 氟伏沙明C. 氟西汀D. 纳洛酮E. 舍曲林氟哌啶醇的主要结构片段有A. 对氯苯基B. 对氟苯甲酰基C. 对羟基哌啶D. 丁酰苯E. 哌嗪具三环结构的抗精神失常药有A. 氯丙嗪B. 匹莫齐特C. 洛沙平D. 丙咪嗪E. 地昔帕明镇静催眠药的结构类型有A. 巴比妥类B. GABA衍生物C. 苯并氮卓类D. 咪唑并吡啶类E. 酰胺类属于黄嘌呤类的中枢兴奋剂有A. 尼可刹米B. 柯柯豆碱C. 安钠咖D. 二羟丙茶碱E. 茴拉西坦属于苯并二氮卓类的药物有A.氯氮卓B.苯巴比妥C.地西泮D.硝西泮E.奥沙西泮地西泮水解后的产物有A.2-苯甲酰基-4-氯苯胺B.甘氨酸C.氨D.2-甲氨基-5-氯二苯甲酮E.乙醛酸属于哌替啶的鉴别方法有A.重氮化偶合反应B.三氯化铁反应C.与苦味酸反应D.茚三酮反应E.与甲醛硫酸反应在盐酸吗啡的结构改造中,得到新药的工作有A.羟基的酰化B.N上的烷基化C.1位的改造D.羟基的醚化E.取消哌啶环下列哪一类药物不属于合成镇痛药A.哌啶类B.黄嘌呤类C.氨基酮类D.吗啡烃类E.芳基乙酸类下列哪些化合物是吗啡氧化的产物A.蒂巴因B.双吗啡C.阿扑吗啡D.左吗喃E.N-氧化吗啡合成中使用了尿素或其衍生物为原料的药物有A.苯巴比妥B.甲丙氨酯C.雷尼替丁D.咖啡因E.盐酸氯丙嗪五、名词解释受体的激动剂受体的拮抗剂催眠药抗癫痫药镇静药安定药抗精神病药镇痛药中枢兴奋药苏醒药六、问答题巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烃取代丙二酸二乙酯的 氢时，当两个取代基大小不同时，应先引入大基团，还是小基团？为什么？试述巴比妥药物的一般合成方法?巴比妥类药物的一般合成方法中，为什么氯乙酸不能与氰化钠直接反应?巴比妥药物的一般合成方法中，为什么第1步要使用Na2CO3控制pH=7~7.5?苯巴比妥的合成与巴比妥药物的一般合成方法略有不同，为什么?苯巴比妥可能含有哪些杂质？这些杂质是怎样产生的？如何检查杂质的限量？试说明异戊巴比妥的化学命名。
第二章 中枢神经系统药物
第四节 吩噻嗪及噻吨类药物
一、主要结构及化学修饰部位
硫原子可用-C-或-C-C或-C=C 取代仍具有抗精神病活性 S Cl N R
氯原子是活性必要原子 用吸电子基取代--如-CF3 活性增加3~5倍 也可用 -COCH3 -SO2NMe2
N可用C取代 仍保持药效
側链可改变 如用哌嗪取代 -NMe2形成新的类型 改变油水分配平衡
第一节 巴比妥类药物
一、构效关系 分子中保留二酰胺六元环结构，主要结构修饰部位为1、5位及 N2-位。 O R3 N R1 X R2 NH
O
上式中， X=O，S； R1、R2中任一个不能为氢，且R1、R2中碳原子数为4~8个，一 般地， R1=甲基或乙基；R2=苯基或C4~6碳链基团； R3=H或CH3。
（2-Chloro-N，N-dimethyl-10H-10-phenothazine-10propanamine hydrochloride），又称为冬眠灵。
临床应用：常用于治疗精神分裂症和躁狂症，大剂量时可应 用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠。 作用机制：与多巴胺受体结合，阻断神经递质多巴胺与受体 的结合从而发挥作用。还可与中枢胆碱受体、肾上腺素受 体、组胺受体和5-羟色胺受体结合，故具有多种药理作用。
构效关系分析 1、X=S时，起效快（脂溶性增加）。 2、R3=CH3时，由于降低了药物酸性，增加了脂溶性，起效 快。 3、R1、R2取代基总碳数以4~8个为佳，透过脂质、血脑屏 障能力强，当总碳数超过8时，产生惊厥作用。 4、作用机制：药物进入体内后，透过细胞膜、穿过血脑屏 障，然后作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制 上行激活系统的功能使大脑皮层细胞兴奋性下降，产生镇 静催眠及抗惊厥作用。 5、代谢：由肝脏进行氧化、开环等方式进行代谢。 6、半衰期：药物作用时间与其在体内代谢难易直接相关， 该类药物的代谢主要为5位取代基的氧化。当5位取代基为 饱和直链烷烃或芳烃时，则不易氧化，故作用时间长；当 5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化迅速，主要 以代谢物形式排出体外，所以作用时间短。
作用于中枢神经系统的药物
（二）延髓兴奋药
1、尼可刹米（可拉明） 作用特点： （1）直接兴奋延髓呼吸中枢， （2）刺激颈动脉体和主动脉弓的化学感受器， 反射性兴奋呼吸中枢 （3）提高呼吸中枢对CO2的敏感性 （4）对大脑、脊髓和心血管的影响较弱 临床应用：各种原因所致呼吸抑制（衰竭），作用 快，维持时间短，常用注射给药。过量可致惊厥。
大脑兴奋药、延髓兴奋药、脊髓兴奋药。
3
一、中枢神经兴奋药
①大脑兴奋药—— 能提高大脑皮质神经细胞的兴奋性，促进脑
细胞代谢，改善大脑机能。 如：咖啡因等。
②延髓兴奋药—— 能兴奋延髓呼吸中枢。直接或间接作用于该
中枢，增加呼吸频率和呼吸深度，故又称呼吸兴奋 药。对血管运动中枢亦有不同程度的兴奋作用。
如：尼可刹米、樟脑等。
麻醉乙醚
【作用特点】 1.诱导期长, 苏醒慢 2. 肌肉松弛效果较好 3.麻醉效力不太强，对粘膜刺激性大 4.反复使用对心脏、肝脏、肾脏无明显毒作
用 【临床应用】
实验室小动物麻醉较常用
氟烷
【作用特点】
1.作用强, 诱导期短, 苏醒快。 2.肌松和镇痛较差 3.抑制心脏，心输出量下降，使心肌对Ca2+ 敏感性增加，可致心律失常 4.反复使用对肝脏有损害。 5.能抑制子宫平滑肌收缩。
五、其他类：水合氯醛、甲丙氨酯、甲喹酮、H1-受
体阻断药（苯海拉明，异丙嗪）硫酸镁
苯二氮卓类
目前镇静催眠的首选药。具有速效、高 效、安全的特点。除此外还具有抗惊厥、中枢 性骨骼肌松驰等广泛的用途，属中枢特异性药， 兽医80年代后期试用于临床。
地西泮（安定）
【体内过程】
1.脂溶性高，内服吸收快而完全，易进入脑组 织，肌注吸收慢且不规则，静注能迅速进入脑组 织，血浆蛋白结合率高。
第二章 中枢神经系统药物
第二章中枢神经系统药物一、单项选择题1．在胃中水解主要为4，5位开环，到肠道又闭环成原药的是（）A．马普替林B．丁螺环酮C．硝西泮D．氯普噻吨E．丙咪嗪2．地西泮的化学结构中所含的母核是（）A．二苯并氮杂䓬环B．氮杂䓬环C．1，5苯二氮䓬环D．1，3苯二氮䓬环E．1，4苯二氮䓬环3．唑吡坦的结构中，基本母核为（）A．苯并咪唑B．咪唑并嘧啶C．咪唑并吡啶D．嘧啶并吡啶E．嘧啶并吡嗪4．苯巴比妥与硝酸钾和浓硫酸反应，再经硫化铵处理而显红棕色，是因为分子中具有（）A．酰亚胺基B．乙基C．苯基D．羰基E．嘧啶环5．巴比妥类药物有水解性，是因为具有（）A．酯结构B．酰脲结构C．醚结构D．氨基甲酸酯结构E．酰肼结构6．巴比妥类钠盐水溶液与空气中的哪种气体接触发生沉淀（）A．氧气B．氮气C．氨气D．一氧化碳E．二氧化碳7．戊巴比妥不具有下列哪种性质（）A．呈弱酸性B．溶于水C．与硝酸银试液生成的一银盐溶于氨溶液D．钠盐易水解E．与吡啶-硫酸铜试液呈紫色8．苯巴比妥和苯妥英不溶于下列哪种溶液（）A．氢氧化钠B．氢氧化铵C．碳酸氢钠D．碳酸钠E．氢氧化钾9．水合氯醛不具有下列哪种理化性质（）A．溶于水B．朋刺激性特臭C．有潮解性D．具有羰基试剂的生般反应E．与氢氧化钠溶液共热分解成氯仿和甲酸钠10．苯妥英属于（）A．巴比妥类B．噁唑酮类C．乙内酰脲类D．丁二酰亚胺类E．嘧啶二酮类11．下列哪种试剂不能用于鉴定苯妥英钠（）A．吡啶-硫酸酮试液B．硝酸银试液C．甲醛-硫酸溶液D．硝酸汞试液E．亚硝酸钠试液12．卡马西平属于（）A．硫杂蒽类B．二苯并氮杂䓬类C．苯并氮杂䓬类D．吩噻嗪类E．二苯并庚二烯类13．Sulpiride属于（）A．吩噻嗪类B．丁酰苯类C．苯酰胺类D．苯二氮䓬类E．二苯并氮杂䓬类14．奋乃静和盐酸氯丙嗪在贮存中易变色是因为吩噻嗪环易被（）A．水解B．氧化C．还原D．脱胺基E．开环15．盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起变质，其pH值往往（）A．降低B．升高C．不变D．先升高后降低E．先降低后升高16．Clorprothixene分子存在（）A．旋光异构B．氢键C．几何异构D．金属螯合E．构象异构17．具有镇吐作用的抗精神失常药有（）A．奋乃静B．舒必利C．珠氯噻醇D．溴哌利多E．氯氮平18．巴比妥类药物在体内的解离度如下，显效最快的是（）A．苯巴比妥未解离率44% B．己锁巴比妥未解离率90% C．异戊巴比妥未解离率76% D．丙烯巴比妥未解离率66% E．环己巴比妥未解离率56%19.异戊巴比妥可与吡啶和浓硫酸溶液作用，生成（）A.绿色化合物B.紫色化合物C.白色胶状沉淀D.氨气E.红色化合物20.异戊巴比妥不具有下列哪些性质（）A.弱酸性B.溶于乙醚、乙醇C.水解后仍有活性D.钠盐溶液易水解E.加入过量的硝酸银试液，可生成银盐沉淀21.盐酸吗啡加热的重排产物主要是（）A.双吗啡B.可待因C.苯吗喃D.阿扑吗啡E.N-氧化吗啡22.结构上没有含氮杂环的镇痛药是（）A.盐酸吗啡B.枸橼酸芬太尼C.二氢埃托啡D.盐酸美沙酮E.盐酸普鲁卡因23.盐酸氟西汀属于哪一类抗抑郁药A.去甲肾上腺素重摄取抑制剂B.单胺氧化酶抑制剂C.阿片受体抑制剂D.5-羟色胺再摄取抑制剂E.5-羟色胺受体抑制剂24.盐酸氯丙嗪不具备的性质是（）A.溶于水、乙醇、或氯仿B.含有易氧化的吩噻嗪母环C.遇硝酸后显红色D.与三氯化铁试液作用、显蓝紫色E.在强烈日光照射下，发生严重的光化毒反应25.盐酸氯丙嗪在体内代谢中一般不进行的反应类型为（）A.N-氧化B.硫原子氧化C.苯环羟基化D.脱氯原子E.侧链去N-甲基26.造成氯氮平毒性反应的原因是（）A.在代谢中产生的氮氧化合物B.在代谢中产生的硫醚化合物C.在代谢中产生的酚类化合物D.抑制β受体E.氯氮平产生的光化毒反应27.不属于苯并二氮䓬的药物是A.地西泮B.氯氮䓬C.唑吡坦D.三唑仑E.美沙唑仑28．（－）morphine分子结构中的手性碳原子为（）A．C-3，C-6，C-10，C-13，C-14B．C-4，C-5，C-8，C-9，C-14C．C-5，C-6，C-9，C-10，C-14D．C-5，C-6，C-9，C-13，C-14E．C-6，C-9，C-10，C-13，C-1429．morphine分子结构中（）A．3位上有酚羟基、6位上有酚羟基、17位上有甲基取代B．3位上有酚羟基、6位上有醇羟基、17位上有甲基取代C．3位上有醇羟基、6位上有酚羟基、17位上有甲基取代D．3位上有酚羟基、6位上有醇羟基、17位上有乙基取代E．3位上有醇羟基、6位上有醇羟基、17位上有苯乙基取代30．下列对morphine对吗啡性质的叙述哪项最准确（）A．morphine3位有酚羟基，呈弱酸性，可与强碱成盐B．morphine17位有叔氮原子，显碱性，可与酸成盐C．morphine3位有醇羟基，呈弱酸性，可与碱成盐D．morphine3位有酚羟基，呈弱酸性，可与碱成盐E．morphine3位有酚羟基，17位有叔氮原子，呈酸、碱两性31．盐酸吗啡注射液放置过久颜色变深，发生了以下哪种反应（）A．水解反应B．氧化反应C．还原反应D．水解和氧化反应E．重排反应32．盐酸吗啡水溶液易被氧化，是由于结构中含有哪种基团（）A．醇羟基B．双键C．叔氨基D．酚羟基E．醚键33．盐酸吗啡水溶液与三氯化铁试液反应呈蓝色，是由于结构中含哪种基团（）A．酚羟基B．醇羟基C．双键D．叔氨基E．醚键34．中国药典规定，盐酸吗啡水溶液加碳酸钠和碘试液，加乙醚振摇后，醚层不得显红色，水层不得普蓝色，这是检查何种杂质（）A．双吗啡B．氢吗啡酮C．羟吗啡酮D．阿扑吗啡E．氢可酮35．按化学结构分类，哌替啶属于哪种类型（）A．生物碱类B．吗啡喃类C．苯吗喃类D．哌啶类E．氨基酮类36．按化学结构分类，美沙酮属于哪种类型（）A．生物碱类B．哌啶类C．氨基酮类D．吗啡喃类E．苯吗喃类37．下列药物中属于吗啡喃类的合成镇痛药有（）A．布托啡烷B．喷他佐辛C．芬太尼D．哌替啶E．美沙酮38．纳洛酮17位上有以下哪种基团取代（）A．甲基B．环丙烷甲基C．环丁烷甲基D．烯丙基E．3-甲基-2-丁烯基39．以下镇痛药中以其左旋体供药用的有（）A．哌替啶B．吗啡C．美沙酮D．芬太尼E．喷他佐辛40．下列叙述中与吗啡及合成镇痛药共同结构特点不符的是（）A．分子中具有一个平坦的芳环结构B．具有一个碱性中心C．具有一个负离子中心D．含有哌啶环或类似于哌啶环的空间结构E．烃基链部分（吗啡结构中的C-15～C16）突出于平面前方41．下列哪项与美沙酮的性质不符（）A．分子结构中有二甲氨基，具有碱性B．分子结构中有苯基C．分子结构中有羰基，可与一般羰基试剂发生反应D．为u-阿片受体激动剂E．分子结构中有一个手性碳42．吗啡及合成镇痛药具有镇痛活性，这是因为（）A．具有相似的疏水性B．具有相似的立体结构C．具有完全相同的构型D．具有共同的药效构象E．化学结构相似43．左旋多巴外周副作用主要是因为（）A．左旋多巴发挥作用的部位在中枢神经系统B．左旋多巴绝大部分在外周被外周脱羧酶脱酸失活C．左旋多巴是多巴胺的前药D．左旋多巴是多巴胺的替代剂E．左旋多巴分子结构中有酚羟基，易氧化分解44．多巴胺不能直接作抗帕金森病药物，原因是其碱性较强，体内pH值条件下以质子化形式存在，不能透过血脑屏障。
药物化学02 镇静催眠药物
R3 N X NH
R2 -C2H5 -C6H5 R3 H H H X O O O Type L L M
R1 -C2H5 -C2H5 -C2H5 -C2H5 -CH2CH=CH2 -C2H5 -CH3 -C2H5
-CH2CH2CH(CH3)2
H
O
M
CH(CH2)2CH3 CH3
23
临床应用：
与中枢的苯二氮䓬受体结合，发挥安定、镇静作用 主要用于治疗焦虑症和一般性失眠，以及用于抗癫痫和 抗惊厥，也用于震颤及肌肉痉挛 口服可用作麻醉前给药，静注可用于全麻的诱导 应用范围较广，使用安全，是镇静催眠的首选药物，无 呼吸抑制作用
24
地西泮的体内代谢过程
H N Cl H3C N Cl N O liver H3C N Cl Diazepam N O OH Cl N H N N O OH O
17
E. 构效关系 R3为甲基，脂溶性增 加，起效快；若两个N 同时引入甲基，活性 下降，有惊厥作用
X NH O
R1=R2=H无活性 R1,R2总碳数为 4-8最好
R1 R2 O R3 N
直链烃或芳烃：长效 支链烃或不饱和烃：短效
以S取代O，亲脂性增 加，作用短，代谢快
18
f. 合成通法
COOC2H5 COOC2H5
•具有催眠活性的巴比妥类药物为pKa＝7～8的弱酸，在生理pH条 件下，未解离的分子约占50%或更多，易透过血脑屏障到达中 枢，因此有活性。
15
ii)药物的油水分配系数（lgP）对药效的影响 • 油水分配系数是指当药物在水相和油相（非水相）达平衡 时，药物在非水相中的浓度和在水相中的浓度之比。 • 药物在体内的溶解、吸收、分布、转运与药物的水溶性和 脂溶性密切相关，也即和油水分配系数有关。 • 药物要具有一定的水溶性，才有利于药物在体液内转运， 达到作用部位与受体结合，从而产生药物效应，同时要具 有适当的脂溶性，才能扩散并透过生物膜（包括BBB）， 所以药物需要有适当的油水分配系数。 • 最常用的是正辛醇和水系统。
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第二章中枢神经系统药物1. 单项选择题1) 苯巴比妥不具有下列哪种性质A.呈弱酸性B.溶于乙醚、乙醇C.有硫磺的刺激气味D.钠盐易水解E.与吡啶,硫酸铜试液成紫堇色C2) 安定是下列哪一个药物的商品名A.苯巴比妥B.甲丙氨酯C.地西泮D.盐酸氯丙嗪E.苯妥英钠C3) 苯巴比妥可与吡啶和硫酸铜溶液作用,生成A.绿色络合物B.紫堇色络合物C.白色胶状沉淀D.氨气E.红色B4) 硫巴比妥属哪一类巴比妥药物A.超长效类(>8小时)B.长效类(6-8小时)C.中效类(4-6小时)D.短效类(2-3小时)E.超短效类(1/4小时)E5) 吩噻嗪第2位上为哪个取代基时,其安定作用最强A.-HB.-ClC.COCH3D.-CF3E.-CH3B6) 苯巴比妥合成的起始原料是A.苯胺B.肉桂酸C.苯乙酸乙酯D.苯丙酸乙酯E.二甲苯胺C7) 盐酸哌替啶与下列试液显橙红色的是A.硫酸甲醛试液B.乙醇溶液与苦味酸溶液C.硝酸银溶液D.碳酸钠试液E.二氯化钴试液A8) 盐酸吗啡水溶液的pH值为A.1-2B.2-3C.4-6D.6-8E.7-9C9) 盐酸吗啡的氧化产物主要是A.双吗啡B.可待因C.阿朴吗啡D.苯吗喃E.美沙酮A10) 吗啡具有的手性碳个数为A.二个B.三个C.四个D.五个E.六个D11) 盐酸吗啡溶液,遇甲醛硫酸试液呈A.绿色B.蓝紫色C.棕色D.红色E.不显色B12) 关于盐酸吗啡,下列说法不正确的是A.天然产物B.白色,有丝光的结晶或结晶性粉末C.水溶液呈碱性D.易氧化E.有成瘾性C13) 结构上不含杂环的镇痛药是A.盐酸吗啡B.枸橼酸芬太尼C.二氢埃托菲D.盐酸美沙酮E.苯噻啶D14) 咖啡因的结构中R1、R2、R3的关系符合A.H CH3 CH3B.CH3 CH3 CH3C.CH3 CH3 HD.H H HE.CH2OH CH3 CH3B2. 配比选择题1)A.苯巴比妥B.氯丙嗪C.咖啡因D.磺胺嘧啶E.阿苯哒唑1.2-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐2.3,7二氢-1,3,7三甲基-1H嘌呤-2,6-二酮-水合物3.[(5-丙巯基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯4.4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺5.5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮1.B.2.C3.E4.D5.A2)A.苯巴比妥B.氯丙嗪C.利多卡因D.乙酰水杨酸E.吲哚美辛1.2-二乙氨基-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺2.5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮3.1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸4.2-(乙酰氧基)-苯甲酸5.2-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-丙胺001221.C2.A3.E4.D5.B3)A.咖啡因B.吗啡C.阿托品D.氯苯拉敏E.西咪替丁1.具五环结构2.具硫醚结构3.具黄嘌呤结构4.具二甲胺基取代5.常用硫酸盐1.B2.E.3.A4.D5.C3. 比较选择题1)A.苯巴比妥B.地西泮C.两者都是D.两者都不是1.显酸性2.易水解3.与吡啶和硫酸铜作用成紫堇色络合物4.加碘化铋钾成桔红色沉淀5.用于催眠镇静1.A2.C3.A4.B5.C2)A.苯巴比妥B.地西泮C.A和B都是D.A和B都不是1.镇静催眠药2.具苯并氮杂卓结构3.可作成钠盐4.与吡啶硫酸铜显色5.水解产物之一为甘氨酸1.C2.B3.A4.A5.B3)A.吗啡B.哌替啶C.A和B都是D.A和B都不是1.麻醉药2.镇痛药3.常用盐酸盐4.与甲醛-硫酸试液显色5.遇三氯化铁显色1.D2.C3.C4.C5.A4)A.盐酸吗啡B.芬他尼C.A和B都是D.A和B都不是1.有吗啡喃的环系结构2.水溶液呈酸性3.与三氯化铁不呈色4.长期使用可致成瘾5.系合成产品1.A2.A3.D4.C5.B4. 多项选择题1) 影响巴比妥类药物镇静催眠作用强弱和快慢的因素A.p KaB.脂溶性C.5-取代基D.5-取代基碳数目超过10个E.直链酰脲A、B2) 属于苯并二氮卓类的药物有A.氯氮卓B.苯巴比妥C.地西泮D.硝西泮E.奥沙西泮A、C、D、E3) 巴比妥类药物的性质有A.酮式和烯醇式的互变异构B.与吡啶硫酸铜试液作用显紫色C.具解热镇痛作用D.具催眠作用E.钠盐易溶于水A、B、D、E4) 属于苯并二氮杂卓的药物有A.卡马西平B.奥沙西泮C.地西泮D.扑米酮E.舒必利B、C5) 地西泮水解后的产物有A.2-苯甲酰基-4-氯苯胺B.甘氨酸C.氨D.2-甲氨基-5-氯二苯甲酮E.乙醛酸B、D6) 属于哌替啶的鉴别方法有A.重氮化偶合反应B.三氯化铁反应C.与苦味酸反应D.茚三酮反应E.与甲醛硫酸反应C、E7) 在盐酸吗啡的结构改造中,得到新药的工作有A.羟基的酰化B.N上的烷基化C.1位的改造D.羟基的醚化E.取消哌啶环A、B、D8) 下列哪些药物作用于吗啡受体A.哌替啶B.美沙酮C.阿司匹林D.枸橼酸芬太尼E.双氢唉托啡A、B、D、E9) 下列哪一类药物不属于合成镇痛药A.哌啶类B.黄嘌呤类C.氨基酮类D.吗啡烃类E.芳基乙酸类B、D、E10) 下列哪些化合物是吗啡氧化的产物A.蒂巴因B.双吗啡C.阿扑吗啡D.左吗喃E.N-氧化吗啡B、E11) 中枢兴奋药可用于A.解救呼吸、循环衰竭B.儿童遗尿症C.对抗抑郁症D.抗高血压E.老年性痴呆A、B、C、E12) 属于黄嘌吟类的中枢兴奋剂有A.咖啡因B.尼可刹米C.柯柯豆碱D.吡乙酰胺E.茶碱A、C、E13) 合成中使用了尿素或其衍生物为原料的药物有A.苯巴比妥B.甲丙氨酯C.雷尼替丁D.咖啡因E.盐酸氯丙嗪A、D5. 名词解释1) 受体的激动剂药物进入机体,到达作用部位后,如能与同一受体结合,产生拟似某体内代谢物的生理作用，称为该受体的激动剂。
2) 受体的拮抗剂00281药物进入机体,到达作用部位，如果药物与受体结合后,不产生效力,并干扰受体与相应的代谢物的结合,从而拮抗这种代谢物的生理作用，称为受体的拮抗剂或受体的阻断剂。
3) 催眠药引起类似正常睡眠状态的药物,称为催眠药。
4) 抗癫痫药用于防止和控制癫痫发作的药物,称为抗癫痫药。
5) 镇静药催眠药在小剂量时可使服用者处于安静或思睡状态,称为镇静药。
6) 安定药在不影响意识的条件下,能控制紧张、躁动、焦虑、忧郁及消除幻觉,使之产生安定作用的药物,称为安定药。
7) 抗精神病药临床上用于治疗各种类型的精神病和神经官能症的药物,叫抗精神病药，如安定。
8) 镇痛药是一类对痛觉中枢有选择性抑制作用,使疼痛减轻或消除的药物。
但不影响意识,也不干扰神经冲动的传导,对触觉及听觉等也无影响。
9) 中枢兴奋药是指能刺激中枢神经系统,能提高此系统功能的药物。
广义的中枢神经兴奋药包括精神兴奋药、抗抑郁药、致幻药。
10) 苏醒药是指对延脑生命中枢具有兴奋作用的药物。
又称为延脑兴奋药。
6. 问答题1) 为什么巴比妥类药物的合成一般是在丙二酸二乙酯的2位引入相应的取代基后再与脲缩合成环?这是因为丙二酸二酯2位亚甲基上的氢比较活泼,在醇钠催化下易于和卤烃反应。
而环合后形成的巴比妥酸,由于4,6-位的羰基与相邻酰亚氮原子上的孤电子对发生p、π共轭,并存在下列平衡。
巴比妥酸 单内酰亚胺 双内酰亚胺 三内酰亚胺因而降低2位亚甲基的活泼性。
除少数诸如卤丙烯、3-卤代环己烯等较活泼的卤烃能与其反应外,一般都很困难,收率极低,无实用价值。
所以巴比妥类药物的合成一般 是在丙二酸二乙酯的2位引入相应的取代基后再与脲缩合成环,而不采用先合环,再在5位引入取代基的方法。
2) 试述巴比妥药物的一般合成方法?合成巴比妥类药物时,通常是以氯乙酸为原料,在微碱性条件下,与氰化钠反应后,经碱性加热水解,所得丙二酸钠盐,在硫酸催化下与乙醇直接酯化成丙二酸二乙酯。
与醇钠作用后,再与相应的卤烃反应,在丙二酸的二位引入烃基;最后在醇钠作用下与脲缩合,即可制得各种不同的巴比妥类药物。
合成过程为:3) 巴比妥类药物的一般合成方法中,为什么氯乙酸不能与氰化钠直接反应?因为氰化物剧毒,遇到酸性能生成挥发性的氢氰酸,故在氰化前须将氯乙酸中和成钠盐。
4) 巴比妥药物的一般合成方法中,为什么第1步要使用N a2CO3控制pH=7-7.5?因为氯乙酸在强碱中加热易水解成羟乙酸,所以,弱碱碳酸钠控制pH=7-7.5为宜。
5) 巴比妥类药物的一般合成方法中,当5位的两个取代基R≠R'时,应该先引入哪种 烃基?当引入的两个烃基不同时,一般先引入较大的烃基到次甲基上。
经分馏后,再引入小基团。
6) 试述苯巴比妥的合成方法。
苯巴比妥的合成方法是以氯苄为起始原料,经氰化、水解及酯化制得苯乙酸乙酯;在醇钠催化下,再与草酸酯进行Cl a isen酯缩合后,加热脱羰,制得2-苯基丙二酸二乙酯;再经烃化引入乙基;最后与脲缩合,即得苯巴比妥。
合成过程为:7) 苯巴比妥的合成与巴比妥药物的一般合成方法略有不同,为什么?因为卤苯上的卤素不活泼,如果按巴比妥药物的一般合成方法直接用卤代苯和丙二酸二乙酯反应引入苯基,收率极低,无实用意义。
因此,一般以氰苄为起始原料合成苯巴比妥。
8) 苯巴比妥可能含有哪些杂质?这些杂质是怎样产生的?如何检查杂质的限量?可能含有苯巴比妥酸、2-苯基丁酰胺、2-苯基丁酰脲等杂质。
其中,苯巴比妥酸是制造过程中反应不完的中间产物。
检查时利用其酸性较强,可使甲基橙变红色而检出。
2-苯基丁酰胺和2-苯基丁酰脲等为副产物或分解产物。
利用其不溶于氢氧化钠溶液,而溶于醚的性质,提取称重测定其限量。
9) 巴比妥药物具有哪些共同的化学性质?①呈弱酸性 巴比妥类药物因能形成烯醇型,故均呈弱酸性。
②水解性 巴比妥类物的钠盐水溶液,不够稳定,甚至在吸湿情况下,也能分解成无效的物质。
所以本类药物的钠盐注射液,应做成粉针,临用前配制为宜。
③与银盐的反应这类药物的碳酸钠的碱性溶液中与硝酸银溶液作用,先生成可溶性的一银盐,继而则生成不溶性的二银盐白色沉淀。
根据此性质,可利用银量法测定巴比妥类药物的含量。
④与铜吡啶试液的反应这类药物分子中含有-CONHCONHCO-的结构,能与重金属形成有色或不溶性的络合物,可供鉴别。
10) 试述银量法测定巴比妥类药物含量的原理。
巴比妥类药物在碳酸钠的碱性溶液中与硝酸银溶液作用,先生成可溶性的一银盐、继则生成不溶性的二银盐白色沉淀。
反应可能按下式进行。
一银盐 二银盐(白色)11) 为什么巴比妥C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才有疗效?其原因是：一般来说,未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。
如果巴比妥酸5位上引入一个烃基或芳基时,对它的酸性影响不大,如5位上引入两个基团,生成的5.5位双取代物,则酸性大大降低,不易解离,药物分子能透过血屏障,进入中枢神经系统而发挥作用。