浅谈脆性X染色体综合征的概况

浅谈脆性X染色体综合征的概况

摘要：脆性X染色体综合征（fragile X syndrome）是一种不完全外显的X染色体连锁显性遗

传病，X染色体长臂2区7带呈细丝状（宋小俊，2012）。发病机理是由于X染色体上智力低下

基因FMR-1突变，导致无法制造正常蛋白质。临床以智力低下、巨睾症、特殊面容、语言行为

障碍为特征。目前对于脆性X染色体综合征的诊断主要是临床诊断和实验室诊断等。

关键词：脆性X染色体综合征；发病机理；临床表现

脆性X综合征是一种具有家族好发现象的遗传病，后代成员的患病比例也会随着代数的增加而增加，其临床特征一般为“一低五大”:智力低下、大头、大耳朵、巨睾、第三指间类型比例大、出生时体重大。在人群中,男性发病率要比女性大，约为1/1500,而女性的患病率则在为1/2500。本文就其发病机理、临床表现及诊断等研究进展进行综述。

1 发现史

在20世纪初期，就有一些学者注意到智力低下的患者中男性多于女性这一现象。到了1943年，Martin和Bell在一个家系的两代人中发现了11名男性患者和两名轻度智力低下的女性，对此他们认为该家系智力低下是与X连锁的，也因此X连锁智力低下又称为Martin-Bell综合征（李东至，2005）。1969年Lubs首先在男性智力低下患者及其女性亲属中发现了长臂具有“随体和呈细丝状次缢痕”的X染色体。后来，Sortherland 证明细丝位位于X染色体长臂2区7带（Xq27）。它在低叶酸培养条件下表达，并提出了脆性部位（fragile site）的概念。现今人们把在Xq27处有脆性部位的X染色体称为脆性X染色体（fragile X,fra X），而它所导致的疾病称为脆性X染色体综合征。

2发病机理

脆性X染色体综合征是1991年美国的一群研究人员在X染色体上的叫做脆性X染色体智力低下基因1(fragile X mental retardation gene1，FMR-1)发生突变而导致的。脆性X智力低下基因1位于X染色体的长臂远端Xq27.3区的脆性部位，含17个外显子和16个内含子，全长38kb（韩冰，2001）。在基因的5'非翻译区存在一段数目可变的(CGG)n重复序列，其上游250bp 处存在-CpG岛。正常人群FMR-1基因(CGG)n重复次数在5～50之间。 FMR-1基因内(CGG)n重复序列的不稳定性扩增及CpG岛的异常甲基化是导致脆性X染色体综合征的分子机制。

突变基因FMR-1 的5’端有一个为精氨酸编码的CGG 三核苷酸串联重复序列，其突变可分为中间突变、前突变和完全突变三种类型。中间突变(CGG)n重复数在40～60之间，前突变(CGG)n重复数在50～200之间，两者CpG岛均无异常甲基化，FMR-1基因表达正常或基本正常，脆性X染色体综合征个体常无异常表型或具有轻微的行为问题。但当(CGG)n重复数超过200

时则为完全突变，常伴有CpG岛异常甲基化，使FMR-1 mRNA的翻译受抑制，无法制造正常的蛋白质。另外，FMR-1基因编码区发生缺失或错义点突变尽管少见，也将引起脆性X智力低下蛋白(fragile X mental retardation protein, FMRP)表达异常或者产生不同功能的FMRP，从而形成类似的脆性X染色体综合征的临床症状（刘昆、谭信，2004）。

脆性X染色体综合征的遗传机制比较复杂。在前面我们就提到了脆性X染色体智力低下基因1是一个不稳定的致病突变，当其处于中间突变和前突变时，不是导致疾病的，但是却有可能发展成为全突变基因的可能，而全突变基因则会出现异常甲基化，该基因灭活后，男性会发病，而女性则依据正常基因所在染色体随机灭活的程度而表现出不等的外显率。脆性X染色体综合征的原因是正常男性传递者所具有的脆性X染色体智力低下基因，实际可能处于前突变阶段，故其女儿虽获得该基因，表型仍是正常的。但其女儿在胚胎发育和卵细胞发育过程中，可使CGG重复序列进一步增加而形成全突变，因而传递给男孩时，男孩即发病，传递给女孩时将成为女性携带者。

3临床表现及诊断

3.1 临床表现

绝大多数的男性患者具有典型的临床表现，概括为“一低五大”，智力低下、大头、大耳朵、巨睾、第三指间类型比例大、出生时体重大。

1）智力低下。脆性X综合征根据国外文献报道，发病率比较高，仅次于唐氏综合症（郭文潮、张宁等，2008）。在男性中，有 16% 的患者有极重度的弱智，29% 的患者有重度的弱智，46% 的患者有中度的弱智，7% 的患者有轻度的弱智，其他则处于边缘性或正常的智商状态。

2）形体发育异常：患病儿的身长和体重超过正常儿，发育快，脸部长而窄，大头，前额突出，面中部发育不全，下颌大而前突，柔软而突出的大耳朵，高腭弓，宽阔的鼻梁延伸至鼻尖，唇厚，下唇突出，也可能有眼睛虹膜层呈淡蓝色、眼眦赘肉、眼睑下垂、近视、远视、斜视、眼球震颤一些症状（马梅荪、刘素云等，1987；王怀立、刘松茂等，1995）。

3）生殖器官膨大。进入青春期后的男性其睾丸增大，在清纯后期其睾丸可达30～50cm，阴囊增厚。

4）语言发育障碍。大部分脆性X染色体综合征的患者都能说话。但是他们常常不断地重复同样的话题，吐字快而不清，口吃等。

5）人格和行为障碍，好动或被动，注意力不集中和性情孤僻，有焦虑，运动幅度过大

和喜模仿的行为，可有自残现象，甚至抵触社会行为，20%有癫痫发作。

女性70%为智力正常的携带者，仅有30%女性杂合子表现出不同程度的智力低下。不过一些智力正常的发病女孩会出现数学学习能力障碍、注意力障碍、情绪问题（如焦虑、沮丧、害羞等）以及社会能力低下的症状。

3.2 诊断

对于智力低下、生长发育延迟、孤独症的小孩，尤其是这个小孩表现出脆性X染色体综合征或行为特征，或者是由脆性X染色体综合征家族史，或不明原因的智力低下时，医生可能会建议这个小孩去做一个脆性X染色体综合征的检查。此外医生可能建议有脆性X 染色体家族史，或智力低下，或表现出该征的一些症状的计划怀孕妇女。该征的检查利用的是血液，血液检查可以检测出脆性X染色体综合征的患者和携带者。这一实验在一些大型医学中心均可进行。

3.2.1临床诊断

对中度精神发育迟缓的男性和轻度精神发育迟缓的女性应怀疑 FraX，患者一般体格生长发育正常,无外在畸形。FraX 阳性体征不常见且缺乏特异性,单靠临床征象不能确诊。

Southern印迹可以检测出各种大小CGG重复扩展和甲基化情况,但分辨度低,方法复杂、费时而昂贵,不适于大规模筛查。

3.2.2实验室诊断

1）染色体分析

在FMR1基因克隆前,是FraX的标准诊断方法。这种方法诱导X染色体产生脆性部位；但敏感性低,有全突变的男性约15%～50 %的细胞有脆性部位,女性仅为0～30%。因此对发病男性的诊断非常成功, 但容易漏诊前突变的女性和传递致病基因的男性。甚至一些女性和有全突变而表现较轻的男性也不被发现，因为有脆性部位的细胞百分比低。

2）分子遗传学诊断

已基本取代染色体分析,主要检测FMR1基因CGG重复扩展及甲基化状况。目前有两种方法:多聚酶链反应(PCR)和Southern印迹。PCR对正常范围的重复序列和较小重复序列的前突变有很高的敏感性，但不能扩增出全突变和较大重复序列的前突变。因此PCR对全突变只能进行间接诊断。一般情况下，当 PCR 在男性扩增出1个正常范围或前突变片段，在女性扩增出2个片段(正常范围,中间范围或前突变)，不再需要Southern 印迹进一步证实。但有时复杂的细胞嵌合体患者 PCR方法会产生假阴性，好在这种情况并不多见（柳立军，2007）。