第十一章 手性药物的药物动力学

第十一章 手性药物的药物代谢动力学
第一节 概述
目前临床上所用药物50%是手性药物(chiral drug)。

除天然产物外，合成的药物大多是外消旋体（racemate）。

手性是生物系统的基本特征，构成生物系统的基本成分：糖、蛋白质、氨基酸、多核苷酸和脂质均为手性成分。

许多内源性物质如激素、神经递质等都具有手性特征。

药物在体内吸收、分布、排泄和代谢等过程以及药物与作用靶点结合都涉及到与这些生物大分子间的相互作用，必然存在手性问题，导致手性药物药效学(Chiral pharmacodynamics)和手性药物代谢动力学(Chiral pharmacokinetics)立体选择性。

通常将活性强的对映体(enantiomer)，称之为优映体（eutomer）, 其亲和力（或活性）大小用aff eu表示; 将活性低或无活性的对映体，称之为劣映体（distomer），其亲和力（或活性）大小用aff dis表示。

两种对映体的活性比值称为优/劣比（eudismic ratios, ER=aff eu/aff dis）。

在有些情况下，劣映体不但无效，而且还可能部分抵消优映体的作用，甚至产生严重的不良反应。

因此，有必要从新药研制的合理性、临床药物治疗的安全性和有效性的角度，研究各对映体的药理作用、药物代谢动力学特性，为合理开发和利用手性药物提供依据。

第二节 手性药物的生物活性
一、手性药物的作用模式
许多内源性配体（ligand）如神经递质、激素等本身具有手性，这些成分的空间结构是适合于受体（或酶）的。

天然产物是在手性环境中形成的，大都只有一种构型，具有这种构型的药物往往具有较强的生物活性。

如天然的去甲肾上腺素(noradrenaline)为左旋体，其活性是右旋体300倍。

天然的生物碱莨菪碱(hyoscyamine)和东莨菪碱(scopolamie)都是左旋体，阻断M-受体作用是右旋体的300倍。

通常用Easson和Steman 的三点作用模式描述对映体间的生物活性差异。

图11-1所示是假定在两个对映体中，其中一个对映体的三个原子（或基团）B、C、D能够很好地与相对应受体中三个原子（或基团）X、Y、Z吻合，发生相互作用。

那么另一对映体无论怎样旋转，它的B、C、D三个原子（或基团）不可能同时与受体的X、Y、Z吻合。

这样两个对映体与受体的亲和力出现差异，呈现不同的生物活性。

图11-1. 对映体与手性生物大分子的三点式结合模型。

I.手性分子的B、C、D三个基团与受体X、Y、Z的活性结合点很好吻合；II.手性分子中只有B、D二个基团与受体中的X、Z二个结合点结合，是低活性的对映体。

如肾上腺素（adrenaline）与受体间相互作用可以用三点式模型进行描述。

药物分子中氨基与体液中质子结合形成铵离子，与受体上的带负电荷部位(X)产生静电引力；侧链分子上的羟基与受体上的相应基团(Y)产生氢键作用; 苯环上的酚羟基呈弱酸性, 与受体上的相应基团(Z)产生鳌合作用。

R-肾上腺素分子中三个基团能与受体上的三个结合点很好地结合，表现为优映体，而S-肾上腺素侧链上的羟基向相反方向伸展，与受体上的Y点距离较远，只有铵基和酚羟基与相应的X和Z点结合，表现劣映体特性。

图11-2. R-肾上腺素(a) 和S-肾上腺素(b)与受体间相互作用模式。

二、手性排斥、静态手性和手性易化
1．手性排斥（chiral repulsion）根据Easson和Steman三点作用模式，只有药物分子相应基团与受体上的三个结合点吻合时，才能发挥药理活性。

在前手性（prochiral）
分子中引入一取代基后，形成手性中心，出现两个对映体，只有一个对映体为优映体，另一对映体因取代基的引入，阻碍与受体结合，成为劣映体。

如在乙酰胆碱的pD 2为7.0，但在β-位上引入甲基，成为乙酰β-甲基胆碱(acetyl β-methylcholine)后，出现两个对映体，其中S -对映体的活性与乙酰胆碱相近，为优映体（pD 2=6.8），而R -对映体活性降低，为劣映体（pD 2=4.1），优/劣比为501。

2. 静态手性（silent chiral ） 当药物手性中心的取代基团空间构象有较大的自由度或手性中心不涉及到药物活性中心时，药物活性往往缺乏立体选择性。

如降胆固醇药洛伐他定（lovastatin ，图11-2 A ）抑制HMG-CoA 还原酶的作用无立体选择性，两对映体的IC 50均为2.2 nmol/l ，提示酯部分 α-甲基取代的异丁基有较大的自由度。

当在α位引入甲基成为非手性化合物后(图11-2 B)，抑制HMG-CoA 还原酶的作用反而增加, IC 50由2.2 nmol/L 降到0.9 nmol/l 。

3
CH 3CH 2A
3CH 3CH 2B
图11-3. 洛伐他定及其类似物的结构
特非拉啶（terfenadine ） 对映体及非手性类似物的活性是一致的（表11-1），说明对特非拉啶而言，H 1受体拮抗作用，不涉及到手性中心。

表11-1. 特非拉啶对映体及非手性类似物的活性比较 药物 -X- 豚鼠回肠药效分析
pA 2
斜率 特非拉啶(消旋体) -C H O H -
7.65 1.01 R-对映体 C H H - 7.72 0.99 S-对映体 C O H -
7.61 0.98 H O -C N C H 2( )-3C (C H )-32X - 类似物 -C H -2
7.73 1.14 [引自：刘晓东。

手性药物——研究与应用（尤启冬，林国强）p30。

化学工业出版社，2004，北京] 3. 手性易化（chiral facilitation ） 在前手性（prochiral ）分子中引入一取代基后，形成手性中心，出现两个对映体。

其中一对映体活性显著增加，另一对映体与前手性分子的活性相当。

如在多巴胺(dopamine)和爱必宁(epinine)分子中β-位引入羟基, 形成
去甲肾上腺素和肾上腺素(adrenaline)。

R-对映体对β-受体的作用是S-对映体的300 倍，对α-受体的作用是S-对映体的150 倍。

而S-对映体的活性与前手性分子相当。

三、手性药物的生物活性类型
根据药物活性立体选择性的特性，将手性药物的生物活性类型分成以下几种类型：
1. 两对映体的作用相同
这类药物往往是手性中心不涉及活性中心，属于静态手性类药物。

多数I 类抗心律失常药的两对映体具有类似的电生理活性。

如R-普罗帕酮(propafenone) 和S-普罗帕酮的抗心律失常的作用相同。

2. 两对映体的作用相反
这类药物的对映体与受体均有一定的亲和力，但通常只有一种对映体具有活性，另一对映体反而起拮抗剂的作用。

R-（-）-异丙肾上腺素为β1受体激动剂，而其S-(+)-对映体则拮抗作用。

（+）-哌西那朵(picenadol)具有阿片样作用，而（-）-对映体则呈拮抗作用，即(+)-对映体是阿片受体激动剂，而（-）体为阿片受体拮抗剂，但由于其（+）-对映体具有更强的作用，其外消旋体表现为部分激动剂作用。

抗精神病药扎考必利（zacopride）通过作用于5-HT3受体而起效的，其中R-对映体为5-HT3受体拮抗剂，S-对映体为5-HT3受体激动剂。

类似地一些二氢吡啶类钙通道拮抗剂如Bay 8644，用于治疗高血压和心绞痛时，对钙通道具有立体选择性的作用，S-对映体对L-型电压依赖性通道是激活剂，R-对映体为拮抗剂。

3．一种对映体具有药理活性, 另一种活性弱或无活性
这类药物只有一种对映体与受体有较强的亲和力，呈活性，另一种作用弱、或无活性,为劣映体，这种劣映体相当于杂质。

喹诺酮类药物的抗菌作用存在立体选择性，通常S-对映体为优映体。

如氧氟沙星(ofloxacin)是广谱抗菌药，其S-（-）对映体的体外抗菌活是R-(+)-对映体的8～128倍，临床上已有单一的S-对映体左旋氧氟沙星上市。

核苷类抗病毒药物在分子中通常含有一核苷酸、碱或其衍生物连于糖甙或类似物。

这类药物通常为前药，在体内被磷酸化成三磷酸酯后，成为病毒DNA合成的竞争性底物，因此，药物的立体选择性取决于磷酸化酶和逆转录酶的选择性。

碳环核苷类抗病毒药物以D-核苷构型为优映体，这可能主要与其具有β-D糖构型有关。

如卡泊韦（carbovir）以1S,4-S(-)卡泊韦为抗HIV的优映体，ER>75。

主要是5’ 核苷酶
（5'-Nucleotidase）优先催化（-）卡泊韦单磷酸化，（-）/（+）-卡泊韦单磷酸化的效力比>7000。

更昔洛韦（ganciclovir）也是R-对映体为优映体，而S-对映体无抗病毒作用。

2-芳基异丙酸类非甾体抗炎药物的优映体为S-对映体，如萘普生（naproxen）S-（+）-对映体抗炎和解热镇痛活性约为R-（+）-异构体的10～20倍。

S-氟比洛芬（flurbiprofen）, S-酮普芬（ketoprofen）和S-酮洛酸(ketoralac)对用LPS刺激人核细胞产生的环氧酶-2（COX
）的抑制作用是R-对映体的100到500倍。

２
钙拮抗剂通常也是以S-对映体为优映体，安氯地平S-对映体的活性为R-对映体的1000倍，实际上安氯地平只有S-对映体有L-型该通道拮抗作用。

临床研究显示2.5 mg S-安氯地平的在治疗高血压的疗效与5 mg安氯地平消旋体相当。

表11-1 列举了一些手性药物对映体间生物活性比较结果。

表11-2. 几种手性药物对映体间生物活性比较
药物药理作用作用强度
普萘洛尔（propranolol）β-阻断作用S比R 100 倍
阿替洛尔（Atenolol）β-阻断作用S比R强 46倍
吲哚洛尔（pindolol）β-阻断作用S比R强 200倍
Betaxolol β-阻断作用S比R强 530倍
纤毛过程的β2-阻断作用R比S强 190倍
美托洛尔（metoprolol）β-阻断作用S比R强 530倍
纤毛过程的β2-阻断作用R比S强 190倍
噻吗洛尔(timolol) β-阻断作用S比R强 44倍
纤毛过程的β2-阻断作用R与S相当
尼伐地平（Nilvadipine）钙通道拮抗作用S比R强 100 倍
安氯地平（amlodipine）钙通道拮抗作用S比R强 1000 倍
贝尼地平（Benidipine）钙通道拮抗作用S比R强 30-100 倍
伊拉地平（Isradipine）钙通道拮抗作用S比R强 30-300 倍
曼尼地平（Manidipine）钙通道拮抗作用S比R强 30-80 倍
尼古地平（Niguldipine）钙通道拮抗作用S比R强 28 倍
尼索地平（nisoldipine）钙通道拮抗作用S比R强 18-20 倍
萘普生抗炎作用S比R强35倍
布洛芬抗炎作用S比R强28倍
酮咯酸抗炎作用S比R强60倍
镇痛作用S比R强230倍
华法令(warfarin) 抗凝血作用S比R强5倍
氯苯那敏(chlopheniramine) 抗组胺作用S比R强100 倍
维拉帕米(verapamil) 钙通道拮抗作用S比R强10倍
米胺色林（Mianserin） 5-TH3受体拮抗作用（-）比（+）强30倍
特布他林(terbutaline) 扩支气管作用(R,R)-比(S,S)-强1000倍以上
氟莫特罗（formoterol）扩支气管作用R比S强1000倍以上.
[引自刘晓东；Mehvar R, J Pharm Pharmaceut. 2001;4:184-200; Inotsume N, Nakan M. J Biochem Biophys Methods. 2002; 54:255-274]
4 两对映体具有不同的药理活性
这类药物通过作用于不同的靶器官、组织而呈现不同的作用，在临床上可用于不同的治疗目的。

噻吗洛尔R-对映体的β受体阻断作用为S-对映体1/44，而降眼内压作
用为S-对映体1/3，同时R-对映体还具有增加视网膜和脉络膜的血流量，S-对映体有相反的作用。

因此将这两种分离后，分别用于不同的目的。

将S-噻吗洛尔用于治疗心血管疾病，而将R-对映体用于治疗青光眼避免了用消旋体治疗青光眼时，因眼部用药后吸收产生肺和心血管作用，引起哮喘和心脏毒性。

右旋丙氧酚（dexotroproxyphen）是镇痛药, 而左旋丙氧酚（levopropoxyphen）则为镇咳药。

左旋安非他明（amphetamine）是精神兴奋药，而对映体则为减肥药。

光学异构体奎宁（quinine）为抗疟药，奎尼丁（quinidine）则为抗心律失常药。

5. 一种对映体具有药理活性，另一对映体具有毒性作用
氯胺酮（ketamine）为中枢性麻醉药物，只有S-（+）-对映体才具有麻醉作用，而R-（-）-对映体则产生中枢兴奋作用。

抗风湿药青霉胺（penicillamine）,（-）-对映体具有免疫抑制作用和抗风湿作用，（+）-对映体则具有较强的毒性，并具有潜在的致癌症活性。

镇痛新（pentazocin）只有左旋体才有镇痛作用，而右旋体几乎无镇痛作用，但可使病人产生出汗，紧张烦躁不安等副作用。

羟基哌嗪（droproizine）为中枢性非成瘾性镇咳药，产生中枢性副作用的主要是R-（+）-对映体。

S-米胺色林有抗忧郁作用，而R-米胺色林则有细胞毒作用。

对于这类药物，最好进行拆分，以单一对映体形式用药。

利沙度胺（Thalidomide）的R-对映体有镇静作用，而S-对映体及其代谢产物有严重的胚胎毒性和致畸作用，由于该药物在体内可发生对映体间的相互转化，使得临床用药变得更为复杂。

6．对映体的作用互补性
普萘洛尔的S-（-）-对映体的β-受体阻断作用比R-（+）-对映体强100倍，而R-（+）-对映体对钠通道有阻断作用，二者在治疗心律失常时，有协同作用。

因此，外消旋体用于治疗心律失常的作用较单一异构体效果好。

多巴酚丁胺（dobutamine）的左旋体具有α受体激动剂作用，对β-受体的作用弱，而右旋体为β-受体激动剂，而对α受体的作用弱，故以外消旋体给药，能增加心肌收缩力，但不增加心率和血压。

茚达立酮（indacrinone）为利尿药，在治疗高血压和充血性心力衰竭时，出现尿酸潴留作用。

在排钠利尿方面R-（-）-对映体强于S-（+）-对映体，但仅S-（+）-对映体有排尿酸作用，适当地调整R/S-对映体的比值，可以防止尿酸潴留副作用。

曲马多(tramadol)中枢性镇痛药物, 临床上使用的外消旋体, (-)和(+)对映体及其在体内的去甲基代谢物, 在功能上互补，可改善病人的耐受性和药物的疗效。

在动物和
人体实验均证实纯对映体的疗效不及外消旋体, 不良反应的发生率反而增加。

α2-受体拮抗剂依法克生（efaroxan）具有增加与磺酰脲相关的胰岛素的分泌作用，这种作用是作用于不同的靶点表现出的共同结果。

（+）-依法克生能加强优降糖相关的胰岛素分泌作用，而(-)-依法克生能加强葡萄糖诱导胰岛素的分泌作用。

阻断α2-受体，可取消(+)-依法克生和依法克生外消旋体加强优降糖诱导胰岛素的分泌，但不改变依法克生外消旋体加强葡萄糖诱导的胰岛素分泌作用。

7．作用于不同靶点表现不同的特性
药物作用于不同的组织（靶点、受体）呈现不同的生物活性特性，这类药物往往是多功能的，作用也是多方面的。

乐卡地平（lercanidipine）对L-钙通道而言，S-对映体强于R-对映体，但在抑制血管平滑肌增殖和纤维蛋白诱导的细胞迁移等方面作用则R-对映体强于S-对映体。

而抗兔动脉粥样作用两对映体的活性相同。

通常β受体拮抗剂对心脏的β-阻断作用, 以S-对映体为优映体,其S-对映体/R-对映体的活性比在33至530之间, 但对于纤毛过程的β2-阻断作用则R-对映体显示相当强的活性，如美托洛尔对心脏的β-阻断作用，S-对映体比R-对映体强530倍，而对纤毛过程的活性β2-阻断作用则R-对映体比S-对映体强190倍。

又如索他贝尔(sotalol) 在β-阻断作用方面, S-对映体强于R-对映体, 但在抗心律失常方面两种对映体的作用相同。

氯胺酮能抑制去甲肾上腺素、多巴胺和5-HT转运，仅对多巴胺的转运呈立体选择性，S-(+)-氯胺酮作用比R-（-）-氯胺酮强8倍。

NMDA受体拮抗剂MK-801拮抗NMDA受体作用的优映体是(+)-MK-801,但对去甲肾上腺素、多巴胺和5-HT转运的抑制作用无立体选择性。

曲吗多是通过作用于阿片受体和影响单胺递质的释放和摄取发挥镇痛作用。

如（+）-对映体与mμ、δ、κ受体亲和力大于(-)-对映体。

（+）-对映体为强效的5-HT摄取抑制剂，并有促进基础5-HT释放作用。

(-) –对映体为强的去甲肾上腺素摄取抑制剂，并能加强刺激诱导的去甲肾上腺素释放。

第二节 药物代谢动力学立体选择性
一、药物吸收
大多数药物的吸收是被动扩散过程，其吸收程度和速度取决于药物的脂溶性，没有立体选择性。

但当药物的吸收是主动过程或借助载体转运时，在吸收方面就出现了立体选择性。

如氨基酸、糖、核苷类和肽等以及结构类似药物的吸收是通过主动转运
或载体转运机制吸收的。

左旋多巴（levodopa）在肠中是通过氨基酸转运系统主动吸收的，其吸收速度比通过简单扩散的右旋体吸收快得多。

天然的亚叶酸（leucovorin）为左旋体，而合成的亚叶酸为外消旋体。

口服外消旋体, 主要以左旋体吸收, 左旋亚叶酸的吸收速率是右旋体的5倍。

左旋亚叶酸人体口服生物利用度约100%，而右旋亚叶酸生物利用度仅为20%。

左旋甲氨喋呤（L-methotrexate，MTX）在肠中几乎完全吸收，而右旋体仅有3%的药物被吸收。

MTX在肠中吸收主要是通过叶酸转运载体介导，与叶酸呈竞争性抑制作用。

MTX与叶酸转运载体亲和力与叶酸相当，但D-对映体与叶酸转运载体的亲和力仅为MTX的1/60。

一些β-内酰胺类抗生素在小肠中是通过二肽载体转运吸收的，在吸收方面也存在立体选择性。

在大鼠中l-头孢氨苄（cephalexin）与肠刷状缘上的二肽载体的亲和力大于d-头孢氨苄, 但由于l-头孢氨苄更容易在肠上皮中水解，因此，口服给药后在血浆中仅检测到d-头孢氨苄。

Caco-2细胞模型研究结果也显示头孢氨苄和氯碳头孢（loracarbef）等β-内酰胺抗生素的吸收具有高度的立体选择性。

二、分布
药物分布程度取决于药物与血浆蛋白、组织结合能力大小以及药物的脂溶性。

对于多数药物而言，药物的分布与药物的理化性质有关，不存在立体选择性，但药物与血浆蛋白结合以及与组织结合可能存在立体选择性。

1. 药物与血浆蛋白结合的立体选择性
药物与血浆蛋白结合的立体选择性表现为对映体与蛋白质最大结合量和亲和力差异。

常用血浆中药物游离分数表示药物与血浆蛋白结合程度。

与药物结合的血浆蛋白主要是白蛋白（albumin）和α1-酸性糖蛋白(α1-acid glycoprotein)。

前者通常与酸性药物结合，后者易与碱性药物结合。

如普罗帕酮主要与α1-酸性糖蛋白结合，且具有立体选择性，S-对映体的游离分数为4.9%, 而R-对映体为7.6%。

药物的两个对映体往往与这两类蛋白结合能力上是不同的，如普萘洛尔的R-(+)对映体与人α1-酸性糖蛋白结合率小于S-(-)对映体，其游离分数分别为0.162和0.127, 但R-(+)对映体与白蛋白结合力大于S-(-)对映体，其游离分数分别为0.607和0.647。

由于普萘洛尔在血浆中，主要与α1-酸性糖蛋白结合，因此R-（+）对映体与总血浆蛋白结合率小于S-（-）对映体，游离分数分别为0.203和 0.176。

维拉帕米的血浆蛋白结合也存在立体选择性，不同的样本中结果不同（表11-3）。

表11-3. 维拉帕米在不同样本中游离分数。

样本S-对映体R-对映体S/R
α1-酸性糖蛋白0.1420.079 1.80
新鲜血清0.1360.096 1.42
纯血清蛋白0.5720.400 1.43
在体实验0.230.13, 1.77
与新鲜血清比较, 口服给药后，在体测得游离分数高于离体试验结果, 说明体内维拉帕米的代谢产物可能干扰维拉帕米与蛋白结合。

对于一些与蛋白结合率大的药物，微小的改变往往会引起药物分布的和药物的活性较大变化。

如华法令在体外抗凝血活性，S-（-）-对映体比R-（+）-对映体强6-8倍，但在体内S-（-）-对映体抗凝血活性仅为R-（+）-的2-5倍，主要是由于S-（-）-对映体的血浆蛋白结合率高于R-（+）-对映体之故。

2. 药物与组织结合的立体选择性
一些手性药物在组织中的分布往往存在立体选择性，这种选择性除了与血浆中药物游离分数有关外，也和药物与组织结合、跨膜转运特性等有关。

如布洛芬的R-(-)-对映体在人中的表观分布容积小于S-（+）-对映体，而依托度酸（Etodolac）的S-（+）-对映体的表观分布容积比R-(-)-对映体大近10倍。

布洛芬在关节炎病人的关节腔膜液中活性体S-（+）-布洛芬的浓度超过R-（-）-布洛芬，S/R达到2.0，这种差异也可能是血浆蛋白结合率的差异所致。

一些NSAIDs，R-(-)-对映体优先被脂肪组织摄取，进而替代甘油三酯中的一个脂肪酸，形成非天然产物，这些非天然产物会扰乱正常脂代谢和生物膜功能，可能与这类药物的毒性有关。

卡维地洛尔（carvedilol）在大鼠组织中分布呈立体选择性。

给大鼠按10 mg/kg灌胃卡维地洛尔后血浆蛋白结合率大于98%，R/S-卡维地洛尔血浆蛋白结合率为1.53。

与血浆相反，组织中S-卡维地洛尔优先分布，在多数组织中S/R比值在1.3-1.4之间，在肝脏中高达2.3。

沙丁胺醇（salbutamol）透过胎盘屏障存在立体选择性。

如给5名剖腹产术的妇女，静脉注射0.25 mg沙丁胺醇后，R-对映体在脐带静脉药物浓度显著高于母血，分别为0.89 ± 0.50 ng /ml和0.46 ±0.35ng /ml。

而S-对映体在母血和胎儿脐带静脉血中浓度相近，分别为0.92 ± 0.45 ng /ml 和 1.11 ± 0.67 ng/ml。

说明相对于S-对映体而言，R-对映体容易通过胎盘屏障。

曲吗多及其代谢产物O-去甲基曲吗多在脑组织中分布也存在立体选择性。

大鼠静
脉注射 16.7 mg/kg 后，在血清、脑皮层和脑脊液中（+）-曲吗多的浓度显著高于（-）-曲吗多，其比值分别为1.83, 1.63和2.21。

静脉注射 O-去甲基曲吗多后，在血清、脑皮层和脑脊液中（+）-去甲基曲吗多的浓度显著高于（-）-去甲基曲吗多，其比值分别为2.23,2.14和1.77。

这种脑组织中的浓度差异也可能是血药浓度的差异所致。

三、药物代谢
大多数药物的代谢是在肝脏中进行的，肝脏药物代谢能力通常用肝清除率（Clearance, Cl ）表示，其大小取决于肝血流速率、血浆蛋白结合力和药物内在清除率。

肝清除率Cl 通常可用下式表示：
int
int Cl f Q Cl Qf Cl u u += 11-1 式中Cl int 为内在清除率（intrinsic clearance ）, f u 为药物游离分数。

Q 为肝脏血流速率。

对于酶促反应，内在清除率可用下式计算。

∑+=u i m i
C K V Cl ,max,int 11-2
式中V max,i 和K m,i 分别为第 i 个酶促反应最大速率和相应的米氏常数, C u 为酶部位游离药物浓度。

通常C u <<K m ,i , 这样,11-2式改写为:
∑=i m i
K V Cl ,max,int 11-3
1．药物代谢的底物立体选择性
药物代谢的底物立体选择性（substrate stereoselectivity ）是指药物的对映异构体在相同条件下被同一生物系统代谢时出现的量与质的差异。

华法令在人体内代谢存在立体选择性。

如受试者口服15 mg 华法令对映体后，测得的S -（-）和R -（+）-对映体AUC 分别为80.0±43.7μg.h/ml 和96.1±22.0 μg.h/ml ，S -（-）对映体的AUC 低于R -（+）-对映体。

华法令抗凝血活性与血浆中AUC 相关，而S -（-）对映体抗凝血活性是R -（+）对映体的5倍。

在临床上使用的华法令是外消旋体，由于代谢和活性的立体选择性，增加了临床用药的复杂性。

维拉帕米的代谢存在立体选择性。

维拉帕米的优映体为S -(-)维拉帕米, 其钙通道拮抗作用是R -(+)-对映8～10倍。

临床上使用的维拉帕米是消旋体, 由于活性S -(-)维拉帕米优先代谢, 导致给药后,血浆中S -(-)维拉帕米的浓度低于R -对映体。

表11-3 给
出了8名受试者口服80 mg 维拉帕米消旋体后相应对映体及其代谢产物去甲维拉帕米（norverapamil ）药物代谢动力学参数。

表 11-4. 健康受试者口服80 mg 维拉帕米后的药物代谢动力学参数
药物代谢动力学参数（均值±SD ）
对映体
C max (ng/ml) AUC(ng.h/min)
生物利用度（%） R -（+）-维拉帕米 79.2±28.0 265.2±85.0 30.3±19
S -（-）-维拉帕米 17.5±8.3 83.9±45.7 9.8±5.9 R -(+)-去甲维拉帕米 72.2±17.2 534.2±237.0 S -(-)-去甲维拉帕米 28.75±6.8 207.0±85.5 [引自, 芮建中,等. 药学学报. 1999,34:13-19]
由表11-4可见，维拉帕米的首过效应存在立体选择性，S -（-）对映体的代谢较R -（+）-对映体快，首过效应大，生物利用度低，导致口服给药后血浆中S -（-）对映体浓度仅为R -对映体浓度的1/4。

底物立体选择性表现下列形式：
1) I 相代谢反应的立体选择性 维拉帕米代谢有N-去烷基化和O-去甲基化等反应。

用人肝微粒体试验和人口服消旋体均发现两种对映体的N-去烷基化产物形成的K m 和V max 无差异，但O-去甲基化产物的形成存在高度的立体选择性，S -(-)对映体和R -(+)-对映体O-去甲基化产物的形成清除率分别为 5.6μl/（min .mg 蛋白）和3.2 μl/（min .mg 蛋白）。

市场上的异环磷酰胺（Ifoisfamide, M1）为消旋体，在体内4-羟化代谢形成4-羟基异环磷酰胺(4-hydroxylifosfamide, M2), 去氯乙基代谢形成N2-去氯乙基异环磷酰胺（N2-dechloroethylifosfamide,M3）和
N3-去氯乙基异环磷酰胺
(N3-dechloroethylifosfamide M4)。

S -对映体优先去氯乙基反应形成具有神经毒性的产物去氯乙基异环磷酰胺, 而R -对映体优先羟化反应，形成活性产物4-羟基异环磷酰胺。

P
O O N NHCH 2CH 2Cl CH 2CH 2Cl P
O O
N NHCH 2CH 2Cl CH 2CH 2Cl P O O
N NH 2CH 2CH
2Cl P
O O
N NHCH 2CH 2Cl
HO
M 1
M 2M 3
M 4****
H
图11-4 异环磷酰胺羟化代谢和N-去氯乙基化代谢。

丙吡胺（disopyramide）在体内N-去烷基化代谢，形成N-去异丙基产物。

在人和小鼠肝微粒体中N-去烷基化作用呈双相性。

提示两种酶参与反应。

在人体内的治疗浓度内（5-14μmol/l）为高亲和系统介导的。

S-(+)-对映体的K m的约为R-(-)-对映体 1/5, 但V max相近，S-对映体的内在清除率大于R-对映体。

相反，在低亲和系统中，S-(+)-对映体的内在清除率低于R-(-)-对映体。

当S-(+)-和R-(-)-对映体共温孵时，表现为相互抑制作用。

2）结合反应的立体选择性谷胱甘肽结合反应存在立体选择性，用溴乙戊酰脲（bromisol）作为模型药物研究与谷胱甘肽结合反应。

12受试者口服600 mg 溴乙戊酰脲后，R-对映体的血浆清除率是S对映体的12倍，尿中R-溴乙戊酰脲的巯基脲结合物排泄量显著高于S-对映体，分别为剂量的26%和8%。

N-去异丙基普萘洛尔(N-desisopropylpropranolol)的乙酰化代谢也存在立体选择性。

在鼠肝微粒体中，在乙酰辅酶A存在条件下，R-(+)-和S-(-)-N-去异丙基普萘洛均可形成乙酰N-去异丙基普萘洛尔（N-acetyldesisopropylpropranolol），但其形成速率存在显著差异，由R-(+)-N-去异丙基普萘洛尔和S-(-)-N-去异丙基普萘洛尔生成乙酰产物的内在清除率分别为6.84和3.28ml/min/mg（蛋白），说明R-(+)-去异丙基普萘尔洛尔更易发生乙酰化反应。

奥沙西泮（oxazepam）在人体内与葡萄糖醛酸结合存在立体选择性，优先形成S-奥沙西泮葡萄糖醛酸苷，血浆和尿中S/R -葡萄糖醛酸苷比分别为3.5和3.9。

人肝微粒体研究也显示优先形成S-奥沙西泮葡萄糖醛酸苷。

S-奥沙西泮葡萄糖醛酸结合反应是由UGT2B15介导的，存在多态性，而R-奥沙西泮葡萄糖醛酸结合反应是有多种UGT 参与的。

多数β-受体激动剂的硫酸结合反应倾向于S-对映体，其主要差别是K m值大小不同，而最大反应速率基本相近，即主要决定活性的因素是药物与酶亲和力，如异丙肾上腺素, R-对映体的K m值是S-对映体的6.1倍，但在芳香环上存在羟甲基取代的沙丁胺醇则相反，其S-对映体的K m值是R-对映体的10倍。

3）同工酶作用的立体选择性当几种同工酶代谢生成相同的产物时，每种同工酶对立体特性有不同的要求。

比索洛尔（bisoprolol）的O-去异丙基反应是有两种酶参与的。

在狗肝微粒体中O-去异丙基反应存在双相性，即存在高亲和系统和低亲和系统。

R-(+)-对映体的O-去异丙基清除率（Cl int）在高亲和，低亲和系统中均高于S-(-)-对映体，。