多晶型药物研发及制剂最新研究进展
药物多晶型与固体制剂的关系研究进展
中图分类号 : R943 文献标识码 :A 文章编号 :100729858 (2001)20120035203
1 概述 自 60 年代开始研究药物多晶型至今 ,多晶型与固 体制剂的关系愈发密切 ,一方面 ,药物的晶型变化会改 变制剂的性能和质量 ,结晶度 、晶态会影响药物的松密 度性质 ,进而影响一些制剂过程 ,如混合 、填充 、粉碎 ; 另一方面 ,研究固体制剂是涉及到多晶型问题 ,一些工 艺过程会改变多晶型的分子结构 、点阵排列 ,进而影响 疗效 ,所以说 ,药物多晶型和固体制剂相互影响 。 2 药物多晶型对固体制剂的影响
辽宁药物与临床 2001 年第 4 卷第 1 期
·35 ·
·综 述·
药物多晶型与固体制剂的关系研究进展
王 蕾1 ,刘德胜2 ,潘 宁3 ,张 静4 ,王莉芳5
(11 重庆葛兰素威康公司沈阳办事处 ,沈阳 110041 ;21 葛兰素威康制药有限公司 ,北京 100026 ; 31 中国大冢制药有限公司沈阳办事处 ,沈阳 110014 ;41 吉林省白求恩医科大学第二医院 ,长春 130041 ;
辽宁药物与临床 2001 年第 4 卷第 1 期
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t horhombic form[J ] . Int J Pharm ,1996 ,128 (122) :1. 〔7〕 Gohary AO , Fada N , Shafie AF , et al. Indentification of
51 石药集团技术中心 ,石家庄 050041)
摘 要 :目的 介绍药物多晶型与固体制剂的关系研究的进展情况 。方法 通过参考 90 年代国内外有关文献 ,综 述药物多晶型对固体制剂的稳定性 、溶出度 、生物利用度等性质的影响 ;固体制剂的工艺过程 ,如干燥 、粉碎 、研磨 、压片 等亦会影响药物多晶型的特性 。结果 药物多晶型与固体制剂相互影响 。结论 药物多晶型研究与固体制剂的研究意 义深远 。 关键词 :多晶型 ;固体制剂 ;关系
多晶型药物研发及制剂最新研究进展
药物多晶型之间存在晶格能差，低能量晶型称稳定型，高能量晶型称亚稳定型；从能量角度看，前者比后者稳定，具体情况又与制剂的辅料、放置环境相关。
5药物多晶型与剂型选择
选择剂型时应考虑晶型问题，近年Abbott公司的抗艾滋病药利托那韦的研发过程中认为它只有一种晶型，生产溶液和半固体两种剂型上市，两年后发现半固体制剂出现一种十分稳定、溶解度很小的新晶型，迫使暂时停止生产半固体制剂。
[2]乔文庆；白军；秘彦坤；安志强；改变结晶工艺提高阿莫西林质量的研究[J]；河北化工；2010年08期.
[3]张伟国；刘昌孝；多晶型药物的生物利用度研究概况[J]；天津药学；2007年02期.
多晶型药物研发及制剂最新研究进展
摘要】目的介绍药物多晶型与固体制剂的关系研究的进展情况。方法通过参考国内外有关文献,综述药物多晶型对固体制剂的稳定性、溶出度、生物利用度等性质的影响；固体制剂的工艺过程,如干燥、粉碎、研磨、压片等亦会影响药物多晶型的特性。结果药物多晶型与固体制剂相互影响。结论药物多晶型研究与固体制剂的研究意义深远。
一般药品从生产出厂到药房库藏出售，要求保持至少2年的稳定不变期，这期间如果发生晶型转变，有可能引起生物利用度的降低，造成医疗事故。考虑到稳定型晶体的溶解度和溶出速率均较小，而这两个因素直接影响生物利用度，所以并非越稳定越好，必须平衡各方面的要求，优选出一个热力学稳定，同时又具有较好溶解度和溶出速率的晶型进行开发和生产。
综上所述，药物多晶型的研究值得重视，有关晶型与药物活性及生物利用度的关系有待进一步研究。研究和掌握药物多晶型性质，对于处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效的发挥都有着极为重要的作用。
参考文献
[1]李子熊；晶型对抗生素理化性质及药效的影响[J]；中国药业；2006年01期.
药品研发中多晶型问题的考虑
药品研发中多晶型问题的考虑在药品研发过程中，多晶型问题一直是一个备受关注的话题。
多晶型是指一种化合物可以以不同的晶体形态存在，并且这些不同的晶型可以具有不同的物理性质、化学性质甚至药理学性质。
多晶型对药物的性质及其在临床应用中的表现有着重要的影响。
本文将从多晶型的形成机制、对药品研发的挑战以及解决多晶型问题的方法等方面对多晶型问题进行探讨。
一、多晶型的形成机制多晶型的形成机制是一个复杂的问题，受到多种因素的影响。
一般来说，多晶型的形成可以通过以下几种途径：1. 晶体结构的同质转变同一种物质在不同的条件下，如温度、压力等会形成不同的晶型结构。
这种同质转变通常是由于晶体结构中的原子、分子或离子位置的改变导致的。
2. 溶液结晶在溶液中，当溶液中物质的浓度、温度等条件发生变化时，会导致物质以不同的形式结晶。
当两种或多种不同的物质混合在一起时，由于它们之间的相互作用，会形成新的晶型结构。
二、多晶型对药品研发的挑战多晶型对药品研发会产生一系列的挑战，主要包括以下几个方面：1. 药效性和生物利用度的影响不同的晶型具有不同的生物利用度和药效性，因此不同的晶型会对药物的治疗效果产生影响。
2. 质量一致性和稳定性的考量不同的晶型具有不同的物理性质和化学性质，可能会引起药物的质量一致性和稳定性问题，从而导致生产过程中的变化和不良反应。
3. 制剂工艺的挑战不同的晶型在制剂过程中可能会产生不同的反应和性能，从而影响到制剂的工艺，增加了制剂的难度和成本。
4. 知识产权和市场竞争不同的晶型可能会对药品的知识产权保护和市场竞争产生影响，因此多晶型问题也是一个关乎商业利益的问题。
多晶型问题在药品研发中具有重要的意义，需要引起足够的重视和关注。
三、解决多晶型问题的方法针对多晶型问题，我们可以采取一系列的方法来解决：1. 原料选择在药品研发过程中，可以通过选择合适的原料来规避多晶型问题，如选择具有固定晶型结构的原料进行研发。
2. 制备工艺优化通过优化制备工艺，控制温度、压力等条件，可以尽量避免多晶型的形成，保证药品的一致性和稳定性。
新型药物晶型的研究与制备
新型药物晶型的研究与制备新型药物晶型的研究与制备摘要：随着现代医药科学的发展，新型药物的研发已经成为科学界的热点之一。
其中，药物晶型的研究与制备是一个重要的环节。
药物的晶型不仅影响药物的溶解性、稳定性和生物利用度，还对药物的药效和毒性起到重要作用。
本文对新型药物晶型的研究和制备方法进行了综述，并介绍了一些典型的晶型研究案例。
关键词：新型药物、晶型、溶解性、稳定性、生物利用度、药效、毒性1. 引言药物晶型是指药物在固态下形成的晶体结构。
药物的晶型不仅影响药物的物理化学性质，还对药物的溶解性、稳定性和生物利用度起到重要作用。
因此，研究和制备新型药物晶型对于药物研发具有重要意义。
本文将从药物晶型的研究方法和制备方法两个方面进行综述。
2. 新型药物晶型的研究方法2.1 XRD（X射线衍射）XRD是一种常用的药物晶型分析方法。
通过照射样品，测量样品与入射X射线的衍射图案，从而得到药物晶型的信息。
XRD可以精确定量药物晶型的数目和结构，是研究药物晶型的重要手段。
2.2 DSC（差示扫描量热法）DSC是一种测量药物热学性质的方法。
通过测量样品与参比物之间的温度差异，可以获得药物的热力学参数。
DSC可以用于研究药物的熔点、热分解和晶型转变等热学性质，对药物晶型的研究具有重要意义。
2.3 FTIR（傅里叶红外光谱）FTIR可以通过测量药物吸收、散射和透射红外光的强度和频率变化，得到药物分子的结构和功能信息。
FTIR可以用于研究药物晶型的分子间相互作用，对药物晶型的研究具有重要意义。
3. 新型药物晶型的制备方法3.1 溶剂结晶法溶剂结晶法是一种常用的药物晶型制备方法。
通过选择适当的溶剂和溶剂浓度，将药物溶解于溶剂中，然后控制溶剂的温度和浓度，使药物从溶液中结晶出来。
这种方法可以通过调节工艺条件来控制所得药物晶型的结构和性质。
3.2 极性和非极性溶剂共结晶法极性和非极性溶剂共结晶法是一种制备混合晶型的方法。
通过选择极性和非极性溶剂，将药物溶解于溶剂中，然后控制溶剂的温度和浓度，使不同的晶型共同结晶出来。
药物多晶型转变因素的研究进展
药物多晶型转变因素的研究进展陈建【摘要】药物活性成分中多晶型研究是现代制药领域的一个研究热点,由于药物的不同晶型具有不同的理化性质,因而对药物的稳定性、安全性、体外溶出度、生物利用度以及药理活性等性质具有很大影响.从而使得多晶型问题在药品的质量与安全控制方面以及新药研发中越发受到重视,成为新药及仿制药物研发中重要的突破口之一.近年来,随着人们对多晶型重视程度的不断提高,以及现代科学分析技术的发展、仪器的更新,使得多晶型的研究取得了相当多的进展,对于多晶型的认识更加清晰,运用也越来越多.本文就多晶型研究的意义,影响多晶型转变因素的研究进展进行概述,并简单提及目前多晶型的制备方法.【期刊名称】《天津药学》【年(卷),期】2018(030)006【总页数】5页(P44-48)【关键词】药物多晶型;晶型转变因素;制剂;疗效;辅料【作者】陈建【作者单位】天津市药品检验研究院,天津 300070【正文语种】中文【中图分类】R913最早发现的多晶现象是1798年克拉普罗特发现的方解石和文石的组成都是碳酸钙，从此多晶型开始走进人们的视线。
物质在结晶的过程中，各种外界以及内部因素的影响使得分子内或分子间键合方式改变，造成了分子或原子在晶格空间上排列不同，从而形成不同分子结构，即同一种物质具有两种或两种以上的晶格空间排列方式或晶胞参数，形成多晶型的现象被称为多晶型现象[1]。
药物多晶型在18世纪20年代进入人们的视线，到上世纪60年代后对其研究才迅猛地开展。
Mc Crone在1965年提出了关于多晶型最知名的定义：“A型多晶型物是由固体状态的该化合物分子的至少两种不同排列可能性所导致的给定化合物的固体结晶相”[2]，即指具有两种以上分子排列方式的固体结晶相。
制剂中药物存在包括多晶型和无定型状态，以及溶剂化物和水合物(假多晶型)4种物理状态。
晶体状态时，分子在晶格中具有不同的排列和构象，可细分为稳定态和亚稳态;无定形态分子无规则排列，晶格不能确定。
固体药物多晶型的研究进展
俄罗斯科学家乌勒和列别克于1832年首次发现了两种不同晶体形式的苯甲酰胺化合物，自此药物多晶型开始进入药学研究学者的视野［1］。
随着化学分析仪器不断的更新与进步，特别是X-射线被用于晶体结构的测量，药物多晶型的研究取得了迅猛的发展。
我国对药物多晶型的研究起步较晚在1900年左右，对尼莫地平的研究发现，它不同的晶型对药物的临床疗效产生显著影响。
自此，国内工作者开始在药物多晶型上给予重视。
另外，关于药物多晶型的专利侵权事件常有发生，在一定程度上推动了多晶型药物的发展。
1、研究药物多晶型的意义固体药物在溶解时，由于重结晶条件或降温速率的不同，可能引起分子堆叠方式和分子在晶格上的排列顺序发生变化。
不同的晶型常表现出不同的理化性质。
例如，光学性质、生物利用度和溶出速率等［2—3］。
多晶型药物研究有助于提高药物的溶解度和溶出速率，确保药物在生产、贮藏、运输过程中的稳定性，改善药物的压片性；同时，还能确定晶型制备流程，保证同一批次药物的等效性。
对多晶型药物研究的最大意义是尽可能筛选出目标药物的所有晶型，从中挑选出一种热力学稳定同时又具有更好的溶解度和溶出速率的，以便更大化的发挥药物的疗效［4］。
2、药物晶型的制备方法2. 1重结晶法1）溶剂蒸发法。
溶剂蒸发法是筛选晶型最简捷和有效的方法。
目标药物溶解在不同极性溶剂中（溶剂既可以单一溶剂，也可以二项或者多项混合溶剂），随着溶剂不断挥发，晶核不断成长，溶液由饱和状态转变成过饱和的状态，溶质缓缓析出。
由于溶剂种类、溶液浓度和溶剂挥发速率等条件的不同，因此可能得到不同的晶型。
例如，磺胺利尿药呷珠帕安在不同混合溶剂中制备出四种晶型［5］。
2）降温法。
降温法适用于药物溶解度对温度变化十分敏感的。
在一定的起始温度（此温度不宜过高，以防破坏药物化学结构）下将药物溶解，设定程序进行梯度降温。
药物的溶解度随着温度的下降而显著降低，从而达到过饱和状态，溶质进而析出。
反溶剂法反溶剂法也称为沉淀法。
药品研发中多晶型问题的考虑
药品研发中多晶型问题的考虑【摘要】药品研发中的多晶型问题是当前药物研究领域备受关注的一个重要议题。
本文将从影响药效的多晶型问题、多晶型的鉴定和表征、多晶型的稳定性研究、多晶型的制备方法以及多晶型的应用探索等方面展开论述。
多晶型问题对药品研发具有重要意义，其稳定性和制备方法对药物的质量和效果有着直接影响。
未来研究应该进一步深入探讨多晶型问题的重要性，探索新的方法和技术，以提高药物的研发效率和成果。
多晶型问题的重要性不容忽视，对于药品研发中的质量控制和疗效提升都具有重要意义。
【关键词】药品研发、多晶型、药效、鉴定、表征、稳定性、制备方法、应用探索、重要性、未来研究方向1. 引言1.1 药品研发中多晶型问题的考虑在药品研发过程中，多晶型问题是一个备受关注的重要议题。
多晶型指的是化学物质在结晶过程中形成的不同晶体结构，其存在对药效产生着重要影响。
药品的多晶型问题涉及到药物的物理性质、药效、药代动力学等方面，因此对于药品研发和制备具有重要意义。
在研发药品的过程中，研究药物的多晶型问题可以帮助科研人员更好地理解药物在溶解度、稳定性、生物利用度等方面的特性。
通过对多晶型的鉴定和表征，可以准确地确定药物的结构和性质，为制备高效、稳定的药物提供依据。
多晶型的稳定性研究可以帮助科研人员预测药物在不同条件下的稳定性和溶解度，为药品的制备和储存提供参考。
多晶型问题在药品研发中扮演着重要的角色，对于药品的研究、制备和应用具有重要意义。
随着科学技术的不断发展，我们对药物多晶型问题的理解将会更加深入，为药品研发带来更多的创新和进步。
2. 正文2.1 影响药效的多晶型问题多晶型是指一种药物分子在晶体结构内的排列方式不同，具有不同的晶体结构。
多晶型问题在药品研发中变得越来越重要，因为不同的多晶型可能导致药效、溶解性、稳定性等方面的差异。
1. 生物利用度：不同的多晶型可能导致药物在体内的吸收和分布特性发生改变，从而影响药效。
有些多晶型可能会被人体更容易吸收，增强药效；而有些多晶型则可能导致药物在体内难以吸收，降低药效。
多晶型药物研发与制剂新研究进展探讨
内部质 子在三维立体空 间上有序地 呈周期 排列 时 ， 所形 成 的 也 可转变为稳定 型 ， 但 速度较慢 。晶型的不 同可以造成药 物
研磨 及粉碎 ； 溶剂 的变化或是饱和程度 不同等结 晶条作 用 ， 使 得 晶型存 在差 异。 当某 变 ， 亦能 产生不 同 的晶型。研究表 明 ， 药 物制剂 时 ， 常选 化合物 中同时存在 两种或是两种 以上 的晶型 ， 进 而形 成不 用 亚稳定 型结 晶。为 了避 免晶型 转化 ， 可 以采用 适 当措 施 ， 同的 晶体 时 ， 此 时称该 化合物 为多 晶型。研究表 明 ， 由于有 如 ： 在混悬液 中加 入高分子 材料 以增加 分散介质 的黏度 ， 从 机 药物在 结晶过程 中 ， 所 需 的环 境条件存 在差 异 ， 分子 的排 而 阻滞 和延缓 晶型 的转 变 ； 表面活性剂 吸附在 晶核表 面可 以
１ 资料 与方 法
氯霉 素作 为研究对 象 ， 研究 其 晶型的不同药效 的差异 。给对
照组 Ａ型 ， 实验组 Ｂ型药物 ， 观察疗效 。
１ ． ２ ． ２ 具 有不 同 晶型 的 同种药物 ， 临床 药效无 明显 差异
尽管某 些药物存在 着多种 晶型 ， 但在疗 效上并未体 现出明显 的差 异。选取法莫 替丁作为研 究对象 ， 考察 晶型不 同是否会 对其 药效造成差异 。给对照组 Ａ型 ， 实验组 Ｂ型药物 ， 观察
【 关键词 】 多晶型药物 ； 药效 ； 制剂工艺
药 物多 晶型 是指 同一 种药 物 由于 在结 晶过 程 中所受 的 物 理磁场环 境不 同 ， 使得 生成物 的内部结 构也存在 差异 ， 即 晶体 中分子的排列方式 不 同 ， 这种现象被 称为药物 多晶型现 象 …。对 多晶型药物 的考察 研究 ， 可 以充分 了解 晶型药物的 特 点和优 势 ， 并 根据掌握 的信息 选择最优 的制备 工艺 ， 将多 晶型药物的药效发挥 到最 高水平 。
药物多晶型现象研究进展_周肖寅
化学与生物工程2010,Vol .27N o .10综述专论 Ch emistry &Bioengin eerin g收稿日期:2010-06-22作者简介:周肖寅(1986-),男,江苏泰州人,硕士研究生,研究方向:药物分析;通讯作者:刘峥,博士,教援。
E -mail :lisa4.6@163.com ;491047402@qq .com 。
药物多晶型现象研究进展周肖寅1,刘 峥1,冯小珍2(1.桂林理工大学化学与生物工程学院,广西桂林541004;2.桂林南药股份有限公司,广西桂林541004) 摘 要:药物多晶型自发现以来受到了广泛关注,多晶型的研究取得了巨大成就,但药物种类繁多,新药不断出现,多晶型的研究任务依然艰巨。
通过对近10年来国内外药物多晶型研究相关文献的整理、分析与归纳,介绍了药物多晶型现象的研究意义、分析方法、多晶型转变的影响因素。
关键词:药物多晶型;分析方法;晶型转变中图分类号:O 742.4 文献标识码:A 文章编号:1672-5425(2010)10-0001-05 同种药物采用不同溶剂、不同工艺生成不同空间结构的晶体,称为药物多晶型现象。
药物多晶型自18世纪20年代开始引起人们的关注,20世纪60年代以后随着相关学科的发展和实验分析手段的提高,如热分析、红外吸收光谱、X -射线粉末衍射等分析方法的运用,药物多晶型研究进展快速[1]。
人们对药物多晶型现象以及药物多晶型对药物的物理化学性质、稳定性、生物利用度[2]和安全性的影响,有了全面深刻的理解。
药物多晶型一般认为有4种类型:构象多晶型、构型多晶型、色多晶型、假多晶型。
晶体中分子在晶格空间的排列不同形成的晶体称为构象多晶型,多数药物的晶型均属此类;晶体中的原子在分子中的位置不同形成的晶体称为构型多晶型;药物在不同的溶剂中结晶形成不同颜色的晶体,称为色多晶型;药物在结晶时,溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成分子复合物,称假多晶型,亦称溶剂加成物。
药物多晶型现象研究进展
１ 药 物 多 晶型 的研 究 意 义
多 晶型 现象 在 有机 药 物 中广 泛 存 在 。据 统 计 ， 美
国 药 典 （ ０ ０版 ） 剂 样 品 中 约 有 ４ 的 药 物 存 在 多 ２０ 片 ０
别制 成速 效 、 通 和缓效 药物 以适用 于 不 同的人群 。 普
１ ２ 药 物 多 晶 型 对 药 物 稳 定 性 的 影 响 ． 根据 不 同晶型 稳定 性 的差 异 ， 物 多 晶 型 可 以分 药
同一 药物 的不 同晶 型 的溶 解 度 不 同 ， 如 降血 糖 例
药 物 那 格 列 奈 的 三 种 晶 型 Ｂ、 、 在 ２ ℃ 的 １ ０ｍＬ ＳＨ Ｏ ０
运用 ， 药物 多 晶 型研 究 进 展 快 速 ＿ 。人 们 对 药 物 多 晶 】 ］
型 现 象 以 及 药 物 多 晶 型 对 药 物 的 物 理 化 学 性 质 、 定 稳 性 、 物 利 用 度 ｒ 和 安 全 性 的影 响 ， 了 全 面 深 刻 的 理 生 ２ 有
药 物 多 晶 型 一 般 认 为 有 ４种 类 型 ： 象 多 晶 型 、 构 构
型多 晶型 、 多 晶型 、 多 晶型 。晶体 中分 子在 晶格 空 色 假 间 的排列不 同形成 的 晶体 称 为 构 象 多 晶型 ， 数 药 物 多
的 晶 型 均 属 此 类 ； 体 中 的 原 子 在 分 子 中 的 位 置 不 同 晶
亿 学 与 耋 物 互 程 ２１， ２ Ｎ． ００ ０ ７ ｏ１ Ｖｌ ０ ｌ
Ｃｈ ｍｉｔｙ ＆ Ｂｉｅ ｇ ｎ ｅｒ ｇ ｅ ｓｒ ｏ ｎ ｉｅ ｉ ｎ
综述苣论■
药 物 多 晶 型 现 象 研 究 进 展
周 肖寅 。 刘 峥 ， 小 珍 冯
药物多晶型研究现状及研究进展98
药物多晶型研究现状及研究进展摘要：综述近年来国内外药物多晶型的研究进展，介绍药物的多晶型现象及多晶型的主要检测手段和多晶型对药物理化性质、药效的影响，以及在药物制备过程中影响晶型转变的因素等。
关键词：多晶型，研究方法固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型）和无定形。
晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。
有机药物晶体大多是分子晶体，在晶格空间的排列不同而形成存在同质异晶即多晶型现象。
不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。
因此在药物标准中对药物的晶型都作出规定。
对于一种新药物的晶体学研究是在药物设计初期研究的一项重要内容，确定或选择一个适宜的晶型，对新药物生物活性有重要意义。
二、多晶型对药物理化性质的影响2.1多晶型对药物稳定性的影响在一定温度和压力下，多晶型中只有一种是稳定型，溶解度最小，化学稳定性最好称之为稳定型晶体，而其他晶体则为亚稳定型晶体，稳定型结晶较亚稳定型结晶有更高的熔点和稳定性，较小的溶解度。
当不同晶型间熔点差异较大的时候，亚稳定型可较快地向稳定型转变。
而通常情况下亚稳定型转变成稳定型的过程都是比较缓慢的。
多晶型药物除了不稳定型和亚稳定型晶体晶型的自身的晶型的稳定性外，多晶现象对药物稳定性还表现在对氧化、分解、转化等化学性质的影响和对药物的吸湿性的影响。
因此在在药品的生产和储存过程中，应该严格控制有关的工艺和储存条件中，以避免产生不良的多晶型药物，使药品降低药效甚至失效。
2.2多晶型对药物溶出速度及生物利用度的的影响药物的生物利用度是研究、生产药物的根本目的。
生物利用度是指活性成分（药物或代谢物）进入体循环的分量和速度，固体药物由于多晶型自由能之间差异以及分子间作用力不同，导致样品的溶解度有差异，可造成药物生物利用度不同，从而影响药物在体内的吸收，产生药效差异。
固体药物的多晶型现象及研究进展
第3期王允雨，等：固体药物的多晶型现象及研究进展-79-固体药物的多晶型现象及研究进展王允雨1，杨玉军1#，刘苗苗1，郑丽张为国S杨灿S于伟东3(1•山东丹红制药有限公司，山东荷泽274000；2.荷泽市城市开发投资有限公司，山东荷泽274000；3•山东步长制药股份有限公司，山东荷泽274000)摘要：固体药物中的多晶型现象普遍存在，且多晶型影响着固体药物的质量和疗效，故对固体药物多晶型现象进行研究具有十分重要的意义’从药物晶型及多晶型现象、优势药物晶型、固体药物的转晶现象、晶型影响药品质量的评价方法、药物多晶型的研究现状及进展等五个方面介绍了固体药物的多晶型现象及研究进展，为固体药物多晶型现象研究提供参考’关键词:多晶型现象;优势晶型；固体药物;转晶中图分类号:TQ460.7文献标识码:A文章编号:1008-021X(2021)03-0079-02Phenomeeon and Progress on tUe Stidy of Solid Drug Polymorfhism Wang Yunyu,Yang Yujun1*,Liu Miaomiao1,Zheng Li1,Zhang Weieuo1,Yang Can1,Yu Weiiong(1.ShandongDanhongPhaemaceutocaeCo.，Ltd.，Heze274000，Chona；2.HezeCotyDeeeeopmentCneestmentCo.,Ltd.,Heze274000,Chona；3.ShandongBuchangPhaemaceutocaeCo.,Ltd.,Heze274000,Chona)Abtrracr：Poeymoephosm aeecommon on soeod deugs,and theya o ectthequaeotyand e o ocacyoosoeod deugs.Theeeooee,otosoo geeatsognooocancetostudythepoeymoephos-m oosoeod thospapee,thepoeymoephosm phenomenon and eeseaech peogee s oosoeod deugsaeeonteoduced oeom ooeeaspects：deugceystaeooem and poeymoephosm phenomenon,domonantdeugceystaeooem, soeod deugteansooematoon phenomenon,eeaeuatoon method ooceystaeooem onoeuencongdeugquaeoty,and eeseaech statusand peogee s oodeugpoeymoephosm,soastopeoeodeeeoeeenceooetheeeseaech oosoeod deugpoeymoephosm phenomenon.K#y wordt：poeymoephosm；domonantpoeymoephosm；soeod deug；ceystaeteansooematoon进入新世纪以来，我国的晶型药物研究实现了较快的发展，取得了长足的进步。
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药物多晶型对药物制剂的影响分析
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药物多晶型对药物制剂的影响分析
【关键词】多晶型药物制剂综述
物质在结晶时由于受各种因素的影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，所以分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的分子结构。
即同一种物质具有两种或两种以上的空间排列或晶胞参数，形成多晶型的现象就称为多晶型现象(polymorphism)。
药物多晶型从18世纪20年代开始引起人们的注意，到本世纪60年代以后得到很快的发展。
由于药物的晶型不同，可能会影响其在体内的溶出和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。
因此，在多晶型药物研制成固体口服制剂时，对药物晶型进行研究，选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的药物具有重要意义。
目
1。
药物多晶型的研究进展
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药物多晶型的研究进展
药物多晶型的研究进展刘嘉;郑明【摘要】目的综述药物多晶型的研究进展,强调药物多晶型研究的意义.方法查阅近年来有关药物多晶型制备及检测的文献,进行研究分析.结果通过文献研究,重点阐述了药物多晶型的概念及其研究意义,并就晶型药物的制备和检测方法的进展进行了综述.结论药物的晶型直接关系到药物的药理作用和用药安全,对新药研发具有重要意义.%Objective To summarize the recent progress in the research of pharmaceutical polymorphs,and to emphasize the importance of polymorphic drugs research.Methods The recent literatures about preparation and detection methods of polymorphic drugs were checked out, then research analysis was carried out.Results Through literature research, this article focused on the concept and significance of pharmaceutical polymorphs.Also the preparation and detection methods of polymorphic drugs were reviewed.Conclusion Drug polymorphs directly impact on the pharmacological effects and drug safety.Pharmaceutical polymorph is important for drug development.【期刊名称】《西北药学杂志》【年(卷),期】2017(032)003【总页数】3页(P394-396)【关键词】药物多晶型;制备;检测方法【作者】刘嘉;郑明【作者单位】江苏建康职业学院药学院,南京 210029;江苏建康职业学院药学院,南京 210029【正文语种】中文【中图分类】R94多晶型药物的不同晶型在理化性质上存在差异，且在人体内的溶解和吸收也有差别，进而对药物的稳定性、安全性及生物利用度产生影响，最终直接影响药物的临床疗效。
固体药物多晶型研究论文
固体药物多晶型研究论文固体药物多晶型研究是药物科学领域的一个热门话题。
药物多晶型是指同一药物分子在固态下以不同的结晶形式存在，其物理化学性质和药效可能有所不同。
在固体药物制剂的研发过程中，药物多晶型的研究是非常重要的，因为它关系到药物的质量、稳定性、生物利用度和药效等方面。
本文将对固体药物多晶型的重要性、研究方法和研究进展进行综述和分析。
一、固体药物多晶型的重要性药物多晶型的质量、性质、生物利用度都有可能发生变化。
存在不同形式的多晶型，药物可以有更大的灵活性，可以用于改变药物的物理性质、化学稳定性节约成本，优化剂量和治疗效果。
通过研究药物多晶型，可以更好地了解药物的结构和性质，使药物研发更加高效。
此外，不同多晶型的药物也可以用于生物医学工程领域，例如：缓释剂形的制备，疾病治疗的改善，药物制剂的精密控制、纳米生物技术制品等。
二、固体药物多晶型的研究方法常用的研究方法包括X射线衍射（XRD）、热分析（DSC、TGA）、红外光谱、拉曼光谱、单晶衍射、微分扫描量热法、生物利用度和物理化学性质的测量等。
其中，X射线衍射是识别药物多晶型最常用的方法之一，可以优异地分辨不同多晶型晶体结构，确定物质的晶体结构。
热分析是通过测量药物样品在加热或冷却过程中温度变化可预测其多晶型。
红外光谱和拉曼光谱可以研究分子中的化学结构和功能团，有助于分析分子中的氢键和分子间作用力。
单晶衍射是在XRD分辨不出时用来测定晶体形态。
微分扫描量热法可以研究药物样品在加热或冷却过程中吸热和放热情况，用来预测其多晶型。
三、固体药物多晶型的研究进展随着药物科学领域的不断发展和多晶体研究技术的不断提高，固体药物多晶型的研究也不断取得了新的进展。
固体药物多晶体是以分子的形式存在的固体，根据前期模拟实验预测的药物多晶型真实性后进一步制备多晶体方法的科技提升，目前制备多晶体的方法也更加丰富和多样。
例如，超临界流体结晶、垂直溶液法、熔点共晶合成法、气相蒸发法、固相转变等方法。
浅谈多晶型药物研发及制剂最新研究
作者： 杜爽[1]
作者机构： [1]南京圣和药业股份有限公司,江苏南京210000
出版物刊名： 化工管理
页码： 198-199页
年卷期： 2020年 第2期
主题词： 多晶型药物;放大制剂检验
摘要：随着药物研发工作的持续推进,多晶型药物越来越受到人们的重视。
本研究中阐释了多晶型药物的构成、分类以及对药物药效的影响,之后对药物晶体产品的分子组装与调控过程进行了分析,就多晶型药物研发过程中方法以及工艺对其产生的影响展开了探讨,最后分析了多晶型药物的常见检测方式,仅供参考。
药物多晶型研究进展
药物多晶型研究进展
张鹏;杨春华;刘静涵;殷志琦
【期刊名称】《海峡药学》
【年(卷),期】2013(25)12
【摘要】药物多晶型影响药物溶解度、溶出度、生物利用度等方面,是药物质量安全控制中非常重要的问题,但也给药品研发带来了一条新的思路.研究者们期待筛选出疗效更好性质更稳定副作用更小的晶型.多晶型越来越受到重视,随着仪器的更新,晶型研究不断向前发展,本文综述了近几年多晶型研究领域一些新进展.
【总页数】4页(P5-8)
【作者】张鹏;杨春华;刘静涵;殷志琦
【作者单位】中国药科大学天然药物化学教研室,南京,210009;中国药科大学分析测试中心,南京,210009
【正文语种】中文
【中图分类】R944
【相关文献】
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2.药物共晶多晶型的研究进展 [J], 王灵宇;杜世超;董伟兵
3.固体药物的多晶型现象及研究进展 [J], 王允雨;杨玉军;刘苗苗;郑丽;张为国;杨灿;于伟东
4.固体药物多晶型的研究进展 [J], 周锋;潘建辉;孙丹玲;邓月义
5.吲哚拉新药物的多晶型研究(2)多晶型的溶解度与溶出度研究 [J], 金光洙;林以宁;王晶;莫凤奎;黄松鹤;朱开玲;苏德森
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结晶析出温度对晶型有什么影响？
实验结晶表明，当结晶析出温度超过３０℃时，Ｂ一型结晶明显增加。结晶析出温度６０℃ 时，全部是Ｂ一型结晶。因此，为了避免形成Ｂ一结晶，在采用等电点法提取谷氨酸时，必须先把 发酵液的液温降到２５℃～３０℃，再进行操作。中和时要控制液温缓慢下降，不能回升，这样形
尽可能减少辅料的干扰，并力求避免导致可能的 晶型转变。提取的样品再经适当干燥后依法进行
术相组合，用于观察晶型物质转变的有效检测方法。
５前景
药物晶型对药物的稳定性以及药效等重要方 面有影响甚至是决定性的作用，而且目前国内此 方面的研究处于理论阶段，制备技术、检验标准以 及控制办法都有很大的研究空间，在后续发展中， 加深对晶型的深刻理解将是开发出优化结晶工艺 的关键，建立利用多种固态分析手段，准确测量和
３制剂过程对多晶型药物的影响
以片剂为例考察制剂过程对多晶型药物的影 响，如果药物涉及到多晶型则在处方设计及制备 工艺方面都要考虑到药物晶型问题，首先从处方 设计方面，应在辅料相容性实验中添加晶型检测 一项，选择可以区分辅料与主药特征峰的检测方 法并确保辅料不会造成药物晶型的变换。片剂制 备研磨过程中，机械作用使局部压力和温度升高 造成晶型错位和边境变形，其影响主要因素包括 研磨时间、有无晶种、研磨机器、研磨温度、添加物 等。湿法制粒过程中粘合剂的使用也可能造成晶 型的转换，如卡马西平制备过程中如果用５０％乙 醇做粘合剂则有可能使其变为含有两个结晶水的 化合物，出现这样问题的片剂可采用干粉直接压 片法制备。颗粒在干燥过程中药物分子跨越晶格 间的阈值热能，可能引起晶型转变，在喷雾干燥方 式中，喷雾溶剂中、温度和干燥速度都有可能影响 药物晶型。针对可能出现晶型问题的药物应首先 模拟制剂工艺过程模拟研磨、粉碎、试压、造粒、干 燥等过程，考察制剂过程对于晶型转变的潜在影 响。
ｗｅｒｅ
ｉｎｖｏｌｖｅｄ． ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｄｅｃｔｉｏｎ
ｓｃａｌｅ—ｕｐ
对于同一种药物，由于结晶过程中物理场环 境条件的差异，可以生成内部结构（即晶体中分子 的排列方式）完全不同的晶体产品，称为多晶型现 象。药物多晶型一般表现为药物原料在固体状态 下的存在形式。一种药物可以多种晶型物质状态 存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸 收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影 响。对药物多晶型的研究，可发现有利于发挥药物 作用的药物优势晶型，同时根据晶型的特点确定 制剂工艺，有效保证生产的批间药物等效性等。药 物晶型研究已经被列入我国关键技术重点研究内
ｐｈａ珊ａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ
ｏｆ
ｄｍｇ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｆｉｒｓｔ．Ａｎｄ ｔｈｅｎ ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｄｉｓｃｕｓｓ ａｂｏｕｔ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｄ１１ｌｇ ａｎｄ ｉｔｓ
ｓｃａｌｅ—ｕｐ．Ａｔ ｌａｓｔ，ｔｈｅ ｄｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｄｎｌｇ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ Ｋｅｙ ｗｏｒｄ：ｄｒｕｇ ｐ０１ｙｍｏｒｐｈｉｓｍ Ｒ＆Ｄ
湿度、压力、酸碱环境都可能是其晶型发生转换。 筛选得到药物晶体的分子组装条件后，放大的过 程中结晶设备的选定和工程放大是实现医药晶体 产品分子组装工艺的关键，往往在实验室开发成 功的药品，在工业生产放大时不一定成功，这个问 题的关键在于工业放大所依靠的生产装置及其操 作条件是否合理。在实验室中，因为结晶容器体积 小，容易得到一个均一的结晶物理场环境。但是， 大型结晶器的个性较强，对不同的晶体产品需不 同结构的结晶器才能产生高效优质的结果。 晶体产品分子组装过程的精密调控技术是能 够生产出有效药物晶体目标的保障，过程工艺参 数的精密调控是十分重要的，医药晶体产品的分 子组装与调控过程中主要控制纯度、晶型、晶体的 粒径分布以及堆密度等指标，目前国际上都采用 了计算机辅助控制与操作手段来实现。
药物多晶型的分类及对药效的影响
成完全不同种类的晶体。 １．２药物多晶型的分类及对药效的影响 药物晶型基本分为稳定型、亚稳定型和不稳 定型。其中稳定型晶型具有晶格能大、熔点高、化 学稳定性好、溶解度和溶出速率低等特点。药物 晶型在不同条件下可能发生晶型转换，这些转换 包括晶格一部分分子在小范围重排而固态保持不 变或者原品格完全破坏而转换成液态。不同药物
４多晶型药物的检测方法
药物晶型的常用检测方法包括，外部形态观 察如显微镜法、晶体蚀刻法、扫描隧道显微镜法、 电子显微镜法；热分析如热载台显微镜、差示热分
—■●
万方数据
析、差示扫描量热、热重分析；电磁热谱法如红外
线的不同来定性确定不同的晶型。热分析法主要 包括差示扫描热法（ＤＳＣ）以及热重分析法（ＴＧＡ）。 ＴＧＡ是测定样品在程序升温条件下质量的变化， 适用于监测晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解 的过程。热载台显微镜是将显微技术与热分析技
放大 制剂
检验
ＡｂｓｔｒａＣｔ：Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｔｈｅ ｄｍｇ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｓ ｓｔｒｏｎｇｌｙ ｅｍｐｈａｓｉｚｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｆｉｅｌｄ ｏｆ ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｅａｌ Ｒ＆Ｄ ａｎｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ ｔｈｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ、ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ
多晶型药物研发及制剂最新研究进展
李淑娴１
刘
登２刘
婷
（１．济宁市第一中学
２．山东理工职业学院）
摘
要：目前多晶型药物研究日益受到医药研发与质量管理领域的重视。本文首先对药物多晶型的
形成、分类及其对药物药效的影响进行阐述，表明药物晶型研究的重要性。然后从实际药物多晶型制剂 生产方面，讨论晶型药物研制放大的方法及制剂工艺可能对晶型药物造成的影响。最后概述了多晶型药 物的检测方法。 关键词：多晶型药物
容。 １
排列方式和构象形式不同，多晶型又可分为填充 型多晶型和构象型多晶型。在晶格空间中由于分 子的排列方式不同而形成的不同晶型称为填充型 多晶型。如果药物分子为刚性的，即分子中所有的 键长与键角在形成晶体过程中基本不变，则这种 药物容易形成填充型多晶型。在晶格空间中由于 分子的构象不同而形成的不同晶型称为构象型多 晶型。如果药物分子为柔性的，即分子中有些的键 长与键角在形成晶体过程中可能发生变化，则这 种药物容易形成构象型多晶型。自然界中的固态 物质，绝大多数是以晶体形式存在，药物也不例 外。同～种药物，由于结晶时条件的差异，可以生
红外光谱鉴别。Ｘ一射线衍射法，其中单晶衍射分
析可以得到晶型的原子坐标、键长、键角、构象、键 合方式以及结晶水等信息，粉末衍射分析则可以
进行成分分析和晶型分析。一般而言，多晶型由于 晶格能差异而导致熔点差异。不同晶型，升温（或 冷却）过程中吸（放）热峰会有差异，从而可根据曲
量化原料药或者制剂中不同的晶型的含量将是指
成的谷氨酸颗粒较大。如果降温过快或温度忽高忽低，不仅晶核多，结晶颗粒细小，而且会引
起ａ一型结晶向Ｂ一型结晶的转化，导致分离困难，收率下降。当中和结束，育晶２ｈ后，温度应 尽可能降低，以减少谷氨酸的溶解度。
崔 薯 崔 掌 崔
兔
——《味精生产问答》题２３卜
鬃 鬃 鬃 基 鬃
索
万方数据
１．１药物多晶型的形成 晶体是由原子（或离子、分子）在空间周期地 排列构成的固体物质，晶体中最小的立体单元叫 做晶胞，按照晶胞三边之长及夹角的不同，可将晶 体分为７个晶系，即立方（等轴）、六方、三方、四 方、三斜、单斜、正交晶系。根据晶体晶胞内分子的
—■■一万方数据源自晶型对药物溶解度和溶出速度有一定影响，一般 亚稳定型其表面自由能高于稳定型，溶出速率较 高。同时以此对生物利用度产生影响，如果药物 为难溶性药物，溶出为其限速步骤，如卡马西平、 西咪替丁、尼莫地平等则亚稳定型能提高药物生 物利用度，是增强药物药效的一种办法。而存在 稳定性问题的药物如利福平，最早的药物晶型为 无定型无法在有效期内保证产品质量，而改进工 艺条件将其变为亚稳定型晶型后稳定性得到相应 的改善。类似药物还有诺氟沙星，其经过崮一固小 可逆向转移由亚稳定型变为稳定型晶型，其有关 物质问题也得到改善。有的药物可能存在无效晶 型如氯霉素棕榈酸酯，在体内受胃肠道酯酶水解， 释放氯霉素Ａ、Ｂ、Ｃ、无定型，其中有效晶型：Ｂ（亚 稳定型，溶出速率快，血药浓度高）无效晶型：Ａ、 Ｃ。药典规定为Ｂ晶型氯霉素棕榈酸酯制成的片 剂并规定了非活性晶型的含量限度。对于片剂来 说，不同晶型表面自由能的差异与结晶颗粒之间 的结合力不同而产生不同的药物的流动性和硬 度。不同药物晶型对片剂的可压性也有影响，如立 方晶系药物可压性大，硬度大；针状或鳞片状结晶 可压性差（层状排列），易裂片；树枝状晶型可压性 好，硬度大，流动性差，片重差异大。
２药物晶体产品的分子组装与调控
药物晶体产品的分子组装并进行调控及其最 终放大，是药品晶型研究的重要目标。医药晶体产 品分子组装过程中所得产品的晶型与成核过程密 切相关，在一定的物理场环境条件下，溶液中的药 物分子受溶剂、其他溶质分子、温度、电磁场等的 作用，柔性分子将以不同的构象存在（刚性分子构 象不变）。因此晶体产品晶型的首要因素是晶体产 品分子组装过程是在什么样的化学和物理场环境 条件下进行的。因此对于一个特定晶型的医药晶 体产品的结晶精制，首要任务是确定分子组装过 程所需要的场环境，如溶剂、媒晶剂、电磁场等。获 得多晶型样品及晶型转化的最主要方法是采用不 同溶剂进行重结晶。重点在重结晶溶剂、溶剂浓度 以及结晶时间。上文提到的难溶性药物如氯霉素 棕榈酸酯可通过研磨粉碎动力做功使固态多晶型 转变为非晶型和亚稳定型，从而达到药物粒子比 表面积和溶出度增大的目的。研磨法主要考察研 磨温度以及时问。另外，药物所处的不同的温度、
分光光度法、拉曼（Ｒ锄ａｎ）分光光度法、Ｘ一射线粉
末衍射、Ｘ一射线单晶衍射、固态核磁共振（ｓｓ—