分化型甲状腺癌术后促甲状腺素抑制治疗现状 秦露

分化型甲状腺癌术后促甲状腺素抑制治疗现状秦露

发表时间：2017-06-15T15:03:47.123Z 来源：《医师在线》2017年4月下第8期作者：秦露唐雪莲

[导读] 甲状腺癌的发病率在世界范围内呈上升趋势，近10年来发病例数急剧增加，目前跻身于女性常见恶性肿瘤的第5位。

（荆州市中心医院普外三科；湖北荆州434020）

【摘要】外科手术依然是甲状腺癌尤其是分化型甲状腺癌的主要治疗手段，术后内分泌治疗被认为是重要的辅助治疗手段，其不仅可以防止术后发生甲状腺功能低下，而且能降低甲状腺癌患者术后的复发率及死亡率。

【关键词】癌；乳头状；甲状腺肿瘤

甲状腺癌的发病率在世界范围内呈上升趋势，近10年来发病例数急剧增加，目前跻身于女性常见恶性肿瘤的第5位。而分化型甲状腺癌（DTC）是最常见的甲状腺恶性肿瘤，几乎占全部甲状腺癌的90％，包括乳头状癌( 85％) 、滤泡状癌 (10％)。近年来越来越多的研究表明，促甲状腺素（TSH）抑制治疗能够降低甲状腺癌的复发危险，另有学者认为几乎所有的DTC都是依赖TSH的，应尽可能完全抑制内源性的TSH分泌，这样对预防癌复发有一定意义[1]。

1DTC TSH抑制内分泌治疗的生物学基础甲状腺激素的调节主要依靠下丘脑-垂体-甲状腺自身调节系统，垂体前叶分泌的TSH能促进甲状腺素的合成与分泌，当血中甲状腺素浓度达到一定程度时，系统负反馈抑制垂体分泌TSH，使甲状腺素合成与分泌减少。普遍认为TSH在甲状腺的发育中起主要作用，当TSH缺乏时，甲状腺体积缩小，而持续给予TSH时将使甲状腺重量增加，正常人血 TSH的测定值为0.5～ 4.5m u/L 。研究发现甲状腺肿瘤细胞存在TSH受体，TSH与癌细胞表面TSH受体结合，通过CAMP信号通路调节甲状腺特异基因甲状腺球蛋白(Tg) 、甲状腺过氧化物酶及钠碘转运酶等的表达，调节细胞的增生分化。故通过甲状腺素抑制垂体产生TSH，可以降低血中TSH浓度，抑制乳头状癌和滤泡状癌的生长，预防甲状腺癌的复发或者促使转移灶缩小。

2 TSH抑制治疗及其目标值

TSH抑制治疗更多地应用于一开始就被诊断为有高复发风险的甲状腺乳头状癌患者，而对于甲状腺滤泡状癌患者来说，复发风险的高低对TSH抑制治疗无明显影响。有数据表明，特别是在高危组甲状腺癌患者中，抑制性TSH治疗可使患者肿瘤复发率和相关死亡率明显降低。欧洲肿瘤内科学会2012年关于甲状腺癌的临床实践指南也证实，TSH抑制治疗对具高危因素的甲状腺癌患者有明显疗效，而对低危患者效果不明显。尽管现在有较多关于TSH抑制治疗DTC的临床指南，但TSH抑制程度却仍未达成共识。2009年美国甲状腺协会建议，高危组且肿瘤持续存在的患者，TSH抑制到 <0.1mu/l,高危组的无瘤生存者，建议抑制 tsh在0.1～0.5mU /L ,5-10年初治低危组和无瘤生存低,危组患者建议TSH于正常低限(0.1～0.5mU /L) ,2012年欧洲肿瘤内科学会建议：低危组患者初治治疗后给予左甲状腺素钠替代治疗，尽量维持血清TSH在正常低限。而对于高危组患者，连续使用左甲状腺素钠替代治疗 3—5年甚至更长时间，使血清TSH< 0.1mU /L ,极大程度地抑制了甲状腺癌的复发并降低了死亡率[1]。2012年美国国立综合癌症网络的甲状腺癌治疗指南中TSH抑制治疗描述地更加详细，指南建议如有明确残余病灶或有高复发因素的患者，TSH需被抑制在0.1mU /L以下，无瘤生存低复发风险的患者，TSH只需抑制在正常值低限即可。但对于生物化学检查阳性,未见形态学肿瘤证据的低危患者(如血清Tg阳性、影像检查阴性) ，TSH需抑制在0.1～0.5mU /L[2] 。

3 常用的甲状腺素及其用量用法

2012年中国甲状腺结节和DTC诊治指南中建议使用L-T4，对已实施甲状腺全切术的DTC患者来说，抑制治疗的L-T4最终剂量的确定有赖于血清TSH的监测。在L-T4剂量的调整阶段，应在治疗起始后或改变药物剂量后4周左右检测血清TSH，抑制或替代剂量达足量之后 3～6个月再测 TSH；此后每6个月至 1年测TSH，或根据临床需要更频繁地监测。

甲状腺片中甲状腺激素的量和T3/T4的比例不稳定，可能带来TSH波动，因此不宜用来长期抑制治疗。但当足量L-T4无法抑制TSH时，可考虑联合应用甲状腺片。有研究表明，单独用L-T4进行TSH抑制治疗时，血清FT4升高，出现高T4血症，而 TT3和FT4则在正常范围或降低, 单独使用甲状腺片时，易发生高 T3血症，而高T4血症发生率较低。血清中的 T4全部来自甲状腺的分泌，20％的 T4由甲状腺直接分泌，其余80％由T4转化而来[2]。甲状腺切除后的患者要求有更高的T4水平才可以达到组织需求相应的 T3水平。而高F4 水平易引发心血管不良反应，老年人尤甚。此时联用 L-T4 和甲状腺片，可以获得满意的替代治疗。两者替换剂量：40m g甲状腺片 =60ug L-T4。

4 TSH抑制治疗后Tg的监测

Tg由甲状腺合成，作为合成甲状腺激素的前体蛋白，是判断患者体内是否残留功能性甲状腺组织的重要标志物。国外研究证实，DTC 可合成或分泌Tg，监测血清中Tg水平是有效监测甲状腺癌患者术后有无残留病灶或复发的重要手段，尤其对接受甲状腺全切术和放射性碘治疗的患者，具有高度的敏感性及特异性。研究表明，Tg水平> 2ng/ml 应考虑有复发和转移。由于TSH是最为重要的调节因子，当停止TSH抑制治疗时，通过甲状腺素撤退可明显提高Tg检测的敏感性。但由于甲状腺素体内的蓄积作用，一般需停4周左右。这对于高危患者极其不利，可增加其复发率。对于年老体弱或伴有其他疾病的患者也会引起昏睡、虚弱、肌痛及情绪不稳等不良反应。当TSH抑制治疗时，尤其是长期使用超生理剂量甲状腺素，可出现亚临床甲亢症状，极易引起绝经后妇女骨质疏松，可引起静息心动过速、心肌重量增加、平均动脉压增大、舒张和（或) 收缩功能失调等，加重心脏负荷和心肌缺血(老年人尤甚) ，引发或加重心律紊乱，特别是心房颤动，甚至出现心力衰竭，导致患者心血管病相关事件住院和死亡风险增高[3]。

2012年中国甲状腺结节和DTC诊治指南指出，对于TSH<0.1mu/L或TSH0.1～0.5mU /L合并心脏病或甲亢的患者，应给予β受体阻滞剂治疗。而绝经后女性在进行TSH抑制治疗时，为减少骨折的发生率，需接受骨质疏松症初级预防：确保1000m g/d钙摄入，补充400～800U/d维生素D。对于TSH抑制治疗前或治疗期间达到骨质疏松症诊断标准者，维生素 D应增至800-1200U/d，并酌情联合其他干预治疗药物。

5 结语

对于DTC术后患者，应实施内分泌治疗。高危组患者行TSH抑制治疗时应使TSH被抑制<0.1mU /L，低危组患者只需抑制在正常下限即可，在TSH抑制治疗期间，应定时监测Tg和TgAb，评估患者预后情况。由于个体对L-T4的反应效应不同，对内分泌治疗后所引起的亚临床甲亢不良反应耐受及反应不同，故至今仍没有一个确切详细的L-T4使用剂量表，剂量的调整仍依靠个体TSH抑制治疗后定期的TSH、Tg等的监测，必要时联用甲状腺片。因此，DTC患者术后的内分泌个体化治疗仍需要进一步研究。

参考文献

1.王佳峰葛明华分化型甲状腺癌促甲状腺素抑制治疗策略及进展国际耳鼻咽喉头颈外科杂志?1673-4106 2012年 36卷 5期, 288-291