8 第八章 外源化学物致癌作用..
第八章外源化学物致癌作用
结果：阳性：可能是具有遗传毒性的致癌物，也可能
是具有遗传毒性的非致癌物；阴性：可能是具有非遗 传毒性的非致癌物，具有非遗传毒性的致癌物。
优势：方法简单、快速、费用低、无需特殊检测仪器。 不足：无法检出具有非遗传毒性的致癌物。
三、细胞恶性转化试验
原理：外源因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变，当
如何对外源化学物的致癌性进行检测？
研究思路
筛查：化学物构效关系分析，致突变组
合试验，细胞恶性转化试验。
筛查实验结果阳性：经典的动物诱
癌试验。
一、定量-构效关系（QSAR）分析
原理：从一种同系物着手，找出该系物质化学结构中
与致癌性关系最密切的结构成分，以及其他结构成分 改变时所产生的影响。
方法：利用理论计算和统计分析工具来研究化合物结
例如： －－代表性的化学物：多环芳烃，芳香胺类化合物，喹啉，硝基呋喃， 亚硝胺类，甲醛和乙醛。 －－天然物质：黄曲霉毒素B1，环孢素A，烟草，烟气，槟榔，酒精性 饮料。
（三）促癌剂 本身并不致癌，但对致癌物有促进作用。
佛波酯－－两阶段小鼠皮肤癌诱发试验 苯巴比妥－－大鼠或小鼠肝癌 色氨酸及糖精－－膀胱癌 丁基羟甲苯－－小鼠肺肿瘤、肝细胞腺瘤、膀胱癌； DDT、多氯联苯、氯丹、二恶英－－肝癌
对照组肿瘤自发率越高，而染毒组肿瘤发生率 越低时，所需动物数越多。
对照组肿瘤自发生率为1％，染毒组肿瘤发生率为20％时，每组 动物需要40只才能有90％把握度为阳性。
自发率上升10％，每组动物数需214只。
3.剂量设计
高剂量：美国NCI推荐以最大耐受剂量(MTD) 。尽可能大，但又不
致死。
中剂量：中及低剂量组则按等比级数下推，如分别为上一个剂量水
卫生毒理学第八章化学致癌作用及其评价II课件
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➢ 肿瘤发生是一个多阶段的过程，通常涉及到多个基因。 ➢ 既有肿瘤抑制基因的失活，也有癌基因的活化，而且
活化或失活的基因不只是一种。 ➢ 癌基因异常可增强细胞的生长和增殖，
抑癌基因异常可消除细胞正常的生长抑制与分化。
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癌基因
癌基因（oncogene）是指其编码的产物与细胞的恶 性转化有关的基因。
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第四节 化学致癌作用的影响因素
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PAHs分布极为广泛，空气、土壤、水、植物以及食物 中都发现了PAHs的存在。有许多苯并（a）芘污染源， 如工业废气，香烟烟雾，厨房油烟，烧烤和熏制食品 等。人群和动物研究均证实PAHs是人类肺癌及胃癌等 重要病因之一。然而并不是所有人接触PAHs都会产生 不良的健康效应,即使暴露的环境相同，年龄相近，有 些人患了肿瘤，而有些人却安然无恙。
✓ microRNA突变或异位表达与多种人类肿瘤相关。 ✓ microRNA可以起到肿瘤抑制基因或者癌基因的功能。
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Nature 杂志评论称：由麻省理工学院和哈 佛大学等单位开展的这些研究“改变了癌症 遗传学的前景，开启了理解和诊断癌症的新 篇章，将引来肿瘤诊断的潜在革命”， “是肿瘤遗传学的新的里程碑”。
①基因突变试验：鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验(Ames试验 );
②染色体畸变试验：体外细胞系细胞遗传学分析，小鼠骨髓 微核试验，大鼠骨髓染色体畸变试验;
③原发性DNA损伤：DNA加合物，链断裂，DNA修复诱导 (细菌SOS反应，大鼠肝UDS诱导)，SCE试验；
④体外细胞转化：叙利亚地鼠胚胎细胞，Balb/c 3T3细胞。
（二）哺乳动物短期致癌试验：
卫生毒理学习题库
1.毒理学是研究外源化学物对机体的有害作用。
2.被称为现代毒理学奠基人的是Orfila。
3.生物学标志分为接触生物学标志、效应生物学标志、易感性生物学标志。
4.反应分为量反应、质反应。
5.剂量-反应曲线有S形曲线、直线、抛物线。
6.安全限值有每日容许摄入量、最高容许摄入量、阈限值、参考剂量。
7.生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。
8.化学物通过生物膜的转运方式主要有被动转运、主动转运、膜动转运。
9.外源化学物主要经过简单扩散的方式经生物膜转运。
10.简单扩散的条件是膜两侧存在浓度梯度、外源化学物有脂溶性、外源化学物是非解离状态。
11.外源化学物的脂溶性可用脂-水分配系数来表示。
12.化学物质经皮吸收的限速屏障是表皮的角质层。
13.机体可作为贮存库的组织通常有血浆蛋白质、肝和肾、脂肪组织、骨骼组织。
14.外源化学物生物转化酶所催化的反应一般分为两大类，称为Ⅰ相反应和Ⅱ相反应。
15.排泄的途径通常有经肾脏(尿)排泄、粪便排泄、经肺(呼气)排泄、其他途径排泄。
16.自由基的来源主要是两方面：生物系统、外源化学物的氧化还原代谢。
17.细胞内Ca2+的持续升高可导致以下有害作用能量储备的耗竭、微丝功能障碍、水解酶的活化、ROS和RNS的生成。
18.带两个基团的苯环化合物的毒性是对位＞邻位＞间位，分子对称的＞不对称的。
19.碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加。
20.化学物水溶性越大，毒性越大。
21.PCBs和二恶英的联合毒性，多呈相加作用。
22.马拉硫磷与苯硫磷的联合毒性，呈协同作用。
23.阿托品治疗有机磷农药中毒时，利用了化学物的拮抗作用。
24.不同的LD50计算方法对动物组数的要求有所不同，一般为4~6组。
大、小鼠等小动物每组数量通常为10只，犬等大动物为6只。
25.急性毒性试验求出LD50(LC50)值，通过LD50(LC50)值进行急性毒性分级和评价。
26.不论我国或国际上急性毒性的分级标准都还存在不少缺点和不足，实际应用中应注意急性毒性试验时，除报告该毒物的LD50值和急性毒性级别外，还应对中毒和死亡特征加以报告。
外源化学物致癌作用
非突变致癌学说的主要研究方向
表观遗传调控失常致癌 细胞异常持久增生致癌 内分泌激素失调致癌 免疫功能抑制致癌
过氧化物酶体增殖剂激活致癌
中国“林县”之谜
中国因食管癌死亡的占全部因癌死亡的23.5%
，河南省林县人口的20%死于食管癌。 调查结果： 林县人都喜欢吃腌菜； 农民挖池塘蓄积雨水来饮用； 新鲜水果和蔬菜摄入很少； 当地居民喜欢吃很烫的食物。
Ames试验是应用筛检致癌物最广泛和最敏感
的致突变试验。
二、哺乳动物诱癌试验
目前公认的确认动物致癌物的经典方法是
哺乳动物长期致癌试验，又称哺乳动物终生试 验。
化学致癌物最大的特点是有一个较长的 潜伏期，如利用人类接触致癌物确认方法-流行
病学调查，一般需要人类接触受试物20年后才
能进行。而利用大鼠致癌试验，试验期为2年， 相当于人类大半生的时间。
例如：塑料、石棉等。
已知的人类致癌物或生产方式及其靶器官举例
致癌物或生产方式 黄曲霉毒素 4-氨基酚 砷及砷化合物 石棉 硫酸嘌呤 苯 联苯胺 N-N-双（2-氯乙基）-2-苯胺 双氯甲醚及工业级氯甲甲醚 1，4-丁二醇-二甲磺酸盐 口服避孕药（复合） 口服避孕药（连续） 氡及其裂变产物 含石棉纤维的滑石 硫替哌 肝（肺） 膀胱 肺、皮肤 肺、胸膜、腹膜（胃肠、咽部） 淋巴系统、间质、肝胆系统、皮肤 造血系统 膀胱 膀胱 肺 造血系统 肝 子宫 肺 肺 造血系统 靶器官
原癌基因（proto-oncogene）： 指机体内
正常细胞所具有的能致癌的遗传信息，即癌基因
的原型。 在正常情况下，原癌基因呈静止状态， 对
细胞无害且具有重要生物学功能，如生长因子、 受体、信号分子、转录因子和细胞周期调节等， 癌基因是化学致癌物作用的靶分子。
第八章 外源化学物的毒作用表现
急性毒性概述
➢中毒效应出现时间
➢瞬间死亡：氰化钾、煤气等 ➢迟发毒效应和死亡：有机磷农药 ➢快速和剧烈的毒效应后恢复 ➢轻微症状—恢复—严重中毒—死亡
（毒菇）
➢7~14d
➢中毒效应的强度：一般行为、外观、 大体形态、死亡
250g、狗10～15kg。同一批试验动
物体重变异范围不应超过该批动物
平均体重的20％。
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急性毒性试验要点
➢性别
➢除特殊要求外，一针般急对性胚毒性胎试验对动
物性别要求为雌雄各半。如果在预试验
时发现化学毒物(如发农药育)对畸雌形、雄动物 毒效应的敏感性有明显情差异况，则应单独
分别求出雌性与雄性动物各自的LD50。
用剂量设一个中间剂量组，最好是相当于 34
研究设计
➢染毒方式
➢尽量选择和人类接触途径相似的方式。 一般采用口染毒方式。
➢染毒时间
➢亚慢性毒性染毒1~3个月； ➢慢性毒性染毒6个月~2年。
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研究观察
➢染毒方式
外观 生长发育 行为功能 毒性体征
最终体重 脏器湿重 脏/体比
脏器系数
亚慢性、慢性 毒性试验过程
蓄积剂量与一次染毒使半数动物出现相同效应
（或死亡）的剂量的K比值。蓄积毒性分级
ED50 K=E（Dn）50（1）
<1 高度蓄积 1~ 明显蓄积
3~ 中等蓄积
5~ 轻度蓄积
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研究方法
➢蓄积系数法
➢K值越小，表示化学毒物的蓄积性越大 ➢K=1：化学毒在动物体内全部蓄积或每 次染毒后毒效应是叠加的。 ➢K<1：反复染毒出现过敏现象 ➢K>5：蓄积毒性极弱
毒理学基础-名词解释和简答题
名词解释绪论1、毒理学（toxicology）：毒理学的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
2、现代毒理学：它已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用，生物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。
2 3、替代法（alternatives）：又称“3R”法，即优化试验方法和技术，减少受试动物数量痛苦，取代整体动物实验的方法。
一．毒理学基本概念1、易感生物学标志（biomarker of susceptibility）：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标。
2、外源化学物（xenobiotic）：是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
3、生物学标志（biomarker）：是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化合物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志、效应标志、易感性标志。
4、暴露生物学标志（biomarker of exposure）：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。
5、效应生物学标志（biomarker of effect）：机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期的生物效应、结构和（或）功能改变、及疾病的三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。
6、阈值（threshold）：为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。
7、致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需剂量来表示。
8、生物有效剂量（biologically effictive dose）/ 靶剂量（target dose）：是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。
ChemicalCarcinogenesis
Cancer
中国常见疾病死亡率排行榜
排位 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
疾病死亡原因 占死亡总λ数 (%) 脑血管病 22.63% 恶性肿瘤 22.17% 心脏病 16.77% 呼吸系统疾病 14.09% 损伤、中毒 6.18% 消化系统疾病 3.10% 内分泌 , 营养代谢系统 2.66% 泌尿、生殖系病 1.49% 精神病 1.16% 神经病 0.97%
Major signaling pathways relevant to cancer
二、致癌作用的影响因素
联合作用
(一) 致癌性的增强 1 增强致癌物的吸收； 2 增强遗传毒性致癌物的代谢活化或使其解毒减弱； 3 抑制DNA修复； 4 选择性增强DNA受损细胞的增殖。 (二) 致癌性的抑制 1 在靶器官中发生竞争性的取代； 2 活化作用酶系统活力发生改变； 3 解毒效果和受体比例发生改变
Fiber,Hormones)
Doll and Peto 1981年归因于环境因素的癌死亡百分 比
烟草 酒精 饮食 30% 3% 35% <1% 污染 2%
工业产品<1% 药品和医学处置 1% 地球物理因素 感染 10% 3%
食品添加剂
生殖和性行为 7% 职业 4%
研究致癌物的历史
Metabolic activation of a carcinogen
黄曲霉毒素
（二）肿瘤发展:
肿瘤转化的细胞，如果在组织稳态因素 (homeostatic factors)控制下可保持休眠状态。
某些不正常因素的细胞可发展至形成肿瘤。 在促长物的作用下增生发展成为肿瘤。 有的则有赖于宿主条件如激素依赖性肿瘤即这样。
毒理学基础-名词解释和简答题
毒理学基础第五版，王心如名词解释一．绪论1、毒理学（toxicology）：毒理学的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
010012、现代毒理学：它已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用，生物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。
01001二．毒理学基本概念1、易感生物学标志（biomarker of susceptibility）：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标。
020202、外源化学物（xenobiotic）：是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
020143、生物学标志（biomarker）：是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化合物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志效应标志易感性标志。
020194、暴露生物学标志（biomarker of exposure）：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。
020195、效应生物学标志（biomarker of effect）：机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期的生物效应、结构和（或）功能改变、及疾病的三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。
020206、阈值（threshold）：为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。
020297、致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需剂量来表示。
020288、生物有效剂量（biologically effictive dose）/ 靶剂量（target dose）：是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。
致癌作用
其中杀伤力最强的是肺癌、胃癌和肝癌，分 别占癌症死亡人数的17.8％、10.4％和8.8％。
8
在发达国家，肿瘤已成为女性的第一位 死因。估计到下世纪初，恶性肿瘤将成
为全人类的第一位死因。在我国，1死因第三位、为死亡总
数的16.13％）。
9
1990年城市肿瘤死亡率128.03／10万（占
死因第1位，占死亡总数21.88％）。农村
112.36／10万（占死因第2位，占死亡总
数17.47％）。肿瘤总数人数由70年代70
余万人增加到90年代130万。
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我国城市前5位死因的主要变化
位次 1 2 1957年 呼吸系统 疾病 急性传染 病 1963年 呼吸系统 疾病 恶性病 脑血管 疾病 肺结核 心脏病 1975年 脑血管 疾病 心脏病 1985年 心脏病 脑血管 疾病 1995年 脑血管 疾病 恶性肿瘤 2001年 恶性肿 瘤 脑血管 疾病
根据机制分类；其他分类
观察致癌作用的基本方法：短期试验、
长期试验、人群流行病学调查
3
概
述
肿瘤是一种常见病、多发病,也是危害性极大、令人
可怕的疾病,其中恶性肿瘤〈俗称“癌症”)是仅仅次于 心血管疾病居第二位造成人类高死亡率的疾病。全世界 每8个人之中就有1个人在一生中患过癌症。美国今年约 有122万新的癌症病人,另有130万皮肤癌未计算在内,在 美国每4个死亡者中有1个是死于癌症的。美国每年约55 万人死于癌症,亦即每天有1500人死于癌症，我国每年 新病例达160万,平均6分钟就诊断出1名癌症病人，死于 癌症130万,每5个死亡者中有1个是癌症死亡,现有癌症 病人200多万。
第八章 外源化学物致癌作用
（Carcinogenesis of Xenobiotics )
化学物致癌作用(预防)
不死性， 迁移性 失去接触抑制
生理特征
细胞周期失控 具有迁移性 接触抑制丧失 定着依赖性丧失 去分化现象 对生长因子需要量降低，代谢旺盛 蛋白质合成及分解代谢都增强 线粒体功能障碍
化学致癌物（ carcinogen） 化学致癌物（chemical carcinogen） 指凡能引起动物和人类肿瘤、增加 其发病率或死亡率的化合物。例如， 黄曲霉毒素，苯并（a 黄曲霉毒素，苯并（a）芘及苯等。
前致癌物 物
－―→ 近致癌物 －―→终致癌
1）直接环化作用： 黄曲霉毒素B1－－ 黄曲霉毒素B1－－ → 黄曲霉毒素B1， 黄曲霉毒素B1， 2，3 环氧化物 2）二步环化作用： 苯并（a 苯并（a）芘 － → 7，8－环氧苯并 （a）芘 － → 7，8二醇－9，10－环氧苯并（a）芘 二醇－9 10－环氧苯并（a
完全致癌物： 完全致癌物：同时具有引发作用和促长作 用的化学物质。砷化合物 不完全致癌物： 不完全致癌物：仅具有引发作用的化学物 。苯巴比妥、DDT、氯丹、TCDD、高盐与 。苯巴比妥、DDT、氯丹、TCDD、高盐与 高脂饮食、糖精及香烟烟雾等。
助致癌物（co-carcinogens）：有些化合 助致癌物（co-carcinogens）： ）：有些化合 物，本身既不具有引发作用，也不具有促 长作用，但可以促进引发作用和增强促长 作用，即能促进或增强全部致癌过程，故 称为助致癌物。如乙醇、二氧化硫等。 严格说来，促长物和助致癌物不属于真正 的致癌物，但在致癌作用中有重要意义。
分类依据：
1. 人群的流行病学调查 2. 动物试验证据要求： 包括短期遗传毒性筛选、短期致癌试 验和长期致癌试验，在不同种属动物中所 得结果一致，同时对实验室要求符合 GLP(good GLP(good laboratory practice) 和 SOP (standard operation procedure)。 procedure)。
第8章 外源化学物致癌作用
7,8-二醇-9,10环氧化物等
AHH:芳烃氢化酶
EH:环氧化物水化酶
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二、化学致癌过程
• 化学致癌作用机制目前还有许多尚未彻 底阐明。一般认为，化学致癌作用是一 个多因素、多基因参与的多阶段过程。
24
• 肿瘤的发生是一个长期的、多阶段改变 累积的过程，具有多基因控制和多因素 调节的复杂性。目前较公认的阶段学说 认为至少包括3个阶段
•
引发细胞在形态上与正常细胞很难区别。 引发细胞不具有生长自主性，因此不是 肿瘤细胞。 只有引发无促长时不导致肿瘤。 引发剂作用的靶主要是原癌基因和肿瘤 抑制基因。 对外源化学物及其他化学因子敏感。
28
2、促长阶段
为化学致癌作用第二阶段。引发细胞 增殖成为癌前病变或良性肿瘤（引发 细胞群）的过程。 促进作用选择性地使启动细胞增殖加 快或细胞凋亡减缓，实现克隆扩增， 导致局部增殖并引起良性局灶性病理 损害如乳头瘤、结节或息肉。 • 促长剂（promotor）或促癌物：具有 促长作用的化学物质，称为促长剂。
1、癌基因和原癌基因 2、抑癌基因
42
(一) DNA加合物
致癌物 DNA 突变
生物转化 酶系统 修复失败
代谢活化 DNA加合物
终致癌物 (亲电基团) DNA分子
部分恶性转化
肿瘤
43
• DNA加合物提供了致癌物暴露和DNA原 始损伤的证据，反映致癌物吸收、代谢 和修复等互相作用的综合效应，代表致 癌物的生物有效剂量。 • DNA加合物的数量与致癌性有密切关系。 • DNA加合物可作为人类肿瘤的接触（效 应）生物学标志。
13
研究发现，通常在染料化工发展15-20年后， 职业性膀胱癌相继发生。 • 德国1860年始制造染料，1895年首先报 道品红染料生产工中3例膀胱癌； • 美国染料生产始于1917年，1934年出现 职业性膀胱癌； • 日本的染料化工1925投产，报道首例职 业性膀胱癌的时间是1940年； • 我国的染料生产大约在1940年开始， 1959年天津报道第1例职业性膀胱癌。
外源化学物的致癌作用
化学致癌的特点
具有一定的剂量-反应关系
01
具有一定潜伏期
02
具有协同性和累积性
03
是一个多阶段的过程
04
到一定程度不可逆
05
受宿主因素的影响
06
第二节 化学致癌物的分类**
根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类
2类，A组很可能对人致癌（63种）对人致癌性证据有限，但对动物致癌性证据充分， B组可能对人致癌（234种）人致癌性证据有限，对动物致癌性证据也不充分。 1类，确认的人类致癌物（87种）：证据充分（流行病学、动物实验均得到证实）
国际癌症研究所(IARC) 分为四类：
4类，很可能对人不致癌（1种）对人可能是非致癌物。
1
3类，可疑对人致癌（493种）现有证据未能对人类致癌性进行分级评价。
2
根据化学致癌物作用机制分类
遗传毒性致癌物 直接致癌物 间接致癌物 无机致癌物
（二）非遗传毒性致癌物
01
单击此处添加正文。
3．结果分析
多发性 ：是指一个动物出现多个肿瘤或一个器官出现多个肿瘤。是化学致癌的又一特征。一般计算每一组的平均肿瘤数。
潜伏期 致癌物剂量越大潜伏期越短。可以用各组第一个肿瘤出现的时间作为该组的潜伏期。
3．结果分析
致癌指数
4．结果评定
阳性结果：染毒组应与对照组作显著性检验。存在剂量反应关系，并与对照组差异显著时，为阳性结果。
结果的观察、分析和评定 一般观察： 体重、外观、活动、摄食是否正常，肿瘤出现时间、部位、数目、性质、大小，死亡时间。 病理检查
3．结果分析
肿瘤发生率：需要计算肿瘤总发生率、恶性肿瘤总发生率、各器官或组织肿瘤发生率和恶性肿瘤发生率，以及各种类型肿瘤发生率。 指一组实验动物中发生肿瘤的动物数与该组有效动物数之比。有效动物数指最早出现肿瘤时该组存活动物数。
卫生毒理学基础复习题集带答案(人卫版)
毒理学基础习题集主编周建伟刘起展主审王心如南京医科大学公共卫生学院二00 四年四月前言《毒理学基础习题集》是南京医科大学公共卫生学院组织编写的第四版《毒理学基础》的配套教材。
习题内容主要依据第四版《毒理学基础》的内容编写而成，旨在帮助学生更深刻理解教材内容，提高学生的应试能力，同时本书也可作为教师的教学辅导用书。
本书编写还参照了国家执业医师资格考试大纲的内容与范围。
因此，本书还可作为参加国家执业医师资格考试的参考用书。
考试是评定应试者知识结构与能力、检查教学效果、客观进行教育评估的重要手段。
因此，在毒理学基础的学习过程中，有必要编写一本适应考试需要的教材。
本书的主要试题类型包括客观题和主观题，客观题即选择题，其覆盖的知识面较宽，能检查应试者对知识的记忆、理解、分析、综合和应用等能力，并且评卷比较客观。
主观题指名词解释、问答题和论述题。
主观题有助于学生掌握基本理论、基本知识、基本技能，突出教材重点，考查学生应用能力。
因水平有限，本书中错误与疏漏难免，恳切希望各院校老师和读者提出宝贵意见。
使用说明1. A 型题（单项最佳选择题）每道试题由一个叙述性题干和四个供选择的备选答案组成。
备选答案中只有一个是最佳选择，称为正确答案，其余三个均为干扰答案，从中选择最佳2. B 型题（配伍题）B 型题的基本结构是先列出五个备选答案，接着是至少二道用数字标明的试题，需从备选答案中为每题配一个最合适的答案。
3. 名词解释解释名词时，只需对该词作出明确解释，不需进一步讨论。
4. 问答题对问答题只需以简明扼要的语言回答内容的要点，不需展开讨论。
5. 论述题论述题则需进一步展开讨论。
目录、八―丄前言 (1)目录 (1)第一章绪论. (1)第二章毒理学基本概念. (2)第三章外源化学物在体内的生物转运与转化. (6)第四章毒性机制. (11)第五章外源化学物毒性作用的影响因素. (11)第六章化学毒物的一般毒作用. (13)第七章外源化学物致突变作用. (18)第八章外源化学物致癌作用. (24)第九章发育毒性与致畸作用. (29)第十章管理毒理学. (32)第一章绪论A 型题】1. 经典的毒理学研究对象是A. 核素B. 细菌C. 病毒D. 各种化学物质2．外源化学物的概念A存在于人类生活和外界环境中B. 与人类接触并进入机体C. 具有生物活性，并有损害作用D. 以上都是【B 型题】【名词解释】1. 毒理学2. 现代毒理学3. 卫生毒理学4. 管理毒理学【问答题】1. 毒理学、现代毒理学及卫生毒理学的任务和目的2. 卫生毒理学的研究方法有哪几种？3. 描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学研究内容及相互关系4. 毒理学主要分支有哪些？【论述题】1. 试述毒理学发展趋势及有关进展。
第八章 外源化学物的致癌作用
不良饮食习惯
• 食物在油煎炸时温度高达200℃以上，油脂进行着 复杂的氧化、聚合、环化等反应。尤其经反复高温 的剩油炸后可产生致癌物和促癌物。国外报道，多 次使用的剩油加到饮料中可诱发大鼠肿瘤。这就是 我们叫大家少吃油条、油炸臭豆腐的原因。 • 烟熏食物 熏肉在制作过程中产生致癌物——3．4苯并芘，并 可渗透到食物去。 • 饮酒 国外报道，饮酒可增加妇女患乳腺癌的危险性，且 随饮酒量增大而增高。 • 霉菌 已知有20多种霉菌及其毒素对动物有致癌性。我 国食管癌和肝癌的高发可能与居民摄入霉菌污染的 食物有关。
按化学致癌物的化学结构分类：
• • • • • • • • 烷化剂 多环芳烃类化合物 芳香胺类化合物 氨基偶氮累染料 亚硝胺类化合物 黄曲霉毒素 植物毒素 金属致癌物
根据化学物质对人类的致癌作用分 类：
• 肯定对人类有致癌作用的物质 • 对人类疑有致癌作用的物质 • 对人类具有潜在致癌能力的物质
进展阶段——第三阶段
• 在肿瘤形成过程中，在促进之中或之 后，细胞表现出不可逆的遗传学改变 • 标志： 遗传不稳定性增加和恶性变化，在形 态上或功能代谢和行为方面逐渐表现 出肿瘤的特征。
2 遗传易感性与化学致癌
• 基因遗传多态性 多态性是指在一个生物群体中，同时和经 常存在两种或多种不连续的变异型或基因 型或等位基因，亦称遗传多态性或基因多 态性。从本质上来讲，多态性的产生在于 基因水平上的变异，一般发生在基因序列 中不编码蛋白的区域和没有重要调节功能 的区域。 • 单核苷酸多态性：在基因组水平上由单个 核苷酸的变异引起的DNA序列多态性 人类可遗传变异中最常见的一种，占所有 已知多态性90%以上。
化学致癌物的主要特性
• 致癌作用依赖于化学致癌物的剂量 • 化学致癌物的致癌潜伏期很长
第八章外源化学物致突变作用ppt课件
二、致突变试验中的一些问题
1. 阴性和阳性对照的设立 2. 体外试验的活化系统 S9 3. 致突变试验与致癌试验的关系
4.试验结果在毒理学安全性评价中的 作用。
质量控制 a）阴性对照组和阳性对照组的设立 b）盲法观察； c）资料处理； d）实验结果重现性。 阴性结果判定条件 阳性结果判定条件
三、常用的致突变试 验方法
受试组回变菌落数≥阴性对照组回变菌落 数的2倍,并有剂量反应关系或至少某一测试 点有可重复的并有统计学意义的阳性反应.
▲ 点试法: 如受试物点样纸片周围长出较多密集的回
变菌落,与阴性对照组相比有明显区别.
结果报告(平板掺入法) 阳性结果至少重复试验共3次,阴性结果
至少重复试验共2次,才能作出判断.
2.多倍体 ——细胞染色体数目成倍增加。 (三倍体,四倍体等)
第三节 化学毒物致突变作用的
机制及后果
一、机制
（一）引起DNA突变
1.碱基损伤 1）碱基错配 2）碱基类似物的取代 3）碱基的结构改变或破坏 4）平面大分子嵌入DNA链
2。DNA链受损 1）二聚体的形成 2）DNA加合物形成 3）DNA-蛋白质交联物形成
毒理学基础
第八章 外源化学物的致突变作用
第一节 概述
一、基本概念
1. 变异(variation)-----由于遗传物质在自我复 制过程 中的偶而失误,或由于个体发育与 生存受到变化的内外环境条件的影响,一 种物种在个体或历代间的性状出现不同 程度的差异.
2. 突 变 （ mutation ） ——因遗传结构本 身的改变及其引起的变异（可遗传的 变异)。
本试验使用的TK座位杂合子(TK+/-)细胞， 它单步正相突变就会形成TK+/-表型，失去 TK活性，获得TFT抗性，即能像杂合子一 样利用从头合成途径在普通培养基中生长， 又能在TFT选择性培养基中存活，此时存 活的即为自发或致突变的TK+／-集落．
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➢1775年，英国医师Percivall Pott报道阴囊癌，推测致癌物
是煤焦油和烟炱 。——首例化学致癌报道
6
癌细胞的生理特征
• 细胞周期失控 • 具有迁移性 • 接触抑制丧失（接触抑制：细胞在生长过程中达到相互接触时停止
分裂的现象）
• 定着依赖性丧失 (正常真核细胞，除成熟血细胞外，大多须粘附于
特定的细胞外基质上才能抑制凋亡而存活，称为定着依赖性 anchorage dependence/贴壁依赖性，肿瘤细胞失去定着依赖性，可 以在琼脂、甲基纤维素等支撑物上生长。) 熟细胞的特征，成为了一个分化程度较低的细胞。）
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化学致癌物（chemical carcinogen）
能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率 或死亡率的化合物。
例如，黄曲霉毒素，苯并（a）芘及苯等。
化学致癌作用（chemical carcinogenesis） 指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转 化并发展成为肿瘤的过程。
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第二节 化学致癌过程
转录调节因子 负调控转录因子 GAP， ras GTP酶激活因子 细胞粘附分子 CDK抑制因子
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 34
（三）DNA修复与化学致癌 • 正确修复：受损的DNA完全回复原有的结构与功 能，不发生突变 （"无差错"修复） • 错误修复：经修复的DNA部分仍可能在结构和功 能上存在缺陷，细胞虽能生存，但出现突变 （“易错”修复） • DNA损伤---错误修复---DNA突变---肿瘤
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表观遗传修饰网络包括：
• DNA甲基化
• 组蛋白修饰
• 染色质重塑
• 非编码RNA
非突变致癌机制(表观遗传致癌学说)包括：
癌基因、抑癌基因、细胞周期调节基因、细胞凋亡基因等。
12
细胞癌变的多阶段学说
引发阶段（initiation）
是指在化学致癌物作用下，发生基因突变或表观遗传 变异，导致异常增生的单个克隆癌细胞的生成，即成 为突变细胞或称为活动细胞，从而引发致癌过程。 具有引发作用的化学物质称为引发剂或启动剂。 特点： • 化学致癌作用的第一步，将正常细胞转变为肿瘤细胞 的起始步骤。 • 通常是相对迅速的过程 • 启动作用是不可逆的，它对DNA的损伤是细微的，很 可能仅仅是转换、颠换、小缺失等基因突变。
细胞癌变的多阶段学说
进展阶段的主要特征
• 不可逆 • 核型不稳定性导致细胞基因组结构的形态 学改变、染色体异常 • 进展的早期阶段对环境因素敏感 • 观察到良性或恶性肿瘤 • 进展剂使已促长细胞进入该阶段
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正常细胞
引发
单个突变细胞： 生长受限
促长剂解除 生长受限 大的克隆细胞群 可能发生进一步突变
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2.癌基因（oncogene）：
是指一类具有诱发恶性转化能力的潜在基因（在自
然或实验条件下）。
1）它们是化学致癌物作用的主要靶分子
2）在细胞癌变过程中起关键作用
3）实质上是一类被激活的基因，所指导合成的蛋白
质能够促成细胞恶性表型的形成
已经发现的癌基因有100多种
致癌物→ 原癌基因→ 癌基因→ 癌变
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一、细胞癌变的多阶段学说
➢ 肿瘤的发生是一个长期的、多阶段、多基因改变
的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。 人类有些癌症潜伏期15-20年，动物诱导癌症出现需 1-2周或2-12月。 引发阶段（initiation ) 促长阶段( promotion ) 进展阶段( progression )
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 原癌基因 功能 相关肿瘤 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ sis 生长因子 Erwing网瘤 erb-B 受体酪氨酸激酶，EGF受体 星形细胞瘤、 卵巢癌、 肺癌、胃癌、唾腺癌 ras G-蛋白 肺癌、结肠癌、膀胱癌等 src 非受体酪氨酸激酶 罗氏肉瘤 Abl-1 非受体酪氨酸激酶 慢性髓性白血病 raf MAPKKK，丝氨酸/苏氨酸激酶 腮腺肿瘤 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
第八章 外源化学物致癌作用
1
肿瘤是一类严重危害人类生命健康的疾病 ➢恶性肿瘤已成为人类死亡的第一位或第 二位原因，每年全世界约有700万人死于 癌症 ➢恶性肿瘤在我国各种死因中排列第二位
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第一节 概述
• 肿瘤（tumor,neoplasm）： 有分裂潜能的细胞受致癌因素作用后 发生恶性转化和克隆性增生所形成的新 生物。
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细胞癌变的多阶段学说
引发阶段的主要特征
• • • • • • • 不可逆 经引发的“干细胞”在形态学上无法识别 对外源性化学物质和其他化学因素敏感 存在自发的引发作用(内源性） 剂量-反应关系良好，但很难确定阈值 需经细胞分裂“固定突变” 引发作用必须发生在促长作用之前， “纯”引发作用 在无促长时不导致肿瘤，引发剂的强度以促长阶段后发 生的癌前病变来定量
• 只有促长剂的慢性作用，而没有引发剂作用也不 会引起肿瘤。 • 内源性促长剂可起“自发”促长作用 • 剂量-反应显示有可测定的阈值 • 对饮食和激素等因素敏感
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细胞癌变的多阶段学说
进展阶段（progression）
化学致癌第三阶段，是指在肿瘤形成过程中，在促 长之中或之后，突变细胞表现出不可逆的遗传学改 变，其标志为：遗传不稳定性增加和恶性转化。突 变细胞在形态、功能、代谢和行为方面表现出肿瘤 的特征：如生长加速、侵袭性、转移能力及生化、 免疫性能改变。 进展阶段：是指由良性肿瘤变为恶性肿瘤，并进一 步演变为更具恶性表型或具有侵袭特征的肿瘤过程， 主要表现为自主性和异质性增加，生长速度、侵袭 性加强等恶性特征。 当细胞开始失去维持核型稳定的能力并出现染色体 畸变时，进入进展阶段。
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细胞癌变的多阶段学说
促长阶段（promotion）
• 化学致癌作用的第二阶段，是指促进引发形成肿瘤细胞 分裂生长的过程。 促长剂:具有促长作用的化学物质。 特点： • 引发剂作用后，促癌物的作用是长期的、慢性的，才能 引起肿瘤。 • 促长剂的作用相对短暂，是可逆的，它有物种特异性， 并有一定的阈值，低于阈值剂量，即不起促进作用。
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二、非突பைடு நூலகம்致癌机制(表观遗传致癌学说)
• 在正常体细胞转变为癌细胞过程中，有时基因结构即 DNA序列并未改变，而发生了基因外的一些变化，这 些变化影响基因调控，使基因出现不正常的关闭和开放。 • 表观遗传学（epigenetics）是研究从基因演绎为表型的 过程和机制的一门新兴的遗传学分支。 • 表观遗传信息提供何时、何地以及如何应用遗传信息的 指令，在时空顺序上控制基因的表达，它不涉及DNA 序列的改变，但又可以通过细胞分裂遗传给子代细胞。
点突变
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• 己知的细胞癌基因分为下列四类: 1 蛋白激酶类 2 信息传递蛋白类 3 生长因子及其受体类 4 核内蛋白类
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3.抑癌基因（anti-oncogene）：
是正常细胞分裂、生长、增殖的负性调节因子，
其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂活性。
或称为抗癌基因(anti-oncogene)肿瘤抑制基因
标志。（接触标志物&效应标志物）
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（二）原癌基因、癌基因及抑癌基因
1.原癌基因（pro-oncogene）：
• 指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。 即癌基因的原型。 • 正常情况下呈静止状态，对细胞无害且具有重要 生物学功能（调控细胞生长分化，促进细胞分裂、 增殖等）。
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一些原癌基因
• 促长作用选择性地启动细胞增殖或细胞凋亡相对减少， 从而实现克隆扩展。 15
细胞癌变的多阶段学说
促长阶段的主要特征
• 促长在早期阶段的改变是可逆的
• 促长剂通常是非致突变物，本身没有或仅有微弱 的致癌作用，需要持续和反复暴露才能维持促长 细胞群，即刺激细胞分裂，形成肿瘤。 • 促长剂的有效性仅出现在引发作用之后，促长剂 的相对强度以能否有效地扩大引发细胞群来确定
• 去分化现象 （是指一种已经分化或部分分化的成熟细胞反向褪去成 • • • • 对生长因子需要量降低 代谢旺盛 蛋白质合成及分解代谢都增强 线粒体功能障碍
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➢肿瘤的发生过程是机体与环境之间发生复杂的、动态 的交互作用的过程。 • 机体因素----遗传易感性、健康状况、心理因素
• 环境因素----食物、环境污染、职业和生活方式（如饮 食习惯、吸烟等）、社会因素
良性肿瘤 肿瘤 癌 毒理学中“癌”的概念
恶性肿瘤
肉瘤
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• 恶性肿瘤：
癌（carcinoma） :上皮细胞来源的 恶性肿瘤称为癌；如胃癌、肝癌、肺癌、 乳腺癌等。 肉瘤（sarcoma） :由间质细胞来源的 恶性肿瘤称为肉瘤；如平滑肌肉瘤、脂 肪肉瘤、血管肉瘤等。
4
上皮细胞中的良性肿瘤
穿透基底膜
侵入毛细血管
基底膜 结缔组织 毛细血管
1/1000
转移瘤
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粘附在肝脏毛细血管壁
向毛细血管壁外渗出
外渗
增殖形成转移瘤
癌的主要特点
• 不死性 • 迁移性 • 失去接触抑制
接触抑制(contact inhibition)是指细胞在生长过程中达到 相互接触时停止分裂的现象，1954年，由艾伯克龙比 (Aberchrombie)等首先发现。
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（一）DNA加合物（DNA adduct)
致癌物多数具有遗传毒性，具有遗传毒性的致癌物一般都是