顺铂注射液光稳定性研究
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platinum co mplexes [J ] 1 Platinum Metals Rev , 1998 , 42 (2) : 73
·614 ·
中国药事 2005 年第 19 卷第 10 期
表 1 顺铂注射液光照和闭光条件下外观 、色泽 、含量的变化
样品
项目
充氮包装 光照 外观色泽
第0天 淡黄来自百度文库澄 明溶液
第1天 黄色加深
时 间
第2天 黄色进一 步加深
第3天 变黑 ,有金 属铂析出
第4天 金属铂析 出增多
第5天 同前
第 10 天 同前
从表 1 可看出 : ①顺铂注射液含量在光照下不 断下降 , 黄色加深 , 并析出黑色沉淀 ; ②光照稳定 性为棕色瓶包装 > 充氧包装 > 充氮包装 。顺铂注射 液会发生很强的光降解反应 , 氧气气氛和使用棕色 瓶包装有利于提高其光稳定性 。析出黑色沉淀用 X - 衍射分析后 , 确定为金属铂 。
1001 2 %
991 9 %
991 8 %
1001 0 %
1001 0 %
棕色瓶包装 光照
淡黄色澄 黄色稍有
外观色泽
黄色加深
明溶液
加深
黄色进一 同前
步加深
同前
变黑 ,金属 铂析出
含量
1001 0 % 891 3 %
791 6 %
711 0 %
641 2 %
561 8 %
301 0 %
淡黄色澄
仪器 :L R H - 250 - G 型光照培养箱 (广东省医 疗器械厂) , S H IMADZU 10AV P 型液 相色 谱仪 , L C - 10A TV P 高 压 泵 , C TO - 10A SV P 柱 温 箱 , SIL - 10ADV P 自动进样器 , SPD - 10AV P 紫外检 测器 ,SCL - 10AV P 控制器 ,CL A SS - V P 工作站 。
51 6 d
61 2 d
3 讨论 光照实验在光照度 ≥3000L X , 25 ±2 ℃下进
行 , 避光实验在 25 ±2 ℃下进行 。研究结果说明 : ①顺铂注射液在光照下会发生很强的光降解反应 , 色泽变化表现为黄色加深 , 直至金属铂析出 , 半衰 期为 3～6 天 ; ②不同的包装稳定性为棕色瓶包装 > 充氧包装 > 充氮包装 。
中图分类号 : R9271 13 文献标识码 : A 文章编号 : 1002 - 7777 (2005) 10 - 0613 - 02
Study on the Photo - stabil ity of Cisplatin Injection Liu Yang , Gao Wengui and Liu Weiping ( Research Center for Precio us Metal - Based Drugs , Kunming Instit ute of Precio us Metal s , Kunming , 650221) ABSTRACT Cisplatin is widely used in chemot herap y of t umo rs. Cisplatin Injectio n is water solutio n of cisplatin (5mg ·ml - 1 ) wit h stabilizer and solubilizer in it . The p hoto - stabilit y of cisplatin injectio n was st udied and poor p hoto - stabilit y was o bserved. When t he injectio n was expo sed to light , p hoto - aquatio n reactio n and p hoto - redo x reactio n wo uld happen , followed by platinum p recipitatio n. KEY WORDS cisplatin ; injectio n ; p hoto - stabilit y
避光 外观色泽
同前
同前
同前
同前
同前
同前
明溶液
含量
1001 0 % 1001 1 %
991 7 %
991 8 %
991 9 %
1001 0 %
991 8 %
21 2 光降解反应的动力学参数 k 、t1/ 2 对不同三组光照实验的第 0 、1 、2 、3 、4 、5
天数据进行处理 , 以 - InCt (Ct 为顺铂的浓度 , mg ·ml - 1 ) 对 t ( h) 作图 , 线性拟合得一直线 , 线 性相关系数 > 01 99 , 说明降解反应在反应初期符合 一级反应速率方程 。直线斜率即为反应的速率常数
外观色泽
黄色加深
明溶液
黄色进一 同前
步加深
变黑 , 有金 金 属 铂 析 同前 属铂析出 出增多
含量
1001 0 % 881 1 %
771 4 %
671 5 %
611 0 %
531 8 %
271 1 %
淡黄色澄
避光 外观色泽
同前
同前
同前
同前
同前
同前
明溶液
含量
1001 0 % 1001 1 %
中国药事 2005 年第 19 卷第 10 期
·613 ·
顺铂注射液光稳定性研究
刘 洋 , 高文桂 , 刘伟平 (昆明贵金属研究所贵金属药物研究中心 , 650221)
摘要 : 顺铂是被广泛用于治疗肿瘤的化疗首选药物 。顺铂注射液是含有顺铂 (5mg ·ml - 1 ) 、稳定剂和 增溶剂的水溶液 。本文研究了顺铂注射液的光稳定性 。结果表明顺铂注射液光稳定性很差 , 在光照下 , 顺 铂注射液会发生光水合反应和光氧化还原反应 , 最终析出金属铂 。 关键词 : 顺铂注射液 ; 光稳定性
顺铂注射液中含有顺铂 、水 、聚乙二醇 、氯化 钠和盐酸 , 是一个溶液体系 。见光后 , 会吸收一部
分的光能 , 引发光化学反应 。这是很多铂族金属配 合物的特性[4] 。根据实验现象 , 我们认为顺铂注射 液在光照下发生二步反应 :
反应 (1) 使顺铂含量降低 , 反应 (2) 使金属 铂析出 。由此可知 , 避光是保证顺铂注射液稳定的 最有效的手段 , 同时氧气能有效阻止光分解反应 。 由于顺铂注射液在生产和使用过程中不可能做到完 全避光 , 因此在生产 、运输和使用顺铂注射液的过 程中 , 要尽量避免光照 , 包括紫外光 、太阳光以及 室内照明 , 同时采用棕色西林瓶充氧包装为好 。
顺铂是第一代铂类抗肿瘤药物 , 它具有抗癌谱 广 、抗癌活性高以及毒副作用可预测和易控制的特 点 , 是治疗癌症的首选药物 。临床使用的顺铂剂型 主要有粉针剂 、冻干剂 、注射液三种剂型 。昆明贵金 属研究所于 1985 年研制的顺铂注射液是一种含有 顺铂 (5mg ·ml - 1 ) 、稳定剂和增溶剂的水溶液 。该 种剂型于 2002 年 5 月升为国家标准[1] 。在生产和 使用过程中 , 发现有极少量包装瓶中的顺铂溶液出 现变黑 、析出金属铂的现象 。为研究出现上述现象 的原因 , 进一步考察其稳定性 , 寻求解决的方法 。 1 实验部分 11 1 仪器和试剂
参考文献 :
[ 1 ] 国家药品标准 [ S] 1 WS - 10001 - ( HD - 0161) - 2002 [ 2 ] 中国药典 [ S] 1 二部 , 2000 : 197 [ 3 ] 刘 洋 , 刘祝东 , 何 键 , 等 1 高效液相色谱法测定顺铂注
射液中顺铂的含量 [J ] 1 分析试验室 , 2004 , 23 (2) : 74 [ 4 ] Liu Weiping , Yang Yikun1 Photochemical reaction of
k , 并可求出反应的半衰期 t1/ 2 , 见表 2 。
表 2 顺铂注射液光降解反应的动力学参数 k 、t1/ 2
参数
充氮包装光照
样 品 充氧包装光照 棕色瓶包装光照
k
91 47 ×10 - 3 h - 1 51 17 ×10 - 3 h - 1 41 68 ×10 - 3 h - 1
t 1/ 2 31 0 d
试剂和样品 : 顺铂对照品 ( ≥991 5 % , 为昆明 贵金属研究所产品) 。供试顺铂注射液 (透明西林 瓶充氮或充氧包装和棕色西林瓶包装 , 个旧生物药
业有限公司) 。 11 2 实验操作
对顺铂注射液的光照实验参照《药物稳定性试 验指导原则》[2] 中的相关要求进行 。将顺铂注射液 若干瓶分成三组 : 充氮包装 、充氧包装和棕色瓶包 装 。每一组又分为光照与避光条件 。将要光照的样 品置 于 光 照 培 养 箱 中 ( 光 照 度 ≥3000L X , 25 ± 2 ℃) , 避光的样品放入包装盒中避光 , 再置于光照 培养箱中 (25 ±2 ℃) 。定期取样考察其外观 、色 泽 , 用高效液相色谱法[3] 分析顺铂含量 , 将包装瓶 中析出的黑色物质过滤收集 , 洗涤烘干后送 X - 衍 射光谱分析 。 2 结果与讨论 21 1 外观 、色泽 、含量变化 , 见表 1 。
含量
100 %
841 7 %
681 9 %
531 4 %
401 9 %
331 2 %
101 6 %
淡黄色澄
避光 外观色泽
同前
同前
同前
同前
同前
同前
明溶液
含量
1001 0 % 991 8 %
1001 1 %
1001 0 %
1001 1 %
991 7 %
1001 0 %
充氧包装 光照
淡黄色澄
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中国药事 2005 年第 19 卷第 10 期
表 1 顺铂注射液光照和闭光条件下外观 、色泽 、含量的变化
样品
项目
充氮包装 光照 外观色泽
第0天 淡黄来自百度文库澄 明溶液
第1天 黄色加深
时 间
第2天 黄色进一 步加深
第3天 变黑 ,有金 属铂析出
第4天 金属铂析 出增多
第5天 同前
第 10 天 同前
从表 1 可看出 : ①顺铂注射液含量在光照下不 断下降 , 黄色加深 , 并析出黑色沉淀 ; ②光照稳定 性为棕色瓶包装 > 充氧包装 > 充氮包装 。顺铂注射 液会发生很强的光降解反应 , 氧气气氛和使用棕色 瓶包装有利于提高其光稳定性 。析出黑色沉淀用 X - 衍射分析后 , 确定为金属铂 。
1001 2 %
991 9 %
991 8 %
1001 0 %
1001 0 %
棕色瓶包装 光照
淡黄色澄 黄色稍有
外观色泽
黄色加深
明溶液
加深
黄色进一 同前
步加深
同前
变黑 ,金属 铂析出
含量
1001 0 % 891 3 %
791 6 %
711 0 %
641 2 %
561 8 %
301 0 %
淡黄色澄
仪器 :L R H - 250 - G 型光照培养箱 (广东省医 疗器械厂) , S H IMADZU 10AV P 型液 相色 谱仪 , L C - 10A TV P 高 压 泵 , C TO - 10A SV P 柱 温 箱 , SIL - 10ADV P 自动进样器 , SPD - 10AV P 紫外检 测器 ,SCL - 10AV P 控制器 ,CL A SS - V P 工作站 。
51 6 d
61 2 d
3 讨论 光照实验在光照度 ≥3000L X , 25 ±2 ℃下进
行 , 避光实验在 25 ±2 ℃下进行 。研究结果说明 : ①顺铂注射液在光照下会发生很强的光降解反应 , 色泽变化表现为黄色加深 , 直至金属铂析出 , 半衰 期为 3～6 天 ; ②不同的包装稳定性为棕色瓶包装 > 充氧包装 > 充氮包装 。
中图分类号 : R9271 13 文献标识码 : A 文章编号 : 1002 - 7777 (2005) 10 - 0613 - 02
Study on the Photo - stabil ity of Cisplatin Injection Liu Yang , Gao Wengui and Liu Weiping ( Research Center for Precio us Metal - Based Drugs , Kunming Instit ute of Precio us Metal s , Kunming , 650221) ABSTRACT Cisplatin is widely used in chemot herap y of t umo rs. Cisplatin Injectio n is water solutio n of cisplatin (5mg ·ml - 1 ) wit h stabilizer and solubilizer in it . The p hoto - stabilit y of cisplatin injectio n was st udied and poor p hoto - stabilit y was o bserved. When t he injectio n was expo sed to light , p hoto - aquatio n reactio n and p hoto - redo x reactio n wo uld happen , followed by platinum p recipitatio n. KEY WORDS cisplatin ; injectio n ; p hoto - stabilit y
避光 外观色泽
同前
同前
同前
同前
同前
同前
明溶液
含量
1001 0 % 1001 1 %
991 7 %
991 8 %
991 9 %
1001 0 %
991 8 %
21 2 光降解反应的动力学参数 k 、t1/ 2 对不同三组光照实验的第 0 、1 、2 、3 、4 、5
天数据进行处理 , 以 - InCt (Ct 为顺铂的浓度 , mg ·ml - 1 ) 对 t ( h) 作图 , 线性拟合得一直线 , 线 性相关系数 > 01 99 , 说明降解反应在反应初期符合 一级反应速率方程 。直线斜率即为反应的速率常数
外观色泽
黄色加深
明溶液
黄色进一 同前
步加深
变黑 , 有金 金 属 铂 析 同前 属铂析出 出增多
含量
1001 0 % 881 1 %
771 4 %
671 5 %
611 0 %
531 8 %
271 1 %
淡黄色澄
避光 外观色泽
同前
同前
同前
同前
同前
同前
明溶液
含量
1001 0 % 1001 1 %
中国药事 2005 年第 19 卷第 10 期
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顺铂注射液光稳定性研究
刘 洋 , 高文桂 , 刘伟平 (昆明贵金属研究所贵金属药物研究中心 , 650221)
摘要 : 顺铂是被广泛用于治疗肿瘤的化疗首选药物 。顺铂注射液是含有顺铂 (5mg ·ml - 1 ) 、稳定剂和 增溶剂的水溶液 。本文研究了顺铂注射液的光稳定性 。结果表明顺铂注射液光稳定性很差 , 在光照下 , 顺 铂注射液会发生光水合反应和光氧化还原反应 , 最终析出金属铂 。 关键词 : 顺铂注射液 ; 光稳定性
顺铂注射液中含有顺铂 、水 、聚乙二醇 、氯化 钠和盐酸 , 是一个溶液体系 。见光后 , 会吸收一部
分的光能 , 引发光化学反应 。这是很多铂族金属配 合物的特性[4] 。根据实验现象 , 我们认为顺铂注射 液在光照下发生二步反应 :
反应 (1) 使顺铂含量降低 , 反应 (2) 使金属 铂析出 。由此可知 , 避光是保证顺铂注射液稳定的 最有效的手段 , 同时氧气能有效阻止光分解反应 。 由于顺铂注射液在生产和使用过程中不可能做到完 全避光 , 因此在生产 、运输和使用顺铂注射液的过 程中 , 要尽量避免光照 , 包括紫外光 、太阳光以及 室内照明 , 同时采用棕色西林瓶充氧包装为好 。
顺铂是第一代铂类抗肿瘤药物 , 它具有抗癌谱 广 、抗癌活性高以及毒副作用可预测和易控制的特 点 , 是治疗癌症的首选药物 。临床使用的顺铂剂型 主要有粉针剂 、冻干剂 、注射液三种剂型 。昆明贵金 属研究所于 1985 年研制的顺铂注射液是一种含有 顺铂 (5mg ·ml - 1 ) 、稳定剂和增溶剂的水溶液 。该 种剂型于 2002 年 5 月升为国家标准[1] 。在生产和 使用过程中 , 发现有极少量包装瓶中的顺铂溶液出 现变黑 、析出金属铂的现象 。为研究出现上述现象 的原因 , 进一步考察其稳定性 , 寻求解决的方法 。 1 实验部分 11 1 仪器和试剂
参考文献 :
[ 1 ] 国家药品标准 [ S] 1 WS - 10001 - ( HD - 0161) - 2002 [ 2 ] 中国药典 [ S] 1 二部 , 2000 : 197 [ 3 ] 刘 洋 , 刘祝东 , 何 键 , 等 1 高效液相色谱法测定顺铂注
射液中顺铂的含量 [J ] 1 分析试验室 , 2004 , 23 (2) : 74 [ 4 ] Liu Weiping , Yang Yikun1 Photochemical reaction of
k , 并可求出反应的半衰期 t1/ 2 , 见表 2 。
表 2 顺铂注射液光降解反应的动力学参数 k 、t1/ 2
参数
充氮包装光照
样 品 充氧包装光照 棕色瓶包装光照
k
91 47 ×10 - 3 h - 1 51 17 ×10 - 3 h - 1 41 68 ×10 - 3 h - 1
t 1/ 2 31 0 d
试剂和样品 : 顺铂对照品 ( ≥991 5 % , 为昆明 贵金属研究所产品) 。供试顺铂注射液 (透明西林 瓶充氮或充氧包装和棕色西林瓶包装 , 个旧生物药
业有限公司) 。 11 2 实验操作
对顺铂注射液的光照实验参照《药物稳定性试 验指导原则》[2] 中的相关要求进行 。将顺铂注射液 若干瓶分成三组 : 充氮包装 、充氧包装和棕色瓶包 装 。每一组又分为光照与避光条件 。将要光照的样 品置 于 光 照 培 养 箱 中 ( 光 照 度 ≥3000L X , 25 ± 2 ℃) , 避光的样品放入包装盒中避光 , 再置于光照 培养箱中 (25 ±2 ℃) 。定期取样考察其外观 、色 泽 , 用高效液相色谱法[3] 分析顺铂含量 , 将包装瓶 中析出的黑色物质过滤收集 , 洗涤烘干后送 X - 衍 射光谱分析 。 2 结果与讨论 21 1 外观 、色泽 、含量变化 , 见表 1 。
含量
100 %
841 7 %
681 9 %
531 4 %
401 9 %
331 2 %
101 6 %
淡黄色澄
避光 外观色泽
同前
同前
同前
同前
同前
同前
明溶液
含量
1001 0 % 991 8 %
1001 1 %
1001 0 %
1001 1 %
991 7 %
1001 0 %
充氧包装 光照
淡黄色澄