药物设计学优秀课件
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算分子的logP值，分别称为ClogP和AlogP。 可由软件sybyl或hyperchem计算得到。
8
logP与p
logP: 化合物的疏水性
p ：取代基的疏水性
CH3 OH
Cl
F
p (aliphatic 0.50
substituent)
-1.16
p (aromatic 0.52
substituent)
-0.67
0.39 0.71
-0.17 0.14
p = log PX - log PH
PH = 母体化合物的分配系数. PX = 取代的母体化合物的分配系数.
p是正的，取代基比氢疏水 p是负的，取代基比氢亲水
9
疏水参数π对logP的影响 p是正的，取代基比氢疏水 p是负的，取代基比氢亲水
❖ 分子结构的改变对logP有显著的影响，通过对先导化合物的结构修饰， 可以改变其物理性质，调节通过血脑屏障的难易程度，从而使药理作用 往有利的方向发展。
• 二十世纪50年代Taft发展了SAR方法，提出立体参数，把Hammett的 思想扩展到脂肪族化合物。指出 Es=log(KS/KH)
KS和KH分别是取代衍生物和未取代母体化合物的水解速率常数，即体 系分子的空间效应可由化合物的水解速率常数决定。
重要参数1：疏水性参数
油水分配系数，也就是正辛醇/水分配系数
10
11
12
重要参数2：电性参数
Hammett 常数 s
Hammett在1935年提出用参数s来表示取代基的电性效应：
sloK gX/(K H)
O2N
：苯甲酸和相应的取代 K H ，K X 苯甲酸在25摄氏度水溶
液中的电离常数。 O2N
✓值的正负可以反映基团吸电子或者给 电子能力（吸电子基，正值；反之负值）
• 在十九、二十世纪之交，Meyer和Overton各自独立的发现，一组有机 化合物的麻醉镇定作用与其橄榄油－水分配系数存在相应关系。
• Ferguson在1939年提出了挥发性有机物的镇定作用和其在媒介中的相 对饱和度之间的热力学相关性.
• 二十世纪30年代Hammett研究了有机物毒性与分子电性效应(σ)之间的 相关性，提出有机物芳环上取代基的电性效应可表示为 σ=log(Kx/Kh) Kx和Kh分别是取代和未取代时化合物的电性常数，而且认为化合物的 毒性或麻醉作用与溶解度相关。
找出这些药物分子结构性质与它们的活性之间的数学关系 ，就有可能预测出活性高的药物分子结构，这种方法就是 所谓的定量结构－活性关系 (Quantitative Structure Activity Relationship，QSAR)。通常把这种药物设计方法称为基于 配体（小分子）的设计方法。
4
QSAR 发展历史
❖ 引入下列基团到脂肪族化合物中，其logP递降顺序大致为： Ph>Me>Cl>CR>CO2Me>NMe2>OMe>COMe>NO2>OH>NH2 >CO2H>CONH2
❖ 引入下列基团到芳香族化合物中，其logP递降顺序大致为： PH> C4H9> I> Cl> Ar> OMe> NO2≥CO2H> COMe> CHO> OH> NHCOMe> NH2> CONH2> SO2NH2
药物设计学
基于配体结构的药物设计——直接法
已知活性化合物
结构分析
QSAR
药效基团
虚拟受体
先导化 合物
合成
结构优化 活性测试 候选药物
2
第二节 基于配体的药物设计方法之一 ——定量构效关系（QSAR）
3
QSAR是指定量的构效关系，是使用数学模型来描 述分子结构和分子的某种生物活性之间的关系。其 基本假设是： 1.化合物的分子结构包含了决定其物理，化学及生 物等方面的性质信息， 2.而这些理化性质则进一步决定了该化合物的生物 活性。 3.进而，化合物的分子结构性质数据与其生物活性 也应该存在某种程度上的相关！
CH3CH2
✓值的大小可以反映相应能力的强弱。
COOH
K=6.27x10-5
O2N
COOH
K=32.1x10-5
COOH
K=37.05x10-5
O2N
K=4.47x10-5
COOH
CH3CH2
COO- + H+ COO- + H+
COO- + H+ COO- + H+
需要注意的是：
13
（1）常可利用的是间位或对位取代基常数 ，由于邻位取代基既有电
性效应，又有立体效应（熵效应），故没有可资利用。
（2）有加和性，依据是线性自由能关系。
（3）许多取代基的值不易获得。
14
重要参数3：立体参数
• Taft参数- ES
二十世纪50年代
O
H 2 C X C
+ H 2O
k
O H 2 C X C(-) + H O C H 3
OC H 3
O
Es lokgS/(kH)
• 1868年，英国药理学家Fraser和化学家Crum Brown在研究一种生物碱 的碱性N原子甲基化前后的生物效应后，提出了化合物的生理活性依 赖于其组分的理论，即生物活性Φ应该是化合物组成C的函数： Φ＝f（C） 这就是著名的Crum-Brown方程。
• 1893年，Richet发现一些简单有机物的细胞毒性与其水溶性成反比关 系。
kS= 酰基上取代的乙酸甲脂的酸水解反应速率常数。 kH = 乙酸甲脂的酸水解速率常数；
取代基越大，Ks越小，水解速率越慢， Es越负； 取代基越小，Ks越大，Es越大
-CCl3 Es=-2.06 -CF3 Es=-1.16
• 1853年，英国医生Snow首次应用氯仿为维多利亚女王实施无痛分娩 手术后，开始深入研究吸入性全身麻醉药，确定了首先测定药物沸点 和饱和蒸汽压的实验原则 这是历史上人类首次考虑到药物分子的理化性质与生理活性的关系 ，是构效关系研究的雏形。
• 1863年法国斯特拉斯堡大学Cros博士的论文，他发现在哺乳动物体内 醇类的毒性随着其水溶性的降低而增加，最终可以达到一个最大值。 这是关于分子结构和生物活性之间关系的最早文献报道。
log
P
wenku.baidu.com
log
Co Cw
P – 分配系数 High P value : hydrophobic(疏水的) Low P value : hydrophilic (亲水的)
Octanol H2O
7
logP的获得
实验上： 摇瓶法 高效液相色谱法
Octanol H2O
计算上： 通过加和基团或者原子的疏水常数来计
8
logP与p
logP: 化合物的疏水性
p ：取代基的疏水性
CH3 OH
Cl
F
p (aliphatic 0.50
substituent)
-1.16
p (aromatic 0.52
substituent)
-0.67
0.39 0.71
-0.17 0.14
p = log PX - log PH
PH = 母体化合物的分配系数. PX = 取代的母体化合物的分配系数.
p是正的，取代基比氢疏水 p是负的，取代基比氢亲水
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疏水参数π对logP的影响 p是正的，取代基比氢疏水 p是负的，取代基比氢亲水
❖ 分子结构的改变对logP有显著的影响，通过对先导化合物的结构修饰， 可以改变其物理性质，调节通过血脑屏障的难易程度，从而使药理作用 往有利的方向发展。
• 二十世纪50年代Taft发展了SAR方法，提出立体参数，把Hammett的 思想扩展到脂肪族化合物。指出 Es=log(KS/KH)
KS和KH分别是取代衍生物和未取代母体化合物的水解速率常数，即体 系分子的空间效应可由化合物的水解速率常数决定。
重要参数1：疏水性参数
油水分配系数，也就是正辛醇/水分配系数
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重要参数2：电性参数
Hammett 常数 s
Hammett在1935年提出用参数s来表示取代基的电性效应：
sloK gX/(K H)
O2N
：苯甲酸和相应的取代 K H ，K X 苯甲酸在25摄氏度水溶
液中的电离常数。 O2N
✓值的正负可以反映基团吸电子或者给 电子能力（吸电子基，正值；反之负值）
• 在十九、二十世纪之交，Meyer和Overton各自独立的发现，一组有机 化合物的麻醉镇定作用与其橄榄油－水分配系数存在相应关系。
• Ferguson在1939年提出了挥发性有机物的镇定作用和其在媒介中的相 对饱和度之间的热力学相关性.
• 二十世纪30年代Hammett研究了有机物毒性与分子电性效应(σ)之间的 相关性，提出有机物芳环上取代基的电性效应可表示为 σ=log(Kx/Kh) Kx和Kh分别是取代和未取代时化合物的电性常数，而且认为化合物的 毒性或麻醉作用与溶解度相关。
找出这些药物分子结构性质与它们的活性之间的数学关系 ，就有可能预测出活性高的药物分子结构，这种方法就是 所谓的定量结构－活性关系 (Quantitative Structure Activity Relationship，QSAR)。通常把这种药物设计方法称为基于 配体（小分子）的设计方法。
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QSAR 发展历史
❖ 引入下列基团到脂肪族化合物中，其logP递降顺序大致为： Ph>Me>Cl>CR>CO2Me>NMe2>OMe>COMe>NO2>OH>NH2 >CO2H>CONH2
❖ 引入下列基团到芳香族化合物中，其logP递降顺序大致为： PH> C4H9> I> Cl> Ar> OMe> NO2≥CO2H> COMe> CHO> OH> NHCOMe> NH2> CONH2> SO2NH2
药物设计学
基于配体结构的药物设计——直接法
已知活性化合物
结构分析
QSAR
药效基团
虚拟受体
先导化 合物
合成
结构优化 活性测试 候选药物
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第二节 基于配体的药物设计方法之一 ——定量构效关系（QSAR）
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QSAR是指定量的构效关系，是使用数学模型来描 述分子结构和分子的某种生物活性之间的关系。其 基本假设是： 1.化合物的分子结构包含了决定其物理，化学及生 物等方面的性质信息， 2.而这些理化性质则进一步决定了该化合物的生物 活性。 3.进而，化合物的分子结构性质数据与其生物活性 也应该存在某种程度上的相关！
CH3CH2
✓值的大小可以反映相应能力的强弱。
COOH
K=6.27x10-5
O2N
COOH
K=32.1x10-5
COOH
K=37.05x10-5
O2N
K=4.47x10-5
COOH
CH3CH2
COO- + H+ COO- + H+
COO- + H+ COO- + H+
需要注意的是：
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（1）常可利用的是间位或对位取代基常数 ，由于邻位取代基既有电
性效应，又有立体效应（熵效应），故没有可资利用。
（2）有加和性，依据是线性自由能关系。
（3）许多取代基的值不易获得。
14
重要参数3：立体参数
• Taft参数- ES
二十世纪50年代
O
H 2 C X C
+ H 2O
k
O H 2 C X C(-) + H O C H 3
OC H 3
O
Es lokgS/(kH)
• 1868年，英国药理学家Fraser和化学家Crum Brown在研究一种生物碱 的碱性N原子甲基化前后的生物效应后，提出了化合物的生理活性依 赖于其组分的理论，即生物活性Φ应该是化合物组成C的函数： Φ＝f（C） 这就是著名的Crum-Brown方程。
• 1893年，Richet发现一些简单有机物的细胞毒性与其水溶性成反比关 系。
kS= 酰基上取代的乙酸甲脂的酸水解反应速率常数。 kH = 乙酸甲脂的酸水解速率常数；
取代基越大，Ks越小，水解速率越慢， Es越负； 取代基越小，Ks越大，Es越大
-CCl3 Es=-2.06 -CF3 Es=-1.16
• 1853年，英国医生Snow首次应用氯仿为维多利亚女王实施无痛分娩 手术后，开始深入研究吸入性全身麻醉药，确定了首先测定药物沸点 和饱和蒸汽压的实验原则 这是历史上人类首次考虑到药物分子的理化性质与生理活性的关系 ，是构效关系研究的雏形。
• 1863年法国斯特拉斯堡大学Cros博士的论文，他发现在哺乳动物体内 醇类的毒性随着其水溶性的降低而增加，最终可以达到一个最大值。 这是关于分子结构和生物活性之间关系的最早文献报道。
log
P
wenku.baidu.com
log
Co Cw
P – 分配系数 High P value : hydrophobic(疏水的) Low P value : hydrophilic (亲水的)
Octanol H2O
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logP的获得
实验上： 摇瓶法 高效液相色谱法
Octanol H2O
计算上： 通过加和基团或者原子的疏水常数来计