药物设计学优秀课件
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药物设计课件药物设计原理和方法
AI辅助药物设计
利用人工智能技术预测和优化药物与靶点的相互 作用，提高药物设计的效率和成功率。
免疫疗法
利用免疫系统攻击疾病细胞，提高药物的特异性 和疗效，减少毒副作用。
THANKS
感谢观看
药物设计的原理
药物与生物体的相互作用原理
药物与受体相互作用
药物通过与生物体内的受体结合，产生药理 作用。了解受体结构和性质是药物设计的关 键。
药物与酶相互作用
药物也可以通过抑制或激活酶的活性来发挥作用。 这涉及到酶的结构和动力学性质。
药物与免疫系统相互作用
一些药物通过影响免疫系统的功能来发挥作 用，这涉及到免疫细胞和分子的相互作用。
药物设计课件药物 设计原理和方法
目录
• 药物设计概述 • 药物设计的原理 • 药物设计的方法 • 药物设计的实践应用 • 药物设计的挑战与未来发展
01
CATALOGUE
药物设计概述
药物设计的定义和重要性
药物设计的定义
药物设计是根据已知的生物活性分子结构特征和生物靶点（受体或酶）的三维 结构信息，设计出具有治疗活性的新分子实体（先导化合物）的过程。
03
CATALOGUE
药物设计的方法
基于结构的药物设计
总结词
基于结构药物设计是根据已知的靶点结构，通过设计或优化小分子化合物，使其与靶点结合并发挥药效的过程。
详细描述
基于结构的药物设计依赖于X射线晶体学、核磁共振和其他结构生物学技术获得的靶点结构信息。通过模拟小分 子与靶点的相互作用，设计出与靶点结合的小分子化合物。这种方法有助于提高药物设计的针对性和成功率。
已有药物的改良
通过对已有药物的化学结构进行 修饰和改造，提高药物的疗效、 降低副作用或改变药物作用机制 。
利用人工智能技术预测和优化药物与靶点的相互 作用，提高药物设计的效率和成功率。
免疫疗法
利用免疫系统攻击疾病细胞，提高药物的特异性 和疗效，减少毒副作用。
THANKS
感谢观看
药物设计的原理
药物与生物体的相互作用原理
药物与受体相互作用
药物通过与生物体内的受体结合，产生药理 作用。了解受体结构和性质是药物设计的关 键。
药物与酶相互作用
药物也可以通过抑制或激活酶的活性来发挥作用。 这涉及到酶的结构和动力学性质。
药物与免疫系统相互作用
一些药物通过影响免疫系统的功能来发挥作 用，这涉及到免疫细胞和分子的相互作用。
药物设计课件药物 设计原理和方法
目录
• 药物设计概述 • 药物设计的原理 • 药物设计的方法 • 药物设计的实践应用 • 药物设计的挑战与未来发展
01
CATALOGUE
药物设计概述
药物设计的定义和重要性
药物设计的定义
药物设计是根据已知的生物活性分子结构特征和生物靶点（受体或酶）的三维 结构信息，设计出具有治疗活性的新分子实体（先导化合物）的过程。
03
CATALOGUE
药物设计的方法
基于结构的药物设计
总结词
基于结构药物设计是根据已知的靶点结构，通过设计或优化小分子化合物，使其与靶点结合并发挥药效的过程。
详细描述
基于结构的药物设计依赖于X射线晶体学、核磁共振和其他结构生物学技术获得的靶点结构信息。通过模拟小分 子与靶点的相互作用，设计出与靶点结合的小分子化合物。这种方法有助于提高药物设计的针对性和成功率。
已有药物的改良
通过对已有药物的化学结构进行 修饰和改造，提高药物的疗效、 降低副作用或改变药物作用机制 。
药物设计学(第二章_药物设计原理和方法).pptx
5-HT3受体拮抗剂
昂丹司琼（Ondansetron），5-HT3受体拮抗剂， 广泛用于肿瘤化疗后抑制恶心呕吐。
吲哚环和环已酮环再稠合成环
CH3 O
NN
CH3 O
NN
N CH3 Ondansetron
构象限制体，提高选择性
柔性分子， 有多种低能 构象，可与 不同受体结 合的缘故。
O
OH H3C N
CH3 CH3
OH
O
OH 水解
O
NH2
N
CH3
a
H3C
O
苯并氮氧杂环辛烯 开链苯乙酮化合物，
强效β受体阻断剂
b O
活性为环状物的25%
O
OH
NC
N
OH NO
苯并二氢吡 喃化合物
消除了β受体阻断作用， 为钾离子通道开放剂， 具有降压活性
第二章 药物设计原理及方法
较高药理活性 复杂、独特化学结构
是生物体为保护自己和繁衍物种而 产生的防御性或引诱性的物质
药 发现（discover）：以天然产物为主
物 发
磺胺类药物，
发展（develop）：以合成药物为主 药物发展阶
段标志
展 设计（design）：基于受体、配体的设计
沙利度胺（反应停）：治 疗关节炎和治疗乳腺癌。
药物设计 的经典原 理和方法
相似性原理 拼合原理 物电子等排原理 前药原理 软药原理
此外，还有导向原理、基于受体结构的设计、 基于配体分子的设计等。
一、概述
第一节 类似物
先导化合物
具有相同/相似 的药效基团和/ 或结构骨架
结构改造 相似性原理
类似物
评价活性，建立结构 与活性关系（SAR）
药物设计学课件 第四章 药物设计原理和方法
降低共轭体系电子 云密度的基团：
同时具有负诱导效应
第四节 生物电子等排原理（ Bio-isosterism Principles ）
4.1 生物电子等排的基础
电子等排 （isosterism） 最先是作为化学概念用来比较分子或基团的相似 性，通常认为两个分子之间若含有相同数目和相同 排布的电子，则互为电子等排
例
向内源性活性物质分子中引入大体积基团，使分子和受体作用变化，甚至由激动剂变 为拮抗剂。 用异丙基取代α-肾上腺素受体激动剂去甲肾上腺素的N上氢原子，得到的异丙 肾上腺素为β-肾上腺素受体激动剂，再将3，4-二羟基苯基基团用萘环取代并 稍加修改后得到的普萘洛尔为β-肾上腺拮抗剂。
OH HO HO 去甲肾上腺素 α-肾上腺素受体激动剂 NH2 HO HO 异丙肾上腺素 β-肾上腺素受体激动剂 OH H N O OH N H
生物电子等排 当分子或基团的外层电子相似、或电子密度有相似 （bio-isosterism） 的分布，分子的大小或形状相似，均可认为是生物 电子等排体，它们的理化性质可能有较大的差异， 但对同一受体发生相互作用，产生大致相似或相关 的生物效应。
4.1.1 生物电子等排修饰结果分析 在药物分子设计中，基团或片断的电子等排变换应考虑如下方面：基 团的大小和形状，包括键角、两面角、在空间的位置和杂化的相似性；电 性的分布，如可极化性、偶极、电荷的离域性和氢键的形成能力；分子的 分配性、化学反应性、代谢转化的异同性等。
H2N N H
肼基哒嗪
N
N
O OH
N H
普萘洛尔
血管舒张作用
β-受体阻断作用
普其他洛
利用具有血管扩张功能的肼基哒嗪骨架与普萘洛尔结合得到普其他 洛，既可以作用于β-受体具有强的β-受体阻断作用，同时具有扩血 管作用，二者结合，降压作用明显。
经典的药物设计原理-前药软药挛药PPT培训课件
药物设计的重要性
药物设计是药物研发的关键环节，通 过合理的设计可以大大提高药物研发 的成功率和效率，为疾病治疗提供更 有效、更安全的药物。
药物设计的历程与现状
药物设计的历程
自20世纪50年代以来，随着计算机科学、量子化学、分子生物学等学科的发展，药物设计经历了从经验设计到计 算机辅助设计，再到基于结构的药物设计的历程。
前药的优化与评价主要包括体外活性测试、代谢稳定 性评估、毒性研究等方面。通过这些评价手段，可以 全面了解前药的生物活性、代谢特征和安全性，为后 续的药物开发和临床应用提供依据。
详细描述
前药的优化与评价是药物研发过程中的重要环节，对于 筛选出具有良好疗效和安全性的前药至关重要。体外活 性测试是评价前药生物活性的主要手段，通过比较前药 与母体药物在体外环境中的活性，可以初步评估前药的 疗效。代谢稳定性评估则考察前药在体内的代谢过程和 半衰期等指标，以判断其疗效的持续时间和安全性。此 外，毒性研究也是前药评价的重要方面，通过观察前药 对动物模型的毒性反应，可以预测其在人体内的安全性 。
03
软药设计
软药的定义与原理
软药的定义
软药是一种与目标酶或受体结合后，通过非共价键与目标物结合的药物分子， 旨在通过可逆的相互作用来抑制或调节酶的活性或受体的功能。
软药的原理
软药通过与目标物可逆地结合，产生抑制或调节作用，不同于传统药物对酶或 受体的不可逆抑制。这种可逆性使得软药在体内的作用时间较短，减少副作用。
经典的药物设计原理前药、软药、孪药 PPT培训课件
• 药物设计概述 • 前药设计 • 软药设计 • 孪药设计 • 药物设计的应用与展望
目录
01
药物设计概述
药物设计的定义与重要性
药物设计的定义
药物设计是药物研发的关键环节，通 过合理的设计可以大大提高药物研发 的成功率和效率，为疾病治疗提供更 有效、更安全的药物。
药物设计的历程与现状
药物设计的历程
自20世纪50年代以来，随着计算机科学、量子化学、分子生物学等学科的发展，药物设计经历了从经验设计到计 算机辅助设计，再到基于结构的药物设计的历程。
前药的优化与评价主要包括体外活性测试、代谢稳定 性评估、毒性研究等方面。通过这些评价手段，可以 全面了解前药的生物活性、代谢特征和安全性，为后 续的药物开发和临床应用提供依据。
详细描述
前药的优化与评价是药物研发过程中的重要环节，对于 筛选出具有良好疗效和安全性的前药至关重要。体外活 性测试是评价前药生物活性的主要手段，通过比较前药 与母体药物在体外环境中的活性，可以初步评估前药的 疗效。代谢稳定性评估则考察前药在体内的代谢过程和 半衰期等指标，以判断其疗效的持续时间和安全性。此 外，毒性研究也是前药评价的重要方面，通过观察前药 对动物模型的毒性反应，可以预测其在人体内的安全性 。
03
软药设计
软药的定义与原理
软药的定义
软药是一种与目标酶或受体结合后，通过非共价键与目标物结合的药物分子， 旨在通过可逆的相互作用来抑制或调节酶的活性或受体的功能。
软药的原理
软药通过与目标物可逆地结合，产生抑制或调节作用，不同于传统药物对酶或 受体的不可逆抑制。这种可逆性使得软药在体内的作用时间较短，减少副作用。
经典的药物设计原理前药、软药、孪药 PPT培训课件
• 药物设计概述 • 前药设计 • 软药设计 • 孪药设计 • 药物设计的应用与展望
目录
01
药物设计概述
药物设计的定义与重要性
药物设计的定义
药物制剂设计PPT课件
通过实验设计和统计分析，优化制剂的处方组成，以提高药物的生物利用度和患者的顺应性。
处方组成与优化
工艺流程
制定合理的工艺流程，以确保药物制剂的制备效率和产品质量。
设备选择
根据工艺流程和制剂要求，选择适合的设备，如混合机、压片机、灌装机等。
工艺参数控制
严格控制工艺参数，如温度、湿度、压力、时间等，以确保产品质量和一致性。
药物制剂设计的法规与伦理问题
THANKS FOR
感谢您的观看
WATCHING
制备工艺与设备
制定药物制剂的质量标准，包括性状、鉴别、杂质检查、含量测定等。
质量标准制定
通过加速实验和长期储存实验，考察药物制剂的稳定性，为确定有效期提供依据。
稳定性考察
对不合格的药物制剂进行合理的处理，如退货、销毁或进行返工处理。
不合格品处理
质量控制与稳定性
04
药物制剂的设计实例
总结词
提高生物利用度
总结词
药物制剂是将药物与适宜的辅料通过制剂技术制成的适合临床应用的剂型。其目的是使药物在临床使用时具有适当的剂型，以便于给药、提高药物的稳定性、降低药物的毒副作用，以及提高药物的生物利用度。
详细描述
药物制剂的定义与分类
药物制剂设计的目标与原则
药物制剂设计的目标是确保药物的安全性、有效性、稳定性和便利性，同时满足生产、流通和使用的实际需求。设计时应遵循安全、有效、经济的原则，并充分考虑患者的年龄、性别、生理和病理状况等因素。
总结词
靶向制剂
缓慢释放、长效作用
缓控释制剂能够控制药物的释放速度，使药物在体内缓慢释放，从而达到长效作用的目的。常见的缓控释制剂包括缓释片、控释胶囊等。
总结词
详细描述
处方组成与优化
工艺流程
制定合理的工艺流程，以确保药物制剂的制备效率和产品质量。
设备选择
根据工艺流程和制剂要求，选择适合的设备，如混合机、压片机、灌装机等。
工艺参数控制
严格控制工艺参数，如温度、湿度、压力、时间等，以确保产品质量和一致性。
药物制剂设计的法规与伦理问题
THANKS FOR
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制备工艺与设备
制定药物制剂的质量标准，包括性状、鉴别、杂质检查、含量测定等。
质量标准制定
通过加速实验和长期储存实验，考察药物制剂的稳定性，为确定有效期提供依据。
稳定性考察
对不合格的药物制剂进行合理的处理，如退货、销毁或进行返工处理。
不合格品处理
质量控制与稳定性
04
药物制剂的设计实例
总结词
提高生物利用度
总结词
药物制剂是将药物与适宜的辅料通过制剂技术制成的适合临床应用的剂型。其目的是使药物在临床使用时具有适当的剂型，以便于给药、提高药物的稳定性、降低药物的毒副作用，以及提高药物的生物利用度。
详细描述
药物制剂的定义与分类
药物制剂设计的目标与原则
药物制剂设计的目标是确保药物的安全性、有效性、稳定性和便利性，同时满足生产、流通和使用的实际需求。设计时应遵循安全、有效、经济的原则，并充分考虑患者的年龄、性别、生理和病理状况等因素。
总结词
靶向制剂
缓慢释放、长效作用
缓控释制剂能够控制药物的释放速度，使药物在体内缓慢释放，从而达到长效作用的目的。常见的缓控释制剂包括缓释片、控释胶囊等。
总结词
详细描述
药物设计学绪论ppt课件
random screening through classical pharmacology
For a new drug
10-12 years
lead compound
15000-20000 compounds 300,000,000-500,000,000 dollars
optimization
化学合成药物
中草药 生化药 抗生素
无机药物
有机药物
合成 半合成
• 药物基本属性：安全性、有效性、质量可控 性
药学在经济生活中的地位
• 人类对新的、高质量药品的需求不断增 长，使医药产业一直以较高的速度发展。 医药产业被称为“永远的朝阳产业”。
世界药品销售总额年均增长10%
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000
~100 Discovery Approaches
Millions of Compounds Screened
High Risk Process: 10-15 Years, $800MM+
Preclinical Pharmacology
Drug Discovery and Development
Preclinical Safety
• (三）药物设计阶段（1960-）： • 生命基础过程研究与内源性活性调节物
质的发现——合理药物设计。 • SAR——QSAR——3D-QSAR（计算机辅助
药物设计） • 1、ACE抑制剂类药物：卡托普利、依纳普利 • 2、HMG-CoA还原酶抑制剂：罗伐他汀、辛伐 • 他汀、普伐他汀。 • 3、质子抑制剂：奥美拉唑、兰索拉唑 。
内源性活性物质的确定，酶抑制剂的应用（黄金时期）。 • 1932白浪多息—磺胺—抗代谢原理—长效磺胺—（磺胺甲氧
药物剂型设计PPT课件
现代药物剂型
现代的药物剂型更加注重个性化、精准化和智能化，如靶向制剂、纳米制剂等，这些新 型药物剂型的出现为临床治疗提供了更多的选择和更好的疗效。
02
药物剂型设计的原则与 流程
药物剂型设计的原则
有效性
剂型应能有效地释放药物，以保持适当的血 药浓度，从而达到治疗目的。
安全性
剂型应安全，无毒或低毒，不产生严重不良 反应。
意义
药物剂型设计是药物研发的重要环节， 通过合理的剂型设计可以提高药物的 生物利用度、降低不良反应发生率、 提高患者的用药依从性，为药物的广 泛应用提供保障。
药物剂型的发展历程
古代药物剂型
古代的药物剂型比较简单，如散剂、丸剂、膏剂等，这些剂型制备工艺简单，但使用不 便，疗效不稳定。
近代药物剂型
随着科技的发展，近代的药物剂型逐渐多样化，如片剂、胶囊剂、注射剂等，这些剂型 的制备工艺和质量控制得到了提高，疗效更加稳定。
靶向药物制剂
靶向药物制剂是指将药物定向传递到 病变部位，提高药物的治疗效果和降 低副作用的药物制剂。这种制剂通常 由药物和靶向配体组成，靶向配体能 够与病变部位的特定受体结合，将药 物引导至病变部位。
VS
靶向药物制剂的靶向方式包括被动靶 向和主动靶向等，常用的靶向配体有 抗体、多肽、糖类等。靶向药物制剂 在肿瘤、心血管和神经系统等疾病的 治疗中有广泛应用。
注射制剂
01 注射制剂包括注射液、注射用无菌粉末和冻干粉 等。
02 注射制剂的特点是起效迅速，可用于危重病症的 治疗。
03 注射制剂的缺点是使用不便，需要专业人员操作， 且可能引起疼痛和感染等不良反应。
外用制剂
01
外用制剂包括软膏剂、乳膏剂、贴剂、喷雾剂等。
现代的药物剂型更加注重个性化、精准化和智能化，如靶向制剂、纳米制剂等，这些新 型药物剂型的出现为临床治疗提供了更多的选择和更好的疗效。
02
药物剂型设计的原则与 流程
药物剂型设计的原则
有效性
剂型应能有效地释放药物，以保持适当的血 药浓度，从而达到治疗目的。
安全性
剂型应安全，无毒或低毒，不产生严重不良 反应。
意义
药物剂型设计是药物研发的重要环节， 通过合理的剂型设计可以提高药物的 生物利用度、降低不良反应发生率、 提高患者的用药依从性，为药物的广 泛应用提供保障。
药物剂型的发展历程
古代药物剂型
古代的药物剂型比较简单，如散剂、丸剂、膏剂等，这些剂型制备工艺简单，但使用不 便，疗效不稳定。
近代药物剂型
随着科技的发展，近代的药物剂型逐渐多样化，如片剂、胶囊剂、注射剂等，这些剂型 的制备工艺和质量控制得到了提高，疗效更加稳定。
靶向药物制剂
靶向药物制剂是指将药物定向传递到 病变部位，提高药物的治疗效果和降 低副作用的药物制剂。这种制剂通常 由药物和靶向配体组成，靶向配体能 够与病变部位的特定受体结合，将药 物引导至病变部位。
VS
靶向药物制剂的靶向方式包括被动靶 向和主动靶向等，常用的靶向配体有 抗体、多肽、糖类等。靶向药物制剂 在肿瘤、心血管和神经系统等疾病的 治疗中有广泛应用。
注射制剂
01 注射制剂包括注射液、注射用无菌粉末和冻干粉 等。
02 注射制剂的特点是起效迅速，可用于危重病症的 治疗。
03 注射制剂的缺点是使用不便，需要专业人员操作， 且可能引起疼痛和感染等不良反应。
外用制剂
01
外用制剂包括软膏剂、乳膏剂、贴剂、喷雾剂等。
药物设计学(第一章先导化合物)PPT课件
先导化合物优化中的药效团模型
构效关系是研究化合物结构与活性之间关系的科学，对于先导化合物优化具有重要意义。
通过构效关系的研究，可以了解化合物中哪些结构因素对活性有影响，从而指导化合物的结构优化。
常见的构效关系研究方法包括定量构效关系（QSAR）和活性基团分析等。
先导化合物优化中的构效关系
04
先导化合物的合成与制备
基于已知的化学反应和合成路径，逐步构建目标分子的结构。
经典合成法
利用固相或液相的组合化学技术，快速生成大量结构类似的小分子库。
组合合成法
利用生物酶作为催化剂，在温和的条件下进行高效、专一的合成。
酶促合成法
先导化合物的合成方法
先导化合物的制备工艺
优化反应条件
通过调整温度、压力、溶剂等反应条件，提高目标产物的收率和纯度。
化学结构修饰、生物电子等排、拼接、类药性预测等。
03
02
01
先导化合物优化的目标与方法
药效团模型是药物设计中的一种重要工具，用于描述和预测药物与靶点之间的相互作用。
通过药效团模型，可以预测新化合物的活性，指导化合物的设计与合成，提高成功率。
药效团模型的建立需要基于已知活性化合物的数据，通过统计分析、三维构象分析等方法确定药效团特征。
特点
药物设计学的定义与特点
药物设计学是疾病治疗的重要基础，通过设计具有特定作用机制的药物，实现对疾病的预防和治疗。
疾病治疗
药物设计学是药物创新的核心环节，通过发现和设计具有新作用机制的药物，推动医药行业的创新发展。
药物创新
药物设计学的进步直接关系到人类健康水平的提高，对于保障人民生命安全具有重要意义。
人类健康
药物设计学的重要性
《药物设计学绪论》PPT课件
断神今味本健攻百的性草尝水炎业帝神
肠农仍中草的毒草过。之遍，帝和，农
草氏在药经中祛，程神平百行神医系氏
而最习，记药病发中农毒草遍农药传，
死终用大载。、现，在寒，三氏的说也
。
因 误 尝
。 相 传
多 数 至
365
了
神 农
养 生 保
了 具 有
识 别 了
尝 百 草
温 之 药
了 解 百
湘 大 地
跋 山 涉
发 明 者
我国《药品管理法》对药品作出如下定义：药品是指用 于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理 机能并规定有适应症或者有功能主治、用法和用量的物 质。包括中药材、中药饮片、化学原料药及其制剂、抗 生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品 和诊断药品。
5
药物与化合物的区别
• 药物是具有下面性质的化合物： ➢有效 ➢安全 ➢质量具有可控性
《药物设计学绪论》PPT课件
本PPT课件仅供学习用 本PPT课件仅供学习用 本PPT课件仅供学习用
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药物设计学课程选用教材
高等教育出版社 仇缀百 编著
中国医药科学出版社
张万年 主编
2
参考书
人民卫生出版社 徐文方 编著
化学工业出版社 徐筱杰 等编著
3
绪论
➢ 第一节 药物与药物设计 ➢ 第二节 药物设计的历史 ➢ 第三节 药物设计学科的形成和发展
VIRTUAL SCREENING Using a computer to predict activity
COMBINATORIAL CHEMISTRY Rapidly producing vast numbers of compounds
药物设计原理和方法PPT课件
.
19
➢适宜衍生化的功能基及衍生化物：
✓醇羟基或酚羟基可衍生成酯或活泼醚； ✓羧基可衍生成酯或酰胺； ✓氨基（包括胺、酰胺和亚胺）可衍生成烷氧 羰 ✓酰胺
.
20
➢2.4.1 提高生物利用度的前药
✓若原药分子中含有羟基、羧基或磷酸基，会因极 性强或带有电荷而难以吸收。应用前药原理引入 酯键可提高脂溶性，改善了脂/水分配系数，有利 肠道吸收，或克服了首过效应。
H3 C O H
+
H3 CN C H3
C O O-
H3 C N H2
+
H3 CN
C O O-
C H3
H3 C N H2 C O O-
H3 C
C H3
10
11 .
12 9
➢3.5 环和非环的电子等排体 ➢雌激素激动剂 ➢雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性。为了 维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素 受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的。
✓帕瑞昔布（Parecoxib）是戊地昔布（Valdecoxib） 的水溶性非活性前体药物，系非肠道给药的选择性 COX-2抑制剂，用于治疗手术后疼痛。
NH2SO2
CH3
O N
Na CH3CH2CO-N-SO2
CH3
O N
Valdecoxib .
Valdecoxib 29
➢2.4.2.5 UR-14048
OH
HO
HO
.
HO
11
§2.4 前 药 原 理
.
12
➢前药（Prodrug）：是指体外活性较 小或无活性，在体内经酶促或非酶化 学反应，释放出活性物质而发挥药理 作用的化合物。
药物设计课件
药物设计的分类与策略
分类
根据设计方法的不同，药物设计可分为基于结构的药物设计和基于片段的药物设 计等。
策略
基于结构的药物设计是通过解析生物大分子与小分子结合的结构信息，设计出与 靶点结合的小分子化合物。基于片段的药物设计是通过筛选小分子片段，将其组 装成具有特定功能或活性的药物。
02 药物设计的基本原理
多学科交叉合作
药物设计需要多学科交叉合作， 包括化学、生物学、医学、计算 机科学等多个领域，共同推动药
物设计的发展。
谢谢
THANKS
基于机器学习的药物设计方法
总结词
基于机器学习的药物设计方法是利用人工智能和机器学习技术来预测药物分子的活性，并在大规模化 合物库中快速筛选出潜在的药物分子。
详细描述
这种方法通常涉及数据挖掘、模型训练、虚拟筛选等步骤。数据挖掘可以获取关于已知药物分子的活 性数据和其他相关信息，模型训练则是利用这些数据进行机器学习，以构建能够预测药物分子活性的 模型。虚拟筛选则可以利用这些模型在大规模化合物库中快速筛选出潜在的药物分子。
药物与受体的相互作用方式包括共价键、离子键、氢键和范德华力等。
药物设计与结构关系原理
01
药物的化学结构与生物活性
药物的化学结构决定了其生物活性。通过对药物结构的改变，可以改变
药物的生物活性。
02
药物的构象与生物活性
药物的构象对其生物活性也有影响。不同的构象可能产生不同的生物活
性。
03
药物的结构修饰与生物活性
详细描述
这种方法通常包括蛋白质晶体学分析、计算机辅助药物设计和虚拟筛选等步骤。蛋白质晶体学分析可以提供关于 目标蛋白的三维结构信息，而计算机辅助药物设计和虚拟筛选则可以利用这些信息来预测和筛选潜在的药物分子 。
《药物设计学》课件
01
生物利用度是指药物被吸收进入血液循环的程度和速率。
02
提高药物的生物利用度可以提高药物的疗效，减少用药剂量和
副作用。
常用的方法包括改善药物的溶解度和渗透性、优化给药途径和
03
剂型等。
降低药物的副作用
1
副作用是指药物在治疗过程中产生的与治疗目的 无关的不适反应。
2
降低药物的副作用可以提高患者的用药依从性和 生活质量。
抑制或杀灭病原体
详细描述
抗生素是用于治疗由细菌或真菌引起的感染 的药物。在药物设计案例中，通过研究病原 体的生长、繁殖和代谢机制，开发出能够抑 制或杀灭病原体的抗生素。这些药物的作用 机制包括干扰病原体的细胞壁合成、破坏其
细胞膜或抑制其核酸合成等。
案例四：抗病毒的药物设计
总结词
抑制病毒复制
详细描述
它涉及到化学、生物学、药理学等多 个学科的知识，是现代药物研究与开 发的重要基础。
药物设计学的研究内容
基于已知的生物活性物质的结构和性质，进行药 物设计和优化。
研究药物与靶点之间的相互作用机制，以及药物 在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
探索药物设计的新理论、新方法和新技术，提高 药物设计的效率和成功率。
与开发提供了新的思路和方法。
02
药物设计的理论基础
药物与机体的相互作用
药物进入机体后的吸收、分布、代谢和排泄过程
药物通过各种方式进入机体后，会经过一系列的生理过程，如吸收进入血液循环系统，分布到各个组织器官，代 谢和排泄出体外。
药物与靶点的相互作用
药物在体内的作用主要通过与靶点（如受体、酶、离子通道等）的相互作用实现，这种相互作用决定了药物的疗 效和安全性。
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log
P
log
Co Cw
P – 分配系数 High P value : hydrophobic(疏水的) Low P value : hydrophilic (亲水的)
Octanol H2O
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logP的获得
实验上： 摇瓶法 高效液相色谱法
Octanol H2O
计算上： 通过加和基团或者原子的疏水常数来计
• 1853年，英国医生Snow首次应用氯仿为维多利亚女王实施无痛分娩 手术后，开始深入研究吸入性全身麻醉药，确定了首先测定药物沸点 和饱和蒸汽压的实验原则 这是历史上人类首次考虑到药物分子的理化性质与生理活性的关系 ，是构效关系研究的雏形。
• 1863年法国斯特拉斯堡大学Cros博士的论文，他发现在哺乳动物体内 醇类的毒性随着其水溶性的降低而增加，最终可以达到一个最大值。 这是关于分子结构和生物活性之间关系的最早文献报道。
算分子的logP值，分别称为ClogP和AlogP。 可由软件sybyl或hyperchem计算得到。
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logP与p
logP: 化合物的疏水性
p ：取代基的疏水性
CH3 OH
Cl
F
p (aliphatic 0.50
substituent)
-1.16
p (aromatic 0.52
substituent)
• 二十世纪50年代Taft发展了SAR方法，提出立体参数，把Hammett的 思想扩展到脂肪族化合物。指出 Es=log(KS/KH)
KS和KH分别是取代衍生物和未取代母体化合物的水解速率常数，即体 系分子的空间效应可由化合物的水解速率常数决定。
重要参数1：疏水性参数
油水分配系0.71
-0.17 0.14
p = log PX - log PH
PH = 母体化合物的分配系数. PX = 取代的母体化合物的分配系数.
p是正的，取代基比氢疏水 p是负的，取代基比氢亲水
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疏水参数π对logP的影响 p是正的，取代基比氢疏水 p是负的，取代基比氢亲水
❖ 分子结构的改变对logP有显著的影响，通过对先导化合物的结构修饰， 可以改变其物理性质，调节通过血脑屏障的难易程度，从而使药理作用 往有利的方向发展。
CH3CH2
✓值的大小可以反映相应能力的强弱。
COOH
K=6.27x10-5
O2N
COOH
K=32.1x10-5
COOH
K=37.05x10-5
O2N
K=4.47x10-5
COOH
CH3CH2
COO- + H+ COO- + H+
COO- + H+ COO- + H+
需要注意的是：
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（1）常可利用的是间位或对位取代基常数 ，由于邻位取代基既有电
kS= 酰基上取代的乙酸甲脂的酸水解反应速率常数。 kH = 乙酸甲脂的酸水解速率常数；
取代基越大，Ks越小，水解速率越慢， Es越负； 取代基越小，Ks越大，Es越大
-CCl3 Es=-2.06 -CF3 Es=-1.16
• 在十九、二十世纪之交，Meyer和Overton各自独立的发现，一组有机 化合物的麻醉镇定作用与其橄榄油－水分配系数存在相应关系。
• Ferguson在1939年提出了挥发性有机物的镇定作用和其在媒介中的相 对饱和度之间的热力学相关性.
• 二十世纪30年代Hammett研究了有机物毒性与分子电性效应(σ)之间的 相关性，提出有机物芳环上取代基的电性效应可表示为 σ=log(Kx/Kh) Kx和Kh分别是取代和未取代时化合物的电性常数，而且认为化合物的 毒性或麻醉作用与溶解度相关。
性效应，又有立体效应（熵效应），故没有可资利用。
（2）有加和性，依据是线性自由能关系。
（3）许多取代基的值不易获得。
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重要参数3：立体参数
• Taft参数- ES
二十世纪50年代
O
H 2 C X C
+ H 2O
k
O H 2 C X C(-) + H O C H 3
OC H 3
O
Es lokgS/(kH)
找出这些药物分子结构性质与它们的活性之间的数学关系 ，就有可能预测出活性高的药物分子结构，这种方法就是 所谓的定量结构－活性关系 (Quantitative Structure Activity Relationship，QSAR)。通常把这种药物设计方法称为基于 配体（小分子）的设计方法。
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QSAR 发展历史
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重要参数2：电性参数
Hammett 常数 s
Hammett在1935年提出用参数s来表示取代基的电性效应：
sloK gX/(K H)
O2N
：苯甲酸和相应的取代 K H ，K X 苯甲酸在25摄氏度水溶
液中的电离常数。 O2N
✓值的正负可以反映基团吸电子或者给 电子能力（吸电子基，正值；反之负值）
• 1868年，英国药理学家Fraser和化学家Crum Brown在研究一种生物碱 的碱性N原子甲基化前后的生物效应后，提出了化合物的生理活性依 赖于其组分的理论，即生物活性Φ应该是化合物组成C的函数： Φ＝f（C） 这就是著名的Crum-Brown方程。
• 1893年，Richet发现一些简单有机物的细胞毒性与其水溶性成反比关 系。
❖ 引入下列基团到脂肪族化合物中，其logP递降顺序大致为： Ph>Me>Cl>CR>CO2Me>NMe2>OMe>COMe>NO2>OH>NH2 >CO2H>CONH2
❖ 引入下列基团到芳香族化合物中，其logP递降顺序大致为： PH> C4H9> I> Cl> Ar> OMe> NO2≥CO2H> COMe> CHO> OH> NHCOMe> NH2> CONH2> SO2NH2
药物设计学
基于配体结构的药物设计——直接法
已知活性化合物
结构分析
QSAR
药效基团
虚拟受体
先导化 合物
合成
结构优化 活性测试 候选药物
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第二节 基于配体的药物设计方法之一 ——定量构效关系（QSAR）
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QSAR是指定量的构效关系，是使用数学模型来描 述分子结构和分子的某种生物活性之间的关系。其 基本假设是： 1.化合物的分子结构包含了决定其物理，化学及生 物等方面的性质信息， 2.而这些理化性质则进一步决定了该化合物的生物 活性。 3.进而，化合物的分子结构性质数据与其生物活性 也应该存在某种程度上的相关！