第3章 化学毒物在体内的生物转运与生物转化 (150909)
第3章 化学毒物在体内的生物转运与生物转化 ppt课件
Dp≤100m
可吸入颗粒物
Dp≤10m
细粒子
Dp≤2.5m
超细粒子
0.1-0.3m
包括液体、固体或者液体和固体结合
存在的，并悬浮在空气介质中的颗粒
inhalabal particulates, IP
能进入人体呼吸道,且能长期漂浮于空气中
particulate matter, PM2.5
物的通透性不同：阴囊>手臂、
后背、腿部、腹部>手掌、足底
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（四）其他途径
毒理学动物实验：腹腔注射、静脉注射、肌内注射、
皮下注射等
临床：皮内注射、肌肉注射
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三、分布 （Distribution）
分布( distribution) : 是指化学毒物吸收后，随血液或淋
巴分散到全身各组织细胞的过程。
✓ 烟和粉尘：
粒子大小:
• 直径> 5 μm者，多因惯性冲击而沉积在鼻咽部：清除、咽下
或溶解吸收入血；
• 直径2.5 μm左右，重力沉降于气管和支气管：咳出或吞咽；
• 直径1 μm以下，吸收入血、清除、或进入淋巴系统长期保存；
• 直径0.1 μm，吸收入血、吞噬系统清除。
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（2）颗粒物
total suspended particulates, TSP
✓ 载体：有机阳离子转运体(organic-cation transporter, oct)
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（二）化学毒物通过生物膜的方式
5. 吞噬和胞饮作用
通过细胞膜的流动将某些液体微粒、固体颗粒或大分子物
质包绕并吞入细胞的过程。
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二、吸收 （Absorption）
第三,四章 毒物的生物转运与转化
（二）毒物动力学参数及其概念： 5、清除率（CL）： 每单位时间多少升血中毒物量被清除。 6、生物利用度（F）： 生物有效度，是指毒物被机体吸收利用的程度。 7、吸收速率常数（Ka）、峰浓度（Cm）、峰时间 （Tm）： 8、房室概念：
（三）毒物消除动力学：
一级消除动力学：速率与毒物的浓度成比例。
简单扩散(simple diffusion) 被动转运
(passive transport)
滤过(filtration)
生 物 转 运
主动转运(active transport)
特殊转运
(special
transport)
膜动转运 (cytosis)
易化扩散(facilitated diffusion) 吞噬(phagocytosis) 入胞作用 (endocytosis) 胞饮(pinocytosis) 出胞作用(exocytosis)
（一）时量曲线（concentration-time curve）：
在染毒后不同时间采血样，测定血毒物浓度，以
血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标作图即为毒物
浓度时间曲线，简称时量曲线，通过曲线可定量地 分析毒物在体内动态变化。
（二）毒物动力学参数及其概念：
1、消除半减期（t1/2）： 体内血毒物浓度下降一半所需的 时间。 2、曲线下面积（AUC）： 指时量曲线下覆盖的总面积。 3、表观分布容积（Vd）： 在体内达到动态平衡时，根据与体内毒物量血毒物浓度 的比值，表示毒物以血毒物浓度计算应占有的体液容积。 4、消除速率常数（Ke）： 表示体内消除毒物的快慢，可以单位时间内体内毒物被 消除的百分率表示。
一、被动转运（passive transport）
（一）简单扩散
毒理学第三章外源化学物在体内的生物转运与生物转化
第三章外源化学物在体内的生物转运与生物转化机体对外源化学物的处置包括：吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excrection)四个过程（ADME）1.在这四个过程中，吸收、分布和排泄具有共性，即都是外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化，故统称为生物转运（biotransportation）2.外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变，故称之为生物转化（biotransformation）或代谢转化（metabolic transformation）3.代谢过程与排泄过程合称为消除（elimination）第一节生物转运一生物膜的结构与功能质膜：包围在细胞外的膜称为细胞膜。
细胞核和各种细胞器外面也包围有膜。
质膜和各种细胞器的膜结构统称为生物膜。
二、外源化学物通过生物膜的方式1.被动运输（passive transport）(1)简单扩散（simple diffusion）定义：特点：1）此种转运的外源化合物的特点：具有脂溶性脂溶性的高低可用脂/水分配系数（lipid/water partition coefficient）表示，即当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。
一般情况下，分配系数越大，越易溶解与脂肪，经简单扩散转运的速率也越快。
但由于扩散需要生物膜的脂相，还要通过水相，故分配系数极高、只能全部溶解于脂肪的物质难以通过简单扩散方式跨膜转运。
2）外源化学物的解离状态对简单扩散可产生重要影响。
处于解离态的物质极性大，脂溶性差，不易通过生物膜的脂相进行扩散；而处于非解离态的物质情况与之相反。
弱有机酸和弱有机碱类物质在体液中处于解离态和非解离态的比例取决于其本身的解离常数pKa（该物质50%解离时的pH值）和体液的pH值。
有机酸：pKa-pH=log(非解离态HA)/(解离态A—)有机碱：pKa-pH=log(解离态BH+)/(非解离态B)弱有机酸在酸性环境中、弱有机碱在碱性环境中多处于非解离态，易透过生物膜转运。
化学毒物的生物转运与转化(体内处置)
二、吸收 （Absorption）
吸收途径： ◆消化道(Digestive tract) ◆呼吸道(Respiratory tract) ◆皮肤(Skin)
（一）经消化道吸收
消化道吸收特点：
1. 全程吸收，其吸收速度不同： 口腔粘膜＜胃粘膜＜小肠粘膜。 2. 有多种吸收机制： 胃粘膜-简单扩散 小肠粘膜-简单扩散：脂溶性毒物 滤过：水溶性毒物 主动转运： 营养素主动转运系统 嘧啶主动转运系统 金属离子主动转运系统 吞噬或胞饮
(3)膜动转运（Cytosis） 指化学毒物通过细胞膜运动而发生的转运。
被转运的化学毒物： 固态颗粒物 大分子物质 转运方式： ①入饱作用(endocytosis) 吞噬作用(phagocytosis)—固态毒物 胞饮作用(pinocytosis)—液态毒物 ②胞吐作用(exocytosis)
电离度（pKa）
---弱酸性或弱碱性有机化学毒物 在介质中的解离： 非解离型（CM） 注意： ◆非解离型与解离型的比例依赖于毒物pKa值与 介质的pH值。 解离型（Ci）
◆毒物的非解离型容易通过生物膜。
评价：毒物解离度越小，非解离型越多，越易透过。
pKa的含义：
是化学毒物在介质中(体液)处于动态平衡时， 解离型与非解离型各占50%时介质中的pH值。 公式： pKa = lg [Cn]
[Ci]
+ pH
按Henderson-Hasselbach公式：
有机酸毒物： pKa = lg 有机碱毒物： [Cn] [Ci] [Ci] [Cn] + pH
pKa = lg
+ pH
[举例] 有机酸毒物： Lg HA
[Cn]
[Cn]
[Ci]
毒理学基础3 外源化学物生物转运与转化
1
（1）简单扩散的特点
顺浓度梯度，不需要消耗能量 毒物与生物膜不发生化学反应 生物膜不具有主动性，是一个简单的物 理学过程
（2）毒理学意义
在一般情况下，大部分外源化学物是通 过简单扩散进行生物转运
1
1
（3）影响简单扩散的因素
浓度梯度差 外源化学物在脂质中的溶解度
1
气溶胶毒物经肺吸收的影响因素
粒子大小：
粒子大小： 水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸 收， 溶解度低的气溶胶易到达肺泡 被吸收
三、经皮肤吸收
穿透阶段：外源化学物透过皮肤表皮， 即角质 层的过程 吸收阶段：由角质层进入乳头层和真皮， 并被 吸收入血 吸收方式：简单扩散 皮肤通透性: 不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊> 腹部>额部>手掌>足底
1
膜动转运
胞饮和吞噬
液体或固体外源化学物 被伸出的生 物膜包围，然后将被包围的液 滴或较大 颗粒并入细胞内，达到转运的目 的，前 者称为胞饮，后者称为吞噬，总称 为胞 吞作用
胞吐作用
颗粒物由细胞内运出细胞的 过程， 称胞吐作用
1
较大的固体颗粒物质
液体或极小的颗粒物质
吞噬作用
胞饮作用
特征：转运时生物膜的形态发生变化 1
不易溶于脂质的化学物，利用载体由高 浓度向低 浓度处移动的过程。又称为促进扩散、易化扩散、 处移动的过程。 帮助扩散 特点:顺浓度梯度；不消耗能量；需载体；具有一 定选择性, 饱和性，竞争抑制性
水溶性分子
载体：离子载体和通道蛋白两种类型 离子载体（ionophore）
是疏水性的小分子，可溶于双脂层，多为微生物合成，是微 生物防御或与其它物种竞争的武器。 分为两类： 可动离子载体（mobile ion carrier） ：如缬氨霉素（ valinomycin） 通 道 离 子 载 体 （ channel former ） ： 如 短 杆 菌 肽 A （ granmicidin），
第3章化学毒物在体内的生物转运与转化
血－气分配系数越大，即溶解度 越高，表示该气体越易被吸收。
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对气态物质的吸收及影响因素
主要通过简单扩散方式吸收 影响因素： 分压差大吸收速度快； 血/气分配系数：当肺泡和血液中气态物浓度达到平衡时，血液与肺泡空气 中的浓度比。系数高吸收速度快；
溶解度和分子量：
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贮存库（storage depot） 凡是化学毒物蓄积的部位。
•非靶器官贮存可减轻急性毒性，但 形成或增加慢性毒性。 •多个组织器官可成为贮存库：血浆 蛋白贮存库最重要。
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体内贮存库
1、血浆蛋白
2、肝和肾
3、脂肪组织 4、骨骼组织
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化学毒物在骨中的沉积和贮存是否有损 害作用，取决于化学毒物的性质。
如铅对骨并无毒性，但骨氟增加可引起 氟骨症，放射性银可致骨肉瘤及其他肿瘤， 故骨骼也是氟和银的靶组织。
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（二）特殊的屏障
屏障：具有可以阻止或延缓某些化学毒物质进入的特 殊形态学结构和生理学功能的生物膜的器官或组织。
如肝细胞中有一种配体蛋白能和许多 有机酸结合，而且还能与一些有机阴离子、 偶氮染料致癌物和皮质类固醇结合，使这 些物质进入肝脏。
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肝、肾还有一种可诱导蛋白即金属硫蛋 白能与镉、汞、锌及铅结合。
肝、肾既是一些外来外源化学物贮存的场所， 又是体内有毒物质转化和排泄的重要器官。 如铅单次染毒后仅30min，肝脏中铅的浓度 就比血浆中浓度高出50倍。
胞饮作用：液态微滴或大 分子物质经此方式转运进 入细胞。
毒理学第三章 毒物的生物转运与转化
(二) 外源化学物通过生物膜的方式
1. 被动转运（passive transport） ＊简单扩散（simple diffusion) ＊滤过（filtration)
2. 特殊转运（special transport) ＊主动转运（active transport) ＊易化扩散（facilitated diffusion) ＊膜动转运（cytosis）
双功能诱导剂 单功能诱导剂
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒物代谢酶的主要诱导剂 巴比妥类
以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、 NADPH-细胞色素P-450 还原酶、EH、UDPGT和GST； 多环芳烃类 以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH 和ST； 醇 / 酮类 如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1； 甾类 如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2； 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂： 可诱导CYP4A1/2和NAT。 多氯联苯（PCB，如Aroclor1254） 兼有PB和3-MC样诱导作用
Disposition
Summary
absorption
Biotransportation distribution
Biotranformation
excretion
Elimination
(metabolism metabolic transformation)
§研究外源化学物ADEM过程的意义
第二节 外源化学物在体内的生物转化
第三章 外源化学物在体内的 生物转运与生物转化
前言 毒物的如何进入机体内的？ 在体内发生了什么？ 如何排出体外？
第三章 毒物的生物转运与转化
第三章毒物的生物转运与转化第一节毒物的生物转运一、基本概念外源化学物与机体接触、吸收、分布、代谢和排泄的过程称为外源化合物的生物转运，也称作毒物的生物转运。
外源化学物由机体接触到入血液的过程称为吸收，通过血流分散到全身组织细胞中为分布。
在组织细胞中，外源化学物经各种酶系的催化，发生化学结构与物理性质的变化的这一过程称为代谢。
代谢产物和一部分未经代谢的母体化学物排除体外的过程为排泄。
外源化学物的清除是代谢过程和排泄过程的综合结果。
转运过程中外源化学物的存在方式多不发生改变。
二、生物膜与生物转运方式生物膜是一种可塑的、具有流动性的、脂质与蛋白镶嵌的双层结构。
生物膜在结构上有三个特点与外源化学物转运密切相关：1、生物膜双层结构的主要成分为各种脂质（磷脂、糖脂、胆固醇），其溶点低于正常体温，在正常情况下维持生物膜为可流动的液体状态。
这种脂质成分对于水溶性化学物具有屏障作用。
2、镶嵌在脂质中的蛋白成分可以起到载体和特殊通道作用，使某些水溶性化学物得以通过生物膜。
3、生物膜上分布有很多直径为2A-4A的微孔，它们是某些水溶性小分子化学物的通道。
生物转运的方式有：被动转运（passive transport）、特殊转运（special transport）和膜动转运（cytosis）。
（一）被动转运被动转运的特点是转运过程中生物膜不具有主动性，不消耗能量，被转运的物质只能从高浓度流入低浓度。
被动转运中最主要的方式是简单扩散和滤过。
1、简单扩散（simple diffusion）外源化学物大部分是具有一定脂溶性的大分子有机化合物，可首先溶解于膜的脂质成分而后扩散到另一侧。
简单扩散过程可受下列因素的影响：(1)生物膜两侧的浓度差：浓度差越大，扩散越快。
如由血液进入肺泡细胞的过程，主氧的气体分子由肺泡及毛细血管进入血液和CO2要靠浓度差起作用。
（2）外源化学物在脂质中的溶解度：溶解度可用脂/水分配系数表示，即一种物质在脂相和水相的分配已达到平衡状态时的分配率比值称为脂/水分配系数。
毒理学基础整理
毒理学基础整理第三章外源毒物在体内的生物转运与生物转化1、生物转运（biotransport）：是指在ADME这四个过程中，外源毒物的吸收、分布和排泄过程，即都是外源毒物穿透生物膜的过程，且其本身的结构与性质不发生变化。
2、ADME过程吸收(Absorption) 、分布(Distribution) 、代谢(Metabolism)、排泄(Excretion3、生物转化（biotransformation）：是指外源毒物的代谢变化过程，即外源化学物形成新的衍生物的过程，所形成的产物结构与性质均发生了改变，所以又称为代谢转化。
4、外源毒物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素：毒物的固有毒性和剂量、毒物到达靶器官的数量以及在靶器官存留的时间。
5、剂量包括外剂量、内剂量和靶剂量；靶剂量指到达靶组织的可与特定器官或细胞交互作用的外源毒物和（或）其代谢产物的剂量，对于外源毒物所致损害作用的性质和强度起决定性作用。
6、毒物动力学(toxicokinetics) ：是指研究外源毒物的数量在ADME过程中随时间变化的动态规律。
7、外源化学物通过生物膜的方式：被动转运（简单扩散、滤过）、特殊转运（主动转运。
易化扩散、膜动转运）（主要出选择题）被动转运(passive transport)：外源毒物顺浓度差通过生物膜的过程简单扩散（simple diffusion) ：毒物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止滤过(filtration)：外源化学物通过生物膜上亲水性孔道的过程；依靠生物膜两侧的渗透压梯度和流体静压的作用。
（eg:肾小球、毛细管）特殊转运(special transport)：外源化学物借助于载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动。
主动转运(active transport) ：外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过程。
易化扩散（facilitated diffusion）：外源毒物，利用载体顺浓度梯度转运的过程，所以又称为载体扩散；膜动转运（cytosis transport）：胞饮和吞噬：液体或固体外源毒物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬，总称为胞吞作用；8、胃肠道吸收胃肠道是外源化学物的主要吸收途径之一；外源化合物的吸收可发生于整个胃肠道，但主要在小肠；吸收方式：主要是通过简单扩散，还可以通过主动转运系统、滤过、胞饮或吞噬9、肝脏的首过消除（first pass elimination）：是指经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉首先到达肝脏，进行生物转化后，再进入体循环，这种现象称为首过消除。
毒理学课件：化学毒物在体内的生物转运和生物转化
2. 特殊转运
外源化学物借助于载体或特殊转运系 统而发生的跨膜运动。
主动转运(active transport) 易化扩散(facilitated diffusion) 吞噬作用（phagocytosis) 和胞饮作用 (pinocytosis)
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（1）主动转运
1)定义
外源化学物在载体的参与下, 逆浓 度梯度通过生物膜的转运过程。
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表 细胞膜对外源化学物主动转运系统
名称 ATP-结合盒（ABC）转运蛋白 多药耐受蛋白（P-糖蛋白）
多耐受药物蛋白 乳腺癌耐受蛋白
以溶质为主转运蛋白（SLC）
缩写
mdr mrp Bcrp
功能
减少胃肠道吸收，血-脑屏障，胆 汁分泌，胎盘屏障 尿排泄，胆汁排泄 将化学毒物代谢后的硫酸结合物 排出细胞
有机阴离子转运多肽 有机阴离子转运蛋白 肽类转运蛋白
oatp 肝摄取 oat 肾摄取 pept 胃肠道吸收
Kir6.1/K-ATP通道：帕金森病神经保护的新靶标，国家自然科 学基金:南京医科大学, 胡刚, 240万, 2010, 批准号：81030060 23
（2）易化扩散
第一节 化学毒物在体内的生物转运
第二节 化学毒物在体内的生物转化
第三节 毒物动力学
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第一节 外源化学物在体内的生物转运 一、生物膜与生物转运 二、吸收 三、分布 四、排泄
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一、生物膜与生物转运
（一） 生物膜的结构特点
组成
磷脂双分子层 ——脂质
镶嵌蛋白 ——受体、 酶、载
体、离子通道等
特点 功能
膜孔 ——生物膜上水通道
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1. 被动转运 (1)简单扩散 2)对象
第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化
第三章外源化学物在体内的生物转运与生物转化(答案仅供参考)一、名词解释1.生物转运：指外源化学物通过吸收、分布和排泄的方式穿越生物膜的过程，其本身结构和性质不发生变化。
2.生物转化：指外源化学物在体内通过代谢转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构和性质均发生变化。
3.酶诱导：指许多外源化学物可引起某些代谢酶的合成增加并伴有活力增强，。
4.肝肠循环：指经胆汁排出的物质多数在肝内经历了生物转化而水溶性增强，进入肠道后可随粪便排出体外，但葡萄糖醛酸结合物可被肠道菌群水解，脂溶性增强后被重新吸收入肝。
5.血/气分配系数：当气态物质由肺泡气进入血液的速度与血液返回肺泡气的速度相等，达到动态平衡时，气态物质在血液中的浓度与肺泡气中的浓度之比称为血/气分配系数。
6.代谢活化：指一些外源化学物经过生物转化后，毒性没有减弱，反而明显增强，甚至产生致癌、致畸和致突变作用。
7.物质蓄积：当机体反复多次接触化学毒物一定时间后，用化学分析方法能够测得机体内存在该化学物的原型或其代谢产物，称之为物质蓄积。
8.功能蓄积：当机体多次反复接触化学毒物一定时间后，用最先进和最灵敏的分析方法也不能检测出这种化学物的体内存在形式，但能够出现慢性中毒现象，这种情况称之为功能蓄积。
二、选择题1. 外源化学物经消化道吸收的主要方式是CA．通过营养物质作载体B．滤过C．简单扩散2. 毒物排泄的主要途径是DA．肠道B．唾液C．汗液D．肾脏3. 代谢活化是指CA．一相反应可以增毒，二相反应可以减毒B．经结合反应后，水溶性增大，毒性也增大C．原来不致癌的物质经过生物转化变为致癌物D．减毒或增毒必须经过四种反应4. 外源化学物生物转化的两重性表现在DA．N一氧化，苯胺N羟基苯胺（毒性增强）B．脱硫反应，对硫磷对氧磷（水溶性增加，毒性增强）C．环氧化，苯并（α）芘7，8-二醇-9，10环氧化物（致癌）D．以上都是生物转化两重性的典型例子5. 外源化学物对代谢酶的诱导是指DA．某些化学物可使某些代谢酶活力增强B．酶的含量增加C．生物转化速度增高D．以上都是6. 对于呈气体状态或易挥发的化学毒物的排泄，下列哪一项描述是正确的D A．通过主动转运的方式经肺泡壁排出气体B．排出的速度与吸收的速度成正比C．血液中溶解度低可减缓其排除速度D．肺通气量加大可加速其排除速度7. 能沿浓度梯度扩散，需要载体参加但不消耗能量的转运方式称为C A．简单扩散B．主动转运D．滤过8. 化学毒物在体内生物转化的最主要器官是AA．肝B．肾C．肺D．小肠9. 下述哪项描述是错误的CA．解毒作用是机体防御功能的重要组成部分B．动物的种属、年龄、性别、营养状态及遗传特性，对生物转化的性质与强度均有重大影响C．经过体内的生物转化，所有化学毒物的毒性均降低D．前致癌物可通过生物转化后变成终致癌物10. 化学毒物在器官和组织中的分布最主要受哪项因素影响AA．化学毒物与器官的亲和力B．血流量C．特定部位的屏障作用D．器官和组织所在部位11. 体内毒物蓄积若要达到最大蓄积量，至少需要几个生物半减期CA．2B．4C．6D．812. 化学毒物在消化道吸收的主要部位是CA．食管B．胃C．小肠D．大肠13. 化学毒物经皮吸收必须具备下述哪项条件BA．水溶性B．脂溶性C．水溶性和脂溶性D．分子量小于10014. 化学毒物体内生物转化I相反应的酶主要存在于AA．内质网B．线粒体C．细胞膜D．细胞核15. 化学毒物对不同个体毒作用的敏感性不同，其原因不包括AA．化学物的化学结构和理化性质B．代谢酶的遗传多态性C．机体修复能力差异D．宿主的其它因素16. ADME过程指的是DA．氧化、还原、水解B．生物转化C．毒物效应动力学D．吸收、分布、代谢、排泄17. 葡萄糖醛酸结合反应的供体是BA. 硫酸酯B. UDPGAC. 乙酰辅酶AD. P-450酶系18. Mechanisms that contribute to transmembrane movement of toxicants include all the following EXCEPT CA. the process of passive diffusion.B. the process of active transport.C. the process of biotransformation.D. the process of filtration.19. Absorption of an inhaled gas is usually DA. not dependent on dissolution of toxicant in the blood.B. dependent on degree of ionization.C. not dependent on blood flow.D. dependent on the blood-gas partition ratio.20. Which of the following statements describes the process of active transport? CA. The chemical moves from an area of high concentration to an area of low concentration.B. The chemical moves with an electrochemical gradient through a carrier-mediated process.C. The chemical moves across the membrane through an energy-consuming process.D. Administration of metabolic inhibitors that block energy production stimulates transport.三、简答题1. 外源化学物经吸收进入机体的主要途径有哪些？答案要点：经胃肠道吸收、经呼吸道吸收、经皮肤吸收、其它途径吸收（静脉、腹腔、皮下、肌肉注射等）。
第三章 外源化学物在体内的生物转运和生物转化ppt课件
A ( C C 1 2) R K D
K为扩散系数， A为膜面积，D为膜厚度。
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影响因素： 浓度梯度； 脂溶性脂水分配系数，一般来说：系数 越大，扩散速率越快； 化学物质的解离度和体液pH：解离型化合 物往往脂溶性较小，难以通过细胞膜扩散。 弱的有机酸在酸性环境中更易扩散，弱的 有机碱在碱性环境中易扩散。
第一相反应
外源化学物
第二相反应
排出体外
与内源亲水物质结 合，增加亲水性
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氧化作用 I 相 反 应 的 类 型
硝基和偶氮还原 羰基还原
还原作用
含硫基团还原 醌还原 脱卤还原
酯酶 水解作用 酰胺酶 环氧化物水化酶
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（一）氧化：最重要的1相反应
氧化反应 微粒体混合功能氧化酶 非微粒体混合功能氧化酶
主要担负生物转化的器官是肝脏。其他器官如肾脏、 小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。 生物转化的意义：水溶性增加、毒性降低 代谢解毒(metabolic detoxication)：经生物转化大部分 外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外， 此为解毒反应。 代谢活化(metabolic activation)：经生物转化其毒性被 增强的现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化 还原剂。
性毒物被重吸收，经门静脉回到肝脏再次随胆汁分泌， 形成循环。
延长毒物在体内的停留时间,毒性增加
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b、直接排出体外
高度极性的化合物，随粪便排出。
（三）经呼吸道排出
一些气体和挥发性物质：主要通过简单扩散 由肺排出。 非可溶性颗粒物：肺泡细支气管支气管 咽部随痰咳出或进入消化道。
（四）其它途径排出
一些固体颗粒或液滴与细胞膜上的蛋白质具有 特殊亲和力，可改变细胞膜表面张力，引起外包或 内凹，将外源物包围进入细胞。
第03章毒物在机体内的生物转化ppt课件
外源化学物代谢酶的抑制
抑制类型
(1)可逆或不可逆性结合; (2)发生竞争性抑制;变构作用;
(6)缺乏辅因子.
eg: 许多药物能对肝微粒体中酶产生抑制作用，从而使 其他药物代谢减慢，导致药理活性及毒副作用增加。
酶抑制剂：西咪替丁、酮康唑、口服避孕药等。
9. 影响生物转化的因素
• 其他影响因素：营养状态、疾病等。
思考题
P52： T1、T2、T8、T9、T10
水溶性↑,易排泄
5.外源化学物生物转化的第Ⅱ相反应类型
6.外源化学物代谢活化产物——终毒物
终毒物(ultimate toxicant) 是指外源化学物可直接与内源 性靶分子反应并造成机体损害时的化学形态。终毒物是外源 化学物引起毒作用的关键。 一、外源化学物本身就是终毒物，如强酸，强碱，尼古丁，
(2)很多外源化学物可有多种可能的代谢途径，产生多种 生物 学活性不同的代谢产物。在这些途径之间、代谢解毒和代谢 活化 之间的平衡和竞争对于外源化学物的毒性有重要的意义。活性 中 间代谢产物不稳定，所以在其产生部位附近的生物大分子就成 了
(3)外源化学物的代谢可能是解毒，也可能是活化。代谢活 化 可涉及几个不同的生物转化酶，可涉及I相反应或Ⅱ相反应， 并 可需要几个组织的配合或转运到特定部位再进行代谢，甚至 包 含肠道菌群的生物转化。如肠道菌群催化的硝基还原对某些 硝 基芳香化学物的毒性起重要的作用。
12) 使上述几种蛋白失活。硫氧化还原蛋白是一种可还原必需二
13) 硫键的内源性二巯基蛋白。
8. 外源化学物的代谢活化和代谢解毒
(1)外源化学物的代谢可能涉及连续的步骤。Ⅰ相反应之 后可 接着进行一种或几种Ⅱ相反应。而且，外源化学物可能经历几 种 Ⅰ相反应，也可以发生循环的代谢方式或可逆的代谢方式，在 进 一步的代谢转化中，可能将解毒产物转变成毒性产物。
毒理学-毒物的生物转运与转化 毒物动力学
（三）经皮吸收
部位：表皮及附属器官（毛囊、汗腺、皮脂腺）。 过程：
♪穿透相：过角质层 ♪吸收相：进表皮较深层（颗粒层、棘层、生发层）→
真皮（真皮内静脉、毛细淋巴管）入血 影响因素：
♪脂/水分配系数 ♪种属 ♪皮肤不同部位 ♪皮肤完整性 ♪温湿度
（四）其它途径吸收 腹腔（enterocoelia) 皮下（皮内）(subcutaneous/intracutaneous) 肌肉注射（intramuscular） 静脉注射（intravenous）
◆ 阐明外源化学物毒作用机制 探明化学物种属差异存在的原因 预测人类暴露化学物后的处置及在毒性中的作用
◆有助于阐明化学物的联合作用机制 ◆通过改变外源化学物的ADME过程来预防和治疗化学
中毒
第一节 生物膜和生物转运
一、生物膜与生物转运（biomembrane) （一）生物膜的结构 细胞膜（质膜）（cell membrane) 细胞器膜:核膜、内质网膜、线粒体膜、溶酶体膜等 组成结构 脂质双分子层 膜蛋白（结构pro、受体、
(三) 毒物代谢酶的抑制与激活 1. 酶抑制
竞争性抑制
因为毒物代谢酶的底物特异性相对较低，活性 有限，如同时有两种或两种以上的外源化学物 为一种酶代谢，可发生竞争性抑制。 这种抑制 并不影响酶的活性及含量，而是一种毒物占据 了酶的活性中心，导致其它毒物的代谢受阻。
♪利于排泄 ♪代谢解毒（metabolic detoxication) ♪代谢活化(metabolic activation) ♪活性中间产物（reactive intermediate)
▫亲电子剂(electrophilic) ▫自由基(free radicals) ▫亲核剂(nucleophilic)（少见） ▫氧化还原剂(reductant-oxidant, redox)（少见）
毒理学第三章 毒物的生物转运与转化2
☞溶质载体（solute carriers, SLC)
①有机阴离子转运多肽 (organic-anion transporting peptide , Oarp
②有机阴离子转运蛋白 (organic-anion transporter , Oat )
③肽类转运蛋白 （peptide tr收过程的首过消除
（first-pass elimination）
定义： 毒物从吸收部位转运到体循环的过程中就开始被消除的
现象。 常发生部位：
胃肠道粘膜、肝、肺 毒理学意义：
可减少经体循环到达靶器官或组织的量，减轻毒效应。 例子：
乙醇：胃粘膜，醇脱氢酶氧化 吗啡：小肠粘膜、肝内与葡萄糖醛酸结合
定义： 毒物经过吸收入血或体液后，随血液和淋巴 液分散到全身各组织器官的过程。
影响因素： ＊器官组织血流量 ＊器官组织对毒物的亲和力 ＊各种屏障的作用 ＊某些细胞具有特殊膜转运机制
（一）毒物在组织器官中的贮存 蓄积(accumulation)
外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现 象称为蓄积 贮存库（storage depot)
固态颗粒入细胞内； ②胞饮作用(pinocytosis)
液态颗粒入胞内； ③胞吐作用(exocytosis)
细胞内到细胞外。
二、吸收
1. 定义 毒物从接触部位（一般为机体的外表面如皮肤 或内表面如消化道粘膜、肺泡的生物膜）转运 至血循环的过程。 2. 毒理中常见的吸收部位： 呼吸道、消化道、皮肤 实验研究也用特殊途径：如腹腔、iv、im、皮 下注射
☞毒物代谢酶特性： 广泛的底物特异性 多态性 立体选择性
☞毒物代谢酶的分布 组织分布 ＊肝：种类最多，活性最强； ＊小肠：次之 ＊皮肤、肺、鼻粘膜、眼 也具有 ＊其他：如肾、脾、心、脑、生殖器官、胎盘、血 也有一定的代谢能力 细胞内分布：内质网（微粒体）、胞质 主要分布 胞核、线粒体、溶酶体 分布较少。 高脂溶性物质的代谢酶多位于生物膜；高水溶性物 质的代谢酶多位于细胞质
第三章外源化学物在体内的生物转运与转化-讲义
案例：2009年7月 新密 张海超 开胸验肺17
3、经皮肤吸收： 由于经皮吸收的第一阶段是外源化
学物扩散通过角质层。那么角质层较 厚的部位吸收较慢，反之较快。
不同部位皮肤对毒物的通透性不同： 阴囊>腹部>额部>手掌>足底
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二、分布
分布(distribution)指外源化学物通过吸收进 入血液或体液后，随体循环（血液和淋巴液）分 散到全身组织器官的过程。
甘油较难通过，葡萄糖几乎不能通过。
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5、主动转运： （1）定义：指物质不依赖膜两侧浓度差的转运，
可以由生物膜的浓度低的一侧向浓度高的一侧 转运，形成物质在特殊部位的高浓度聚积，因 而，又称为逆浓度梯度转运或上山转运（uphill transport）。
如一些药物和关键离子（如钠、钾、钙离 子）依赖机体特有的载体转运系统（酶或离子 泵）消耗能量进行主动转运。
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5、主动转运
（2）特点：需要载体参加；化学毒物可逆浓 度梯度转运；需消耗能量；载体往往是生 物膜上的蛋白质，载体对转运的化学毒物 有特异选择性；受载体转运化学物的最大 能力的限制，因而有饱和现象；同一载体 同时转运不同化学物时，有竞争性抑制现 象。
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5、主动转运
(3)值得一提的是：许多外源化学物的代谢产 物经由肾脏和肝脏排出，主要借助主动转 运。 如：机体需要的某些营养物质：某些 糖类、氨基酸、核酸和无机盐等由肠道吸 收进入血液的过程，必须通过主动转运逆 浓度梯度吸收。
不同的外源化学物在体内各器官组织的分布 不均匀。
影响因素：
组织或器官的血流量、对外源化学物的亲合力。
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二、分布
1、毒物在体内的贮存：
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1
【目的要求】
掌握毒物在体内的来踪去路 掌握生物转化反应及意义 熟悉毒物在体内的分布与贮存 了解毒物动力学
2
【内容】
生物转运与转化概况 吸收、分布与贮存、排泄 代谢转化反应及意义
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（二）化学毒物通过生物膜的方式
1. 简单扩散( simple diffusion)
(1 )简单扩散的特点
顺浓度梯度，不需要消耗能量 毒物与生物膜不发生化学反应 生物膜不具有主动性，是一个简单的物理学过程 (2) 毒理学意义
在一般情况下，大部分外源化学物是通过简单扩散进
行生物转运
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（二）化学毒物通过生物膜的方式
1. 简单扩散( simple diffusion)
(3) 影响简单扩散的因素
浓度梯度差 外源化学物在脂质中的溶解度，脂水分配系数=脂相中浓 度/水相中浓度 电离或离解状态和体液中的pH。弱酸性药物在酸性环境 中，解离少，吸收多，易于扩散；在碱性环境中，解离多， 吸收少，不易于扩散。同理：弱碱性药物也相似。
可吸入颗粒物 Dp≤10m 细粒子 Dp≤2.5m 超细粒子 0.1-0.3m
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（三）经皮肤吸收
穿透阶段：化学毒物通过被动 扩散透过角质层的过程；
吸收阶段：化学毒物透过表皮 深层（颗粒层、棘层和生发层） 和真皮层并经毛细血管或毛细 淋巴管进入体循环的过程； 吸收方式：简单扩散 皮肤通透性: 不同部位皮肤对毒 物的通透性不同：阴囊>手臂、 后背、腿部、腹部>手掌、足底
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（二）化学毒物通过生物膜的方式
2. 滤过( filtration)
外源化学物透过生物膜上亲水性孔道的过程，依靠生物膜
两侧的渗透压梯度和液体静压的作用。 特点：顺浓度差、不耗能、无饱和。
影响因素：化学物分子量的大小，4 nm孔道通过>200的分
子; 70 nm孔道通过>60000分子。 毒理学意义：水及一些溶于水而不溶于脂质的物质，可通 过滤过完成生物转运过程。
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（二）化学毒物通过生物膜的方式
1. 简单扩散( simple diffusion)
化学物由生物膜浓度较高的一侧向浓
度较低的一侧扩散，当两侧浓度达到 动态平衡时，扩散即终止，生物膜两 侧浓度差叫浓度梯度或浓度差。 脂溶性高低可用脂/水分配系数 (lipid/water partition coefficient), 当一种 物质在脂相和水相之间的分配达到平 衡时，其在脂相和水相中溶解度的比 值。
内化学毒物或其代谢物与大分子(靶分子)的作用及
所引起的局部或整体的毒性效应。
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研究ADME过程的意义
了解毒物在体内的过程 为中毒机理研究提供线索 为急救和治疗措施提供参考
提供接触生物学标志和中毒诊断指标
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第一节 化学毒物在体内的生物转运
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一、生物膜与生物转化
生物膜 (biomembrane): 是把细胞或细胞器与周 围环境分隔开来的半透膜，是细胞膜和细胞器 膜的总称。
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（一）生物膜的结构特点
生物膜 上具有充满水分的孔道（0.3~0.6 nm）
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（一）生物膜的结构特点
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（二）化学毒物通过生物膜的方式
被动转运 （passive transport） 简单扩散（simple diffusion） 滤过（filtration） 主动转运（active transport ） 特殊转运 （special transport） 易化扩散（facilitated diffusion） 吞饮作用（phagosytosis） 胞饮作用（pinosytosis）
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（二）化学毒物通过生物膜的方式
3. 主动转运 —转运体及家族
ABC结合盒转运蛋白 ATP-binding cassette transporters 多种药物抗性蛋白(multi-drug-resistant protein, mdr) 多耐受药物蛋白(multi-resistant drug protein, mrp) 乳腺癌耐受蛋白（ breast cancer resistance protein, Bcrp） 有机阴离子转运多肽(organic-anion transporting polypeptide, oatp) 溶质载体 Solute carriers (SLC） 有机阴离子转运蛋白(organic-anion transporter, oat) 肽类转运蛋白(peptide transporter, pept)
1、气态毒物经肺吸收的影响因素
气态毒物浓度: 即毒物在吸入空气中的分压(或称张力)；
气态毒物在血液中的溶解度。
血/气分配系数(blood-to-gas partition coefficient )：是指气体 在血液中的分压和在肺泡中的分压达到饱和时，气体在血 液中的浓度(mg/L)与在肺泡中的浓度(mg/L)之比值。血/ 气分配系数越大，即溶解度越高，表示该气体越易被吸收。
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（二）化学毒物通过生物膜的方式
4. 易化扩散 (facilitated diffusion)
不易溶于脂质的化学物，利用载体顺浓度梯度移动的过程， 又载体扩散。
特点： 顺浓度梯度； 不消耗能量； 需载体； 具有一定选择性，饱和性，竞争抑制性。 载体：有机阳离子转运体(organic-cation transporter, oct)
肺泡的通气量和血流量的比值称为通气/血流比值。
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（二）经呼吸道吸收
2、气溶胶毒物经肺吸收的影响因素
气溶胶中雾的吸收主要受脂溶性和吸入浓度影响。 烟和粉尘： 粒子大小: • 直径> 5 μm者，多因惯性冲击而沉积在鼻咽部：清除、咽下 或溶解吸收入血； • 直径2.5 μm左右，重力沉降于气管和支气管：咳出或吞咽； • 直径1 μm以下，吸收入血、清除、或进入淋巴系统长期保存；
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（二）、特殊屏障
血脑脊液屏障（blood-cerebral spinal fluid barrier, BCSFB): 是
位于循环血液和脑脊液之间，有脉络丛、蛛网膜和脑室周
围的部分区域构成。主要成份为脑脊液侧的内皮细胞，具 有紧密连接和主动转运系统，可防止化学毒物透过。
※生物转化( biotransformation) :是指化学毒物在细
胞内发生一系列化学结构和理化性质而转化为新
的衍生物的过程。
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毒物动力学(toxicokinetics) : 是研究化学毒物的数量 在生物转运和生物转化过程（ADME过程）中依
时间变化的动态规律。
毒物效应动力学(toxicodynamics) :是指研究靶器官
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（二）化学毒物通过生物膜的方式
3. 主动转运(active
transport)
化学毒物在载体的参与下， 逆浓度梯度通过生物膜的
过程。
20Biblioteka （二）化学毒物通过生物膜的方式
3. 主动转运(active transport)
特点：
转运过程需载体参加； 可逆浓度梯度转运，需消耗一定的代谢能量； 特异性：对化学毒物的结构具有特异的选择性； 饱和性：载体有一定的容量，当化合物浓度达到一定程度 时，载体可以饱和，转运即达到极限； 竞争性：使用同一转运系统转运的化学毒物间可发生。
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（二）化学毒物通过生物膜的方式
5. 吞噬和胞饮作用
通过细胞膜的流动将某些液体微粒、固体颗粒或大分子物 质包绕并吞入细胞的过程。
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二、吸收 （Absorption）
是指化学毒物从机体的接触部位透过生物膜进 入血液的过程。 主要途径: 呼吸道，胃肠道，皮肤 其它途径：静脉注射、肌肉注射等
生物转运 （Biotransportation）
生物转化 （Biotransformation）
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※生物转运( biotransportation) : 是指外源化学物性 质和结构不发生改变，穿越生物膜的过程，从接
触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏
器、最终转运到排泄器官离开机体过程。
胃肠道的蠕动和排空情况
胃肠道中的某些物质及菌丛
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（一）经胃肠吸收
※经胃肠道吸收的外源毒物可在胃肠道细胞内代谢，或
通过门静脉系统到达肝脏进行生物转化，或不经生物转
化直接进入胆汁，这种化学毒物进入体循环之前即被清 除的现象称为体循环前消除（presystemic elimination）或 首过清除(first pass elimination)。 毒理学意义：可使经 体循环到达靶器官的 毒物原型数量减少， 明显影响其所致毒效
应的强度与性质。
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（二）经呼吸道吸收
肺泡生理结构和特点
不经过肝脏生物转化，直
接进入体循环而分布全身 ������ 主要通过简单扩散
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上呼吸道
1、鼻毛阻挡 2、鼻腔分泌溶菌酶
下呼吸道（2） 吞噬细胞 的吞噬作用
下呼吸道（1） 1、纤毛粘液 系统清除 2、环状肌肉层 平滑肌收缩
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（二）经呼吸道吸收
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（一）经胃肠吸收
胃肠道是化学毒物的主要吸收途径之一
化学毒物在胃肠道的吸收可在任何部位进行，
但主要在小肠，其次胃。 吸收方式：主要是通过简单扩散，还可以通过 滤过、胞饮或吞噬和主动转运系统
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（一）经胃肠吸收
影响胃肠道吸收因素
外源化学物的分子结构及理化性质