阿片类药物用药指导
三阶梯用药原则
三阶梯用药原则
三阶梯用药原则是一种合理用药的方式，主要应用于治疗疼痛的药物管理中。
其基本原则如下：
第一阶梯：使用非处方药和非阿片类镇痛剂，如对乙酰氨基酚、布洛芬等。
这些药物常用于轻度到中度疼痛的缓解。
第二阶梯：在第一阶梯药物无效或不足以缓解疼痛时，使用弱效阿片类镇痛剂，如可待因、氢可酮等。
这些药物常用于中度到重度疼痛的缓解。
第三阶梯：在第二阶梯药物无效或不足以缓解疼痛时，使用强效阿片类镇痛剂，如吗啡等。
这些药物常用于严重疼痛的缓解。
三阶梯用药原则可以有效控制疼痛，同时也可以减少药物滥用和依赖的风险。
但需要注意的是，这并不是适用于所有疼痛管理的情况，具体用药需根据医生评估和指导。
强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指导
前言为了规范临床用药，充分发挥强效阿片类药物在医疗临床中的作用，最大程度地减少或者避免此类药物的相关不良反应，在参考国外相关资料和国内临床多中心研究初步结果的基础上，由国内疼痛治疗专家和药物滥用研究及药物控制专家组成的专家小组特制定出以多瑞吉为代表的《强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南》。
必须指出：临床医师必须规范此类药物的临床应用，并对所有病例进行随访。
《指南》也将随着临床实践和经验的不断积累，进行必要的完善。
《指南》由罗爱伦、蔡志基、李树人、许建国、黄宇光等10余位专家起草并核定。
一、慢性疼痛的定义：既往将慢性疼痛定义为：病人无明确组织损伤,但出现持续6个月以上的疼痛。
目前医学界将慢性疼痛定义为：慢性疼痛导致病人抑郁和焦虑,造成身心极大伤害，并严重影响其生活质量。
慢性非癌性疼痛是十分普遍的现象，需要医治。
慢性非癌痛病人治疗是为了缓解疼痛和抑郁。
临床上更加注重病人的功能恢复,应将“病人能否重返工作岗位,能否恢复正常生活"作为判定疼痛治疗是否有效的客观指标。
二、慢性非癌痛处理的原则和方法1.基本原则：慢性非癌痛治疗的目的：缓解疼痛和改善功能状态。
功能状态包括身体状态、精神状态和家庭社会关系等。
有效的疼痛治疗包含多种形式的综合治疗，其中药物治疗是重要的组成部分。
2.药物治疗：世界卫生组织(WorldHealthOrganization)用于癌痛治疗的三阶梯镇痛原则同样适用于慢性非癌痛镇痛治疗。
WHO强调：慢性非癌痛治疗应采取药物和非药物结合的综合治疗方法。
3.非药物性治疗：慢性非癌痛的非药物治疗包括：理疗、针灸和心理治疗等。
三、强效阿片类药物的使用国外大量临床资料表明：不论慢性非癌痛的病因如何，中、重度疼痛都可以使用强效阿片类药物治疗。
强阿片类药物治疗伤害性疼痛疗效确切，相当一部分神经源疼痛病人使用强阿片类药物症状可得到明显缓解。
因此，在其他常用治疗方法无效时，应考虑强阿片类药物治疗。
四、强阿片类药物在慢性非癌痛治疗中的指导原则1.在其他常用的临床镇痛方法无效时,就可考虑采用强阿片类药物治疗；2.病人年龄大于40岁，疼痛病史超过4周(艾滋病人、截瘫病人疼痛治疗不受此项年龄及疼痛病史的限制)；3.中度到重度的慢性疼痛(VAS评分≥5分)；4.慢性非癌痛诊断明确的病人(暂限定于带状疱疹后遗神经痛；骨、关节疼痛；腰背痛；神经、血管性疼痛；神经源性疼痛)；5.病人没有阿片类药物滥用史；6.采用强阿片类药物治疗时，执业医师应慎重选择对疼痛病人有效的用药处方，并进行药物剂量滴定和治疗方案的调整；7.必须仅由一位被授权的执业医师负责开处方。
阿片类药物依赖治疗指导原则
阿片类药物依赖诊断治疗指导原则阿片类药物依赖是全世界药物依赖的主要问题之一。
为规范阿片类药物依赖的诊断治疗工作，卫生部于1993年发布《阿片类成瘾常用戒毒疗法的指导原则》（以下简称《指导原则》），对规范阿片类药物依赖的治疗起到积极作用。
随着戒毒医疗技术的不断发展，《指导原则》已不能满足戒毒医疗工作需要。
为进一步规范阿片类药物依赖的诊断治疗工作，卫生部组织专家对原《指导原则》进行了修订。
修订后的《阿片类药物依赖诊断治疗指导原则》侧重于生理脱毒阶段的诊断治疗，兼顾其他治疗措施，包括防复吸治疗和心理社会干预等。
阿片类药物包括天然类如鸦片、吗啡（阿片中的生物碱）、海洛因（吗啡的衍生物）以及人工合成类如美沙酮、度冷丁等。
阿片类药物具有镇痛、止咳、止泻、麻醉等药理作用，同时也具有较强的成瘾性和耐受性，滥用后易产生依赖。
一、临床表现（一）戒断症状。
滥用阿片类药物的种类、剂量、时间、途径、停药速度不同，戒断症状的严重程度也不一致。
短效药物如吗啡、海洛因一般在停药后8-12小时开始出现戒断症状，48-72小时达到高峰，持续7-10天。
长效药物如美沙酮一般在停药后1-3天出现戒断症状，可持续2周左右。
典型的戒断症状分为两大类：1.客观体征。
如血压升高、脉搏加快、体温升高、立毛肌收缩、瞳孔扩大、流涕、震颤、腹泻、呕吐、失眠等。
2.主观症状。
如肌肉骨骼疼痛、腹痛、食欲差、无力、疲乏、不安、喷嚏、发冷、发热、渴求药物等。
（二）急性中毒症状。
在大剂量滥用阿片类药物后，出现精神运动性抑制，言语不清、昏睡甚至昏迷；体征有针尖样瞳孔（深昏迷时也可能由于缺氧瞳孔扩大）、呼吸抑制、肺水肿、心率减慢、心律失常等。
（三）其他症状。
可出现精神障碍如人格障碍、情绪障碍和精神病性症状等。
存在不同程度的社会功能损害，表现为工作学习困难、逃学、不负责任和不履行家庭责任等。
二、诊断诊断参照ICD-10阿片类药物依赖诊断标准：（一）对阿片类药物有强烈的渴求及强迫性觅药行为。
麻醉药品临床应用指导原则
麻醉药品临床应用指导原则前言药物滥用已经成为对人类生存和发展构成重大威胁的全球化问题，引起各国政府的高度重视。
药物滥用是指与医疗目的无关，由用药者采用自我给药的方式，反复大量使用有依赖性的药物，利用其致欣快作用产生松弛和愉快感，从而逐渐产生对药物的渴望和依赖，由于不能自控而发生精神紊乱，并产生一些异常行为，经常会导致严重后果。
麻醉药品是指连续使用后容易产生身体依赖性，能成瘾癖的药品。
这类药品具有明显的两重性，一方面有很强的镇痛等作用，是医疗上必不可少的药品，同时不规范地连续使用又易产生依赖性，若流入非法渠道则成为毒品，造成严重社会危害。
根据国际《麻醉药品单一公约》，对于麻醉药品的医疗和科学价值给予充分肯定；滥用这些药物会产生公共卫生、社会和经济问题；必须采取严格管制措施，只限于医疗和科研应用；需开展国际合作，以协调有关行动。
公约要求各缔约国限制这类药品的可获得性；需要者必须持有医师处方；对其包装和广告宣传加以控制；建立监督和许可证制度；对其合理医疗和科研应用建立评估和统计制度，限制这类药品的贸易；各国向联合国药品管制机构报送有关资料；加强国家管理，采取有效措施减少药物滥用。
为加强对我国麻醉药品的管理，国务院于1987年颁布了《麻醉药品管理办法》，对这类药品的生产、供应、使用、运输和进出口管理等均作出了明确规定。
2005年8月，国务院重新修订并颁布了《麻醉药品和精神药品管理条例》，于2005年11月1日起施行。
根据《麻醉药品和精神药品管理条例》第三十八条规定：医务人员应当根据国务院卫生主管部门制定的临床应用指导原则，使用麻醉药品和精神药品。
受卫生部委托，中华医学会、中国医院协会药事管理专业委员会和中国药学会医院药学专业委员会组织有关专家起草了《麻醉药品临床应用指导原则》。
《麻醉药品临床应用指导原则》选取了2005年国家食品药品监督管理局、公安部、卫生部联合公布的麻醉药品和精神药品品种目录中临床常用的麻醉药品，从适应症、应用原则、使用方法、慎用及禁忌、不良反应、注意事项等几方面作出规定，指导医务人员在临床诊疗工作中合理使用麻醉药品。
阿片类药物使用安全么？
疼痛会影响您的情绪，对您的饮食和睡眠也会造成影响。
疼痛还会给您家人带来不便。
当您疼痛时，不要忍受疼痛，也不能乱吃镇痛药和随便贴膏药，止痛用药需要医生的指导。
疼痛是病么？需要治疗么？疼痛一开始只是身体伤害所发出的警告信号，身体伤害去除，疼痛也会消失。
如果疼痛已经超过3个月，属于慢性疼痛。
慢性疼痛时一种疾病，需要服用合适的镇痛药治疗疼痛。
阿片类药物使用安全么？类镇痛药物包括：吗啡、羟考酮、可待因等，是目前已发现镇痛作用最强的药物，无器官毒性，是疼痛痛患者长期治疗的最主要的药物，镇痛作用随剂量的增加而增强，没有剂量封顶。
国内外众多研究显示：慢性癌痛患者长期应用以控缓释阿片类药物为主的治疗时，成瘾的发生率极为罕见。
为什么要口服给药？1、口服给药是众多权威指南和机构推荐的首选方式2、服药次数少，简单方便3、疼痛控制的时间长，改善睡眠4、血药浓度稳定，减少不良反应，更安全疼痛用药的误区一、不到万不得已不用止痛药?疼痛长期得不到有效缓解，会影响病人的睡眠、食欲，减低病人的抵抗力，从而使肿瘤或病情有进一步发展的机会。
及时、按时服用止痛药更安全有效，疼痛大都可通过口服药物得到很好的控制。
二、长期服用麻醉性止痛药会：“成瘾”？增加用药剂量意味着成瘾？“成瘾性”的特征是持续不择手段地渴求使用阿片类药物，其目的不是镇痛，而是为了达到“欣快感”。
在医生的指导下合理使用吗啡是安全有效的。
大量临床实验证明，在使用吗啡治疗重度癌痛的患者中，很少发生精神依赖。
国外报道10000例使用吗啡控释片治疗癌痛的患者中，没有1例产生依赖。
服用阿片药物一段时间后，患者可能需要增加药物的剂量，这是由于疼痛强度增加了，或是产生了药物耐受，并不是“成瘾”的信号。
三、一旦使用阿片类药物，就可能终身需要用药？吗啡日用剂量在30～60mg时，突然停药不会发生意外，长期大剂量用药者，突然停药可能会出现戒断综合症，应逐渐减量至停药。
随着疾病的缓解，疼痛减轻，吗啡药物剂量是可以逐步减少的。
阿片类物质使用相关障碍诊断治疗指导原则
阿片类物质使用相关障碍诊断治疗指导原则发布时间：2017-12-06为规范阿片类物质使用相关障碍的诊断治疗工作，原卫生部于1993 年发布了《阿片类成瘾常用戒毒疗法的指导原则》，并于2009年9月进行了修订，修订后的名称为《阿片类药物依赖诊断治疗指导原则》（以下简称《指导原则》）。
随着《中华人民共和国禁毒法》和《戒毒条例》的实施，以及戒毒医疗技术的不断发展和新的戒毒理念的问世,《指导原则》已经不能满足戒毒医疗工作的需要，为此国家卫生计生委组织专家对《指导原则》进行了修订，修订后更名为《阿片类物质使用相关障碍诊断治疗指导原则》。
修订后的《阿片类物质使用相关障碍诊断治疗指导原则》规范和统一了诊断标准和方法，明确了治疗目的、治疗方法和有效治疗的基本要素，增加了药物维持治疗和防复发治疗干预的内容。
阿片类物质包括天然类如鸦片、从阿片中提取的吗啡生物碱及其人工半合成或合成的衍生物。
常见的阿片类物质有鸦片、吗啡、海洛因、美沙酮、丁丙诺啡、哌替啶和芬太尼等，均具有镇痛、镇静、改变心境（如欣快）、镇咳及呼吸抑制等药理、毒理作用。
反复使用阿片类物质可出现耐受性、依赖综合征、戒断综合征等物质使用相关障碍。
一、临床表现（一）急性中毒症状因单次过量使用阿片类物质所致，主要表现有反应迟钝、意识丧失、呼吸抑制，严重的可导致死亡。
典型的临床“三联征”表现为：昏迷、针尖样瞳孔和呼吸抑制（呼吸节律变慢、深度变浅，严重时可降至2-4次/分钟）。
其它表现有皮肤湿冷、体温降低、紫绀、肺水肿、心律减慢、休克、下颌松弛及舌后坠等。
（二）戒断症状1.戒断综合征症状：指停止或减少使用阿片类物质，或使用阿片受体拮抗剂后出现的一组特殊症状群。
2.急性戒断症状和体征：⑴症状：渴求感、恶心、呕吐、肌肉疼痛、骨关节痛、腹痛、不安、食欲差、疲乏、发冷、发热等；⑵体征：流泪流涕、哈欠、喷嚏、瞳孔扩大、出汗、鸡皮征、血压升高、脉搏和呼吸加快、体温升高、震颤、腹泻、失眠、男性自发泄精、女性出现性兴奋等;⑶精神障碍（例如焦虑、抑郁和睡眠障碍等）。
阿片类镇痛药的不良反应及其防治
类药物后恶 心 呕吐 的发 生 率 30% , 而恶 甲氧氯普胺, 同时可预防恶心、呕吐; ½ 根
18 中国社区医师 # 医学专业 2010年第 28 期 (第 12卷总第 253期 )
据个体情况适量使用番泻叶等缓泻剂, 也 可服用麻仁丸来软化和促进排便; ¾对于 重度便秘, 可 选择以 下泻 药进 行治 疗: 硫 酸镁、山梨醇、比沙可啶, 根据情况可 重复 用药; ¿ 50% 硫 酸镁 溶液, 配 成灌 肠剂 灌 肠处理; À必 要 时 减少 阿 片 类药 物 的 剂 量, 合用其他镇痛药物。
精神症状: 服用阿片类药物引起精神
社区用药指导
浅析临床药师在临床药学中的作用
杜文平 0 140 40 内蒙古包头铁路医院
摘 要 阐述临 床药 师对医 院药 学发展 和临床 治疗中所起的作用, 同时也对临床 药师的职能和技术水平有了更高的要求。 关键词 临床药师 临 床药 学 合理用 药 作用 do:i 10. 3969 / .j issn. 1007 - 614x. 2010. 28. 017
参考文献 1 邵蓉, 张婷. 对临床 药学服务 中若干问 题的
思 考. 中 国 药 房, 2005, 16 ( 14 ): 1044 1045. 2 丁生辉, 朱丽萍. 药 师开展药 物咨询的 做法 与体会. 中国医疗前沿, 2009, 3( 14 ): 142 143. 3 安琳, 高玉金. 医院 开展临床 药学服务 的现 状与探讨. 中国药事, 2009, 23( 12 ): 1234.
及最 新的循征医学结果提供有利依据, 密 切配合临床医师、护 士, 把医 学、药学、护 理学 有机的结合在一起, 才能为患者提 供 更好的服务, 使其获 得最 佳治 疗效 果, 全 面提高医疗服务质量。
阿片类药物常见误区
• 比方说，定时服用了几个星期或几个月吗啡的病 人通常会产生“躯体依赖性”，这样情况下医生
往往会给您减少剂量。这种躯体依赖性指的是，
如果突然停用吗啡，病人会产生戒断症状，例如
全身不适、腹泻。
• 然而，突然停用吗啡是没有医学道理的。医生通 常会根据临床患者的疼痛实际情况来逐渐减少剂 量，直至维持量，这样既可以有效的控制患者疼 痛，提高生活质量，更可以预防戒断症状的发生。
疼痛治疗科
阿片类药物 常见误区及指导
08
有关阿片类药物 你所了解的都是正确的吗
12
01
02
添加标题
什么是阿片类药物？ 你了解阿片类药物吗？
03
添加标题
00
Q：什么是阿片类药物
A：阿片类药物是一种 通过改变大脑中某种特 殊化学物质的释放来缓 解中度到重度疼痛的药 物。 如吗啡、芬太尼、羟考 酮、美施康定、奥施康 定、布桂嗪以及可待因 等。
误区三：吗啡剂量越大，说明病情越重
• 疼痛是一种“主观”感受，具有显著的差异性 • 相同的疼痛强度所需要的止痛药剂量也同样不一定相同 • 有些患者需要高剂量的吗啡才能达到控制疼痛的目的 • 因此，吗啡的剂量大小，不能反映病情的严重程度，更不
能由此估算生存期的长短
误区四：长期服用麻醉性止痛药会“成瘾”
吸频率往往成为无效呼吸，是您感到紧张。而吗啡及一些
止疼药往往可以帮助患者减慢呼吸的频率。用药之后可以 减慢呼吸的频率使患者平静下来，较深慢的呼吸也会对身 体更有益。
谢谢观赏
误区六： 增加用药剂量意味着成瘾
• 服用止痛药物一段时间后，可能需要增加药物的 剂量，这是由于疼痛强度增加了，或是产生了药 物耐受 • 对剂量需求的增加并不是吗啡“成瘾”的信号。 随着疾病的缓解，疼痛减轻，吗啡药物剂量是可 以逐步减少的。
阿片类药物药剂管理
药库、药房双核对
核对并回收处方和空安瓿（包括废贴），与 请领计划一致。双人核对发放药品，当面清 点。
电脑系统出库
登记出库记录，电脑系统确认，打印出库单， 双人核对签名。
增、减基数流程
临床提出申请
临床科室根据用药需要提出书面申请，需申 请科室主任、医务科负责人、药剂科主任签 意见。
药房药库“增、减基数”药房接到临床科室的申请单后向药库做“增、
2007年1月25日
2007年1月25日 2007年5月1日 2011年1月30日
精、麻药品在医疗机构的管理
一、机构资质：《印鉴卡》 二、人员资质：医师的处方资格
不得为自己开具麻醉和第一类精神药品药品处方 三、处方格式：统一印制
《印鉴卡》
卫生部《麻醉药品、第一类精神药品购用印签卡管理规定》 的通知： 医疗机构需要使用麻醉药品和第一类精神药品，应当取得 《麻醉药品、第一类精神药品购用印鉴卡》（以下简称《印 鉴卡》），并凭《印鉴卡》向本省、自治区、直辖市范围内 的定点批发企业购买麻醉药品和第一类精神药品
求，遴选并定期更新癌痛规范化治疗用药品种及规格
（3）提供纳洛酮等阿片类药物中毒解救药物
（1）为门（急）诊癌痛患者开具麻醉药品、第一类精神药品符合 《处方管理办法》有关规定，不得限制阿片类药物单次剂量及门诊患 者获得缓释制剂15日用量
3.处方管理
（2）麻醉药品注射剂仅限于医疗机构内使用或由医护人员出诊至家 中使用；口服短效阿片类药物仅限于爆发痛及滴定治疗使用，应该配
• 储存保管：专柜双人双锁，安装防盗门，具有监控设施和 报警装置，并与公安机关报警系统联网。
• 数量管理：每次进出库时清点一次，每月月底进行月结， 保证帐物相符。
关于芬太尼：医院制定废贴回收政策
阿片类药物防滥用药学技术研究进展
㊀基金项目:泰山产业领军人才工程支持项目ꎻ烟台市省级以上领军人才专项配套经费资助作者简介:丁嘉信ꎬ男ꎬ硕士ꎬ工程师ꎬ研究方向:药物制剂开发ꎬＥ－ｍａｉｌ:４０７３５３７２６＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:薛云丽ꎬ女ꎬ硕士ꎬ工程技术应用研究员ꎬ研究方向:制药工程技术及知识产权保护ꎬＴｅｌ:０５３５－３８２８００９ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｘｕ￣ｅｙｕｎｌｉ＠ｌｕｙｅ.ｃｏｍ阿片类药物防滥用药学技术研究进展丁嘉信１ꎬ王艳莉２ꎬ王萌１ꎬ薛云丽１(１.山东绿叶制药有限公司ꎬ山东烟台２６４００３ꎻ２.烟台市科技创新促进中心ꎬ山东烟台２６４００３)摘要:阿片类药物在治疗中重度疼痛的药物中占有重要地位ꎬ但在其应用过程中出现了大量药品滥用与成瘾的现象ꎬ引发了严重的社会问题ꎮ美国作为药品滥用程度最严重的国家之一ꎬ２０１１年前后ꎬＦＤＡ先后发布了一系列有关阿片类药物开发的指导原则和评价通则ꎬ加快并促进了药品防滥用方面技术的革新ꎮ本文根据«Ａｂｕｓｅ－ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄｓ ＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＬａｂｅｌｉｎｇＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ»中提出的几种药品防滥用技术对近年来国外各种阿片类上市药物进行分析ꎬ期望对国内相关领域的研究提供帮助ꎮ关键词:阿片类药物ꎻ防滥用技术ꎻ聚氧乙烯ꎻ拮抗剂ꎻ厌恶剂中图分类号:Ｒ９６９.３㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０２－０１７８－００６ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０２.０１３Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｓｔｕｄｉｅｓｏｎｏｐｉｏｉｄｓｗｉｔｈａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓＤＩＮＧＪｉａｘｉｎ１ꎬＷＡＮＧＹａｎｌｉ２ꎬＷＡＮＧＭｅｎｇ１ꎬＸＵＥＹｕｎｌｉ１(１.ＳｈａｎｄｏｎｇＬｕｙｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ.ꎬＬｔｄ.ꎬＹａｎｔａｉ２６４００３ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＹａｎｔａｉＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＰｒｏｍｏｔｉｏｎＣｅｎｔｅｒꎬＹａｎｔａｉ２６４００３ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｏｐｉｏｉｄｓｈａｖｅｐｌａｙｅｄａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｏｄｅｒａｔｅａｎｄｓｅｖｅｒｅｐａｉｎ.Ｂｕｔａｌａｒｇｅｎｕｍｂｅｒｏｆｄｒｕｇａｂｕｓｅａｎｄａｄｄｉｃｔｉｏｎｈａｖｅｅｍｅｒｇｅｄｉｎｔｈｅｉｒａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎꎬｗｈｉｃｈｈａｓｃａｕｓｅｄｓｅｒｉｏｕｓｓｏｃｉａｌｐｒｏｂｌｅｍｓ.ＴｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｃｏｕｎｔｒｉｅｓｗｉｔｈｔｈｅｍｏｓｔｓｅｒｉｏｕｓｄｒｕｇａｂｕｓｅ.Ａｒｏｕｎｄ２０１１ꎬＦＤＡｓｕｃｃｅｓｓｉｖｅｌｙｉｓｓｕｅｄａｓｅｒｉｅｓｏｆｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓａｎｄｅｖａｌ￣ｕａｔｉｏｎｒｕｌｅｓｏｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｏｐｉｏｉｄｓꎬｓｐｅｅｄｉｎｇｕｐａｎｄｐｒｏｍｏｔｉｎｇｔｈｅｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｏｆｄｒｕｇａｂｕｓｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ.Ｗｅａｎａｌｙｚｅｓｖａｒｉｏｕｓｏｐｉｏｉｄｓｏｎｔｈｅｍａｒｋｅｔａｂｒｏａｄｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｓｅｖｅｒａｌｄｒｕｇａｂｕｓｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｐｒｏｐｏｓｅｄｉｎｔｈｅ"Ａｂｕｓｅ－ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄｓ ＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＬａｂｅｌｉｎｇＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ".Ｉｔｉｓｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｂｅｈｅｌｐｆｕｌｔｏｄｏｍｅｓｔｉｃｒｅｓｅａｒｃｈｉｎｒｅｌａｔｅｄｆｉｅｌｄｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＯｐｉｏｉｄｓꎻＡｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔꎻＰＥＯꎻＡｎｔａｇｏｎｉｓｔꎻＡｖｅｒｓｉｏｎ㊀㊀阿片类药物是一种有长期使用历史的镇痛药[１]ꎬ临床分为强阿片类药物和弱阿片类药物ꎬ强阿片类包括吗啡㊁芬太尼㊁哌替啶㊁羟考酮等ꎬ弱阿片类药物分为可待因㊁双氢可待因等ꎮ阿片类药物其作用于中枢神经系统和周围神经系统的μ㊁δ㊁κ受体ꎬ能发挥中枢镇痛作用ꎬ并能刺激多巴胺能系统使人体产生欣快感[２]ꎬ同时也会产生抑制呼吸㊁抑制肠胃运动及心动过缓等副作用ꎮ阿片类药物的滥用和成瘾是一场影响公共健康以及社会和经济福利的严重国家危机ꎮ阿片类药物滥用涉及的医疗保健㊁生产力损失㊁成瘾治疗和刑事司法介入的成本给社会带来了巨大的经济负担ꎮ美国人口数量占全球的５％ꎬ而其每年消耗的阿片类药品数却占全球总量的７０％[３]ꎬ２０１９年美国药物过量死亡病例中ꎬ超过７０％的死亡与阿片类药物有关ꎬ涉及人数近５００００人[４]ꎮ而受到ＣＯＶＩＤ－１９大流行的影响ꎬ２０２０年美国的药物过量死亡病例增加至９２０００人ꎬ其中６２％的死亡病例涉及美沙酮以外的合成阿片类药物ꎬ为２０１３年的１８倍[５]ꎮ由于历史原因ꎬ我国对阿片类药物的使用十分谨慎ꎮ我国拥有着全世界五分之一的人口ꎬ阿片类药物的使用量不足全世界的５％ꎮ近十年来阿片类药物的使用量逐年增长[６]ꎬ对阿片类药物的使用如分娩镇痛㊁意外伤害等方面的接受度也有所提高ꎬ同时也提示对阿片类药物的滥用预防亦应提上日程ꎮ对此ꎬ国家药品监督管理局药品审评中心(ＣＤＥ)于２０２３年３月发布«阿片类口服固体仿制药放滥用药学研究技术指导原则(试行)»建议对于阿片类仿制药品开展防滥用特性的研究ꎮ１㊀阿片类药物的滥用最常见的滥用阿片类药物方式是服用远超治疗剂量的制剂ꎮ然而ꎬ也有很多滥用者经常通过破坏缓释制剂的剂型[７]或改变给药途径(例如ꎬ包括静注或鼻吸入的非口服途径)来达到较高的药物浓度[８]ꎮ由于缓释制剂中药品规格通常较速释制剂大ꎬ故相对速释制剂更易实现 剂量倾泻 (ｄｏｓｅ－ｄｕｍｐｌｉｎｇ)效应ꎬ即在人体中更快地释放最大浓度的阿片类药物ꎬ以实现更强的精神活性[９－１０]ꎮ除了静注和鼻吸入等常规滥用方式外ꎬ饮酒也是吸毒者经常使用到的一种做法[１１]ꎮ与水相比ꎬ一些药物和辅料在乙醇等有机溶剂中会具有更高的溶解度ꎬ乙醇会导致药物的吸收速度和程度发生变化ꎬ因此可以观察到药物突释ꎬ这被称为酒精诱导的剂量倾泻ꎬ这会对药物的安全性产生较大改变并可能危及生命[１２]ꎮ为改变阿片类药物滥用ꎬ引导企业对药品技术的进步及革新ꎬ美国ＦＤＡ于２０１５年颁布«Ａｂｕｓｅ－ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄｓＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＬａｂｅｌｉｎｇＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ»和２０１７年颁布«ＧｅｎｅｒａｌＰｒｉｎ￣ｃｉｐｌｅｓｆｏｒＥｖａｌｕａｔｉｎｇｔｈｅＡｂｕｓｅＤｅｔｅｒｒｅｎｃｅｏｆＧｅｎｅｒｉｃＳｏｌｉｄＯｒａｌＯｐｉｏｉｄＤｒｕｇＰｒｏｄｕｃｔｓ»ꎬ规定阿片类药品上市前需进行三类研究:体外实验室破坏和提取研究㊁药代动力学研究㊁可能的临床滥用研究ꎻ并在上市后进行额外研究ꎮＣＤＥ于２０２３年３月发布的«阿片类口服固体仿制药防滥用药学研究技术指导原则(试行)»具体内容与ＦＤＡ指导原则大致相同ꎮ２㊀阿片类药物防滥用的药学技术根据以上指导原则及通则并结合实际情况ꎬ总结目前防滥用的药学技术应用一般分为以下７种情况ꎬ分述如下ꎮ２.１㊀应用物理/化学屏障技术２.１.１㊀应用物理屏障技术㊀物理屏障指通过增强制剂本身的机械强度或黏度来防止药物的突释㊁吸收及提取ꎬ常用的物理屏障的材料有聚氧乙烯(ＰＥＯ)㊁蔗糖乙酸异丁酸酯(ＳＡＩＢ)㊁脂类㊁超吸收剂㊁陶瓷颗粒等[１３]ꎬ近年来ꎬ由于ＰＥＯ的工艺难度大催化体系复杂昂贵等原因ꎬ高分子接枝共聚物也被开发应用于防滥用制剂的制备ꎬ如聚乙烯醇接枝单甲氧基聚乙二醇(ｍＰＥＧ)聚合物(ＰＶＡ－ｇ－ｍＰＥＧ)等[１４]ꎮ近年来常见的以物理屏障来防止滥用的产品如表１所示ꎮ表１㊀应用物理屏障技术代表产品概况使用技术涉及产品活性成分厂家原理ＦＤＡ状态ＯＲＯＳＥｘａｌｇｏＥＲ盐酸氢吗啡酮Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ制药公司片㊁包衣已撤市ＩＮＴＡＣＯｐａｎａＥＲ盐酸羟考酮远腾制药公司聚氧乙烯热熔挤压ꎬ冷成型已撤市ＮｕｃｙｎｔａＥＲ盐酸他喷他多詹森制药公司聚氧乙烯热熔挤压ꎬ冷成型在售ＡＶＥＲＳＩＯＮＯｘａｙｄｏＩＲ盐酸羟考酮Ａｃｕｒａ制药公司聚氧乙烯直压在售ＢｅａｄＴｅｋＺｏｈｙｄｒｏＥＲ胶囊酒石酸氢可酮Ｚｏｇｅｎｉｘ制药公司聚氧乙烯制粒㊁包衣已撤市ＲＥＳＩＳＴＥＣＴａｒｇｉｎｉｑＥＲ盐酸羟考酮㊁盐酸纳洛酮普渡制药有限公司聚氧乙烯专利热处理技术已撤市ＲＥＳＩＳＴＥＣＨｙｓｉｎｇｌａＥＲ酒石酸氢可酮普渡制药有限公司聚氧乙烯专利热处理技术在售 盐酸羟考酮㊁对乙酰氨２.１.１.１㊀聚氧乙烯(ＰＥＯ)㊀如上表１所示ꎬ聚氧乙烯是防滥用制剂中最常用的辅料ꎬＰＥＯ由环氧乙烷聚合得到的非离子型㊁无毒性的亲水性聚合物ꎬ可溶于水和部分有机溶剂ꎬ其系列产品的玻璃化转变温度(Ｔｇ)范围为－５７~－５０ħꎬ且其分子量对Ｔｇ没有明显影响ꎬ这就使ＰＥＯ系列产品很难发生脆性形变而被外力粉碎ꎻＰＥＯ的熔点在６５~７０ħ之间[１５]ꎬ溶于热水和冷水ꎬ但当溶液的温度接近水的沸点时ꎬ聚合物就会产生沉淀ꎬ此温度称为昙点ꎬ且其溶解速度非常慢ꎬ溶于水之后成为黏稠的凝胶状ꎬ可有效防止药物的提取和滥用[１６]ꎬ这些特性使得ＰＥＯ可适应多种制剂制备技术ꎮ①直压:Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ公司运用ＡｃｕＦｏｎｎ ＧＲ药物传递技术ꎬ将ＰＥＯ作为缓释聚合物材料制备成含有羟考酮和对乙酰氨基酚两种成分ꎬ同时具有速释和缓释部分的双层片[１７]ꎬ其中部分对乙酰氨基酚和羟考酮包含在速释部分中ꎬ剩余部分包含在缓释层中ꎬ达到用药后半小时能迅速释放药物的同时ꎬ解决了盐酸羟考酮半衰期短的问题达到能持续作用８ｈ的目的ꎻＡｃｕｒａ制药公司将含有阿片类药物㊁ＰＥＯ㊁崩解剂㊁十二烷基硫酸钠(ＳＤＳ)和刺激性物质的混合物利用粉末直压技术成功上市Ｏｘａｙｄｏ速释片剂[１８]ꎬ可以在滥用时起到刺激鼻腔和静脉的作用ꎮ②热处理:由于ＰＥＯ具有热塑性ꎬ热处理会使片剂具有更高的抗破碎性ꎬ美国普渡制药由此开发了ＲＥＳＩＳＴＥＣ技术ꎬ将ＰＥＯ进行热处理ꎬ使之填满颗粒之间空隙ꎬ使颗粒间结合更加紧密ꎬ不易被破坏[１８]ꎬ以此技术优化和上市了ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ[２０]㊁Ｔａｒｇｉｎ￣ｉｑ[２１－２２]㊁ＨｙｓｉｎｇｌａＥＲ[２３]等缓释片产品ꎮ③制粒:Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ制药公司将ＰＥＯ与乙基纤维素制粒制备成具双核心由半透膜包裹的Ｅｘａｌｇｏ缓释片剂ꎬ由于其的高硬度和外膜连续性使其很难被粉碎和提取[２４]ꎮＺｏｇｅｎｉｘ制药公司使用ＰＥＯ制备酒石酸氢可酮颗粒ꎬ将制得的缓释颗粒与含药速释颗粒㊁不含药凝胶颗粒混合[２５]ꎬ制得Ｚｏｈｙｄｒｏ缓释胶囊ꎬ达到氢可酮缓慢持续起效的同时且能防止滥用情况的发生ꎮ④热熔挤出:远腾制药公司㊁詹森制药公司以ＰＥＯ为辅料ꎬ使用热熔挤出㊁冷却成型技术ꎬ分别上市了Ｏｐａｎａ㊁Ｎｕｃｙｎｔａ缓释片剂ꎮ热熔挤出材料制备的片剂可得到５００Ｎ的硬度[２６]ꎬ可有效杜绝片剂被外力破坏的情况发生ꎬ大大降低了产品被篡改剂型滥用的情况发生ꎮ２.１.１.２㊀黄原胶㊁羟丙甲纤维素(ＨＰＭＣ)㊀以黄原胶㊁ＨＰＭＣ为代表的凝胶骨架型材料也是常见的物理屏障辅料ꎬ虽和聚氧乙烯产品(如ＰｏｌｙｏｘＴＭ)相比ꎬＨＰＭＣ会降低制剂的抗压性及物理操作的难度ꎬ但由于其自身易吸水溶胀的特性可有效防止活性物质的提取ꎬ注射及可阻止吸入滥用[２７]ꎮＩｎｓｐｉｒｉｏｎＤｅｌｉｖｅｒｙ公司以黄原胶和ＨＰＭＣ制成片芯ꎬ经隔离层包裹ꎬ外层为含药层压制形成ꎮ正常服用情况下ꎬ由于隔离层的包裹ꎬ片芯不会发挥作用ꎻ当受到外力时ꎬ隔离层破坏ꎬ水分进入片芯ꎬ片芯吸水膨胀形成凝胶ꎬ进而发挥物理屏障的作用[２８]ꎮ２.１.２㊀应用化学屏障技术㊀化学屏障通常指将药物以复合盐的形式处理ꎬ相对于常见的盐酸盐㊁硫酸盐等形式ꎬ处理后的原料会有更低溶解速率ꎬ如形成脂肪酸盐㊁络合物㊁离子交换树脂等[６]ꎮＣｏｌｌｅｇｉｕｍ制药公司利用ＤＥＴＥＲｘ技术ꎬ将游离羟考酮与脂肪酸结合形成溶解度较低的盐ꎬ药物以脂肪酸盐的固体形式分散于蜡质材料中ꎬ喷雾冷凝干燥后制成Ｘｔａｍｐｚａ控释胶囊ꎮ由于形成的微球难溶于水ꎬ有一定的缓释和抗外力特性ꎬ在体外情况下很难进行提取ꎬ但人体服用后ꎬ在消化道中消化液的作用下微球及脂肪酸盐会缓慢溶解ꎬ以此来达到防滥用的效果[２９]ꎬ并且在体外使用工具粉碎之后ꎬ仍能保持其缓慢释放的特性[３０]ꎮ２.２㊀添加拮抗剂㊀拮抗剂可特异性地与阿片类药物竞争性的争夺受体ꎬ阻断欣快感ꎬ使机体产生戒断反应ꎮ常用的拮抗剂主要有盐酸纳曲酮和盐酸纳洛酮ꎬ根据加入方式和作用方式的不同ꎬ分为隔离拮抗剂(ｉｓｏｌａｔｉｏｎａｎｔａｇｏｎｉｓｔ)和非隔离拮抗剂(ｎｏｎ－ｉｓｏｌａｔｉｏｎａｎｔａｇｏｎｉｓｔ)ꎮ在正常服用后会被机体吸收的加入方式称为非隔离拮抗剂ꎬ反之ꎬ正常服用时ꎬ机体几乎无法被吸收ꎬ而剂型被破坏后会发挥作用的加入方式为隔离拮抗剂ꎮ纳洛酮口服时首过效应明显ꎬ正常服用后生物利用度低ꎬ常以非隔离拮抗剂使用ꎮ法国爱的发公司研发的羟考酮纳洛酮缓释片中ꎬ羟考酮与纳洛酮以２ʒ１的比例加入ꎬ并在辅料中使用聚醋酸乙烯聚维酮混合物以获得制剂的较高硬度ꎬ使产品难以被外力破坏[３１]ꎬ且纳洛酮使滥用者在以其他非口服途径使用时ꎬ由于纳洛酮的拮抗作用将产生剧烈的不适感ꎮ与纳洛酮相反ꎬ纳曲酮却具有强大的生物活性ꎬ且１９９４年美国ＦＤＡ就已经批准纳曲酮用于酒精上瘾的治疗[３２]ꎮ由于其服用会产生强烈的不良反应ꎬ通常将其作为隔离拮抗剂来使用ꎮＡｌｐｈａｒｍａ制药公司研发硫酸吗啡和盐酸纳曲酮缓释胶囊(Ｅｍｂｅｄａ)ꎬ通过多层微丸包衣技术ꎬ用隔离层将纳曲酮包裹在微丸里层ꎬ使之在常规口服时ꎬ纳曲酮不发挥作用[３３]ꎬ在制剂受到外力破坏时ꎬ纳曲酮释放出来发挥阿片类拮抗作用ꎬ使机体产生戒断症状ꎬ但由于技术不成熟等生产问题Ｅｍｂｅｄａ被多次召回并于２０１１年自动撤市[２２]ꎮ２.３㊀添加厌恶剂㊀厌恶剂指会使机体产生明显不良反应的物质ꎬ通常在常规医疗剂量下ꎬ不会产生不良反应ꎬ但在多倍剂量滥用的情况下ꎬ会产生明显的不适反应ꎮ烟酸和阿托品都是药品防滥用中典型的厌恶剂ꎮ烟酸有扩张血管的作用ꎬ过量时会产生潮热感ꎻ阿托品过量会造成口鼻咽喉干燥㊁视力模糊㊁皮肤潮红㊁呕吐㊁心动过速等症状ꎻ２０１１年上市的Ｏｘｅｃｔａ产品使用了ＡＶＥＲＳＥ技术ꎬ在处方中添加ＳＤＳ可有效降低此产品的鼻吸滥用率[３４]ꎮ但由于厌恶剂产生的效果可通过一般常见药物抑制ꎬ且受到个体及食物影响较大ꎬ所以在阿片类防滥用方面应用较少ꎮ此外ꎬ对于需要高剂量镇痛剂的患者ꎬ厌恶剂可能会限制其有效性的发挥[３５]ꎮ２.４㊀改变给药系统㊀近年来ꎬ为改变阿片类药物滥用的情况ꎬ更多的公司改变传统的口服㊁注射的方式ꎬ开发出长效贴剂ꎬ缓释埋入制剂等剂型ꎮＩｎｄｉｖｉｏｒ制药公司一项皮下埋入制剂专利指出可将阿片类药物与高分子缓释材料及促渗剂等辅料制备成缓释制剂ꎬ可每周或每月进行皮下注射[３６]ꎻ２０１７年该公司已上市Ｓｕｂｌｏｃａｄｅ皮下植入制剂ꎬ２０１６年ＴＩＴＡＮ制药公司上市Ｐｒｏｂｕｐｈｉｎｅ皮下植入制剂ꎬ但由于个体吸收差异的区别ꎬ该产品的应用还是有一定局限ꎮ由于部分阿片类药物如丁丙诺啡的亲脂性较高ꎬ透皮吸收也会产生良好的作用效果ꎬ且高分子粘胶也给活性成分提取增加难度ꎬ故近年来发展迅速ꎬ德国Ｇｒüｎｅｎｔｈａｌ㊁德国Ｍｕｎｄｉｐｈａｒｍａ㊁普渡等制药公司研发的丁丙诺啡透皮贴剂均已获批上市销售ꎮ２.５㊀开发前药㊀前药技术是指制剂中的药物需在体内酶的催化转换下才能成为活性成分的技术ꎬ此技术可以有效避免注射类药物滥用情况ꎬ但是否能制止口服滥用情况的发生还有待研究ꎮＥｎｓｙｓｃｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ公司研发的以胰蛋白酶激活的防滥用技术(ｔｒｙｐｓｉｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄａｂｕｓｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎꎬＴＡＡＰ)和多丸药物防滥用技术(ｍｕｌｔｉ－ｐｉｌｌａｂｕｓｅｒｅ￣ｓｉｓｔａｎｔꎬＭＰＡＲ)ꎮＴＡＡＰ技术是在阿片类药物上连接氨基酸形成前体药物ꎬ当药物经过口服到达小肠后ꎬ胰蛋白酶切除前体药物上的氨基酸成分ꎬ恢复药物的活性ꎮ由于胰蛋白酶仅存在于小肠中ꎬ因此通过注射㊁咀嚼或鼻吸途径均无法满足药物滥用的需求ꎮＭＰＡＲ技术是在制剂中加入胰蛋白酶抑制剂防止过量摄入前体药物来产生欣快感[３７]ꎮ２.６㊀合用－联合以上两种及以上方法㊀将物理屏障㊁化学屏障㊁拮抗剂㊁厌恶剂等以上几种技术联合应用会产生更加明显㊁稳定的效果ꎮＫａｓｈｉｖ制药公司将阿片类化合物与高分子聚环氧乙烯制备成颗粒ꎬ并使用涂层包裹ꎻ纳洛酮与脂质结合制备成颗粒ꎬ将二者混合制备成胶囊剂等剂型ꎬ利用了物理屏障㊁拮抗剂等技术ꎬ使同时应用３个及以上单位制剂时有效减少和防止阿片类药物过量的影响[３８]ꎮ２.７㊀发现新材料新技术㊀除此之外ꎬ近年来还有许多新材料和新技术的发展为阿片类药物的防滥用提供了更多选择ꎬ如王莉等[３９]将丙烯酸树脂经过及季铵化处理后形成的交联聚丙烯酸树脂Ⅳꎬ其中的季铵基团结构与胆碱结构类似ꎬ对人体几乎没有毒性ꎬ且经测试具有较好的防溶剂提取性能ꎬ表现出良好防滥用药物辅料的潜质ꎮＯｎｇ等[４０]使用两种分子量等级的羟丙基纤维素(ＨＰＣ)及聚环氧乙烷(ＰＥＯ)利用粉末挤出三维(３Ｄ)打印出具有良好防乙醇提取和防滥用性能的曲马多缓释片剂ꎬ如图１所示ꎮ发现ＰＥＯ的加入可明显增加制剂密度ꎬ提高制剂在鼻吸入试验中对物理篡改的抵抗力ꎬ并延迟了它们在溶剂提取试验中的溶解ꎮ㊀Ａ.以ＨＰＣ为辅料打印的片剂ꎻＢ.以ＨＰＣ和ＰＥＯ为辅料打印的片剂图１㊀加入ＰＥＯ前后３Ｄ打印片剂Ｘ射线扫描图㊀㊀Ｄｏｄｕ等[４１]发现一种大麻素受体１型(ＣＢ１受体)阳性变构调节剂在羟考酮依赖的小鼠中完全阻断了拮抗剂引起的腹泻和体重减轻等症状ꎬ提示ＣＢ１受体阳性变构调节剂可能抑制阿片类药物戒断反应的发生ꎬ为治疗阿片类药物依赖提供了一种新策略ꎮＴｕｈｉｎ等[４２]通过药物修饰增加药物极性ꎬ从而限制药物通过血脑屏障ꎬ使其表现出更强的效力㊁外周选择性ꎬ以此ꎬ可以偶联药物来治疗便秘和其他阿片类药物相关的副作用ꎮ３㊀结语２０世纪７０年代初期ꎬ国外已开始防止阿片类药物成瘾疫苗的研究ꎬ但由于纳曲酮等拮抗剂的发现及其本身开发难度大而多次被搁置和失败[４３]ꎻ２０１４年ꎬ澳大利亚针对已上市防滥用制剂ꎬ选择了５２２名有篡改剂型经验的使用者进行评估ꎬ在经过４到７个月的使用后ꎬ使用者的篡改意愿从原来的８１％降低至３０％以下[４４]ꎮ可见ꎬ现阶段防滥用制剂相比于普通制剂有一定降低药品滥用的比例ꎬ但不能完全避免滥用情况的发生ꎬ仍然有人通过过量服用和特殊手段来破坏剂型达到滥用的目的ꎬ大量含防滥用技术的制剂上市后被发现仍难以有效防止滥用情况的发生而被迫撤市ꎮ我国麻精类药品监管力度大ꎬ药品滥用发生率相对较低ꎬ疼痛患者的合理需求受到一定影响ꎬ随着文化的渗透和人员的流动㊁治疗理念的改变以及医疗水平提高ꎬ阿片类用药呈逐年增加趋势ꎬ为避免药品滥用的发生ꎬ防滥用技术的研发仍需要继续探索ꎬ相关企业应抓住基团化预处理㊁３Ｄ打印等新材料㊁新技术新方法的机会ꎬ积极探索研发新一代更先进更安全的药品ꎬ为降低滥用风险㊁满足临床使用和监管需求做出贡献ꎮ参考文献:[１]㊀ＷＡＬＫＥＲＧ.Ｔｈｅｏｐｉｏｉｄｃｒｉｓｉｓ:ａ２１ｓｔｃｅｎｔｕｒｙｐａｉｎ[Ｊ].ＤｒｕｇｓＴｏｄａｙꎬ２０１８ꎬ５４(４):２８３－２８６.[２]ＫＩＧＵＣＨＩＡＮꎬＫＯＭＣ.Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｏｐｉｏｉｄａｂｕｓｅａｎｄｐａｉｎ[Ｊ].Ａｄｖｐｈａｒｍａ￣ｃｏｌꎬ２０２２(９３):３３５－３７１[３]朱胜男ꎬ彭卫娟ꎬ许向阳ꎬ防滥用阿片类镇痛药研究进展及专利分析[Ｊ].中国医药杂志２０２２ꎬ５３(１):４８－５４. [４]ＭＡＴＴＳＯＮＣＬꎬＴＡＮＺＬＪꎬＱＵＩＮＮＫｅｔａｌ.ＴｒｅｎｄｓａｎｄＧｅｏｇｒａｐｈｉｃＰａｔｔｅｒｎｓｉｎＤｒｕｇａｎｄＳｙｎｔｈｅｔｉｃＯｐｉｏｉｄＯｖｅｒｄｏｓｅＤｅａｔｈｓ－ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓꎬ２０１３－２０１９[Ｊ].ＭＭＷＲＭｏｒｂＭｏｒｔａｌＷｋｌｙＲｅｐꎬ２０２１ꎬ７０(６):２０２－２０７. [５]ＣｅｎｔｅｒｓｆｏｒＤｉｓｅａｓｅＣｏｎｔｒｏｌａｎｄＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎ.ＯｖｅｒｄｏｓｅＰｒｅ￣ｖｅｎｔｉｏｎ[ＥＢ/ＯＬ].(２０２２－０６－２８)[２０２３－０４－３０].ｈｔ￣ｔｐｓ://ｗｗｗ.ｃｄｃ.ｇｏｖ/ｄｒｕｇｏｖｅｒｄｏｓｅ/ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ/ｉｎｄｅｘ.ｈｔｍｌ. [６]支梦佳ꎬ魏兴梅ꎬ高翔ꎬ等ꎬ我国阿片类镇痛药物临床使用现状分析[Ｊ].药物流行病学杂志ꎬ２０１８ꎬ２７(６):４００－４０５. [７]ＣＯＮＥＥＪ.Ｅｐｈｅｍｅｒａｌｐｒｏｆｉｌｅｓｏｆｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｄｒｕｇａｎｄｆｏｒ￣ｍｕｌａｔｉｏｎｔａｍｐｅｒｉｎｇ:ＥｖｏｌｖｉｎｇｐｓｅｕｄｏｓｃｉｅｎｃｅｏｎｔｈｅＩｎｔｅｒｎｅｔ[Ｊ].ＤｒｕｇＡｌｃｏｈｏｌＤｅｐｅｎｄꎬ２００６ꎬ８３(ｓｕｐｐｌ１):Ｓ３１－Ｓ３９. [８]ＨＡＬＥＭＥꎬＭＯＥＤꎬＢＯＮＤＭꎬｅｔａｌ.Ａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔｆｏｒｍｕｌａ￣ｔｉｏｎｓｏｆｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｏｐｉｏｉｄａｎａｌｇｅｓｉｃｓｉｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｎｏｎｃａｎｃｅｒｐａｉｎ[Ｊ].ＰａｉｎＭａｎａｇꎬ２０１６ꎬ６(５):４９７－５０８.[９]ＡＤＬＥＲＪＡꎬＭＡＬＬＩＣＫ－ＳＥＡＲＬＥＴ.Ａｎｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔｏｐｉｏｉｄｓａｎｄｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒｐｒａｃｔｉｃａｌｐａ￣ｔｉｅｎｔｃａｒｅ[Ｊ].ＪＭｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐＨｅａｌꎬ２０１８(１１):３２３－３３２. [１０]ＣＯＬＥＭＡＮＪＪꎬＢＥＮＳＩＮＧＥＲＰＢꎬＧＯＬＤＭＳꎬｅｔａｌ.Ｃａｎｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎｉｎｈｉｂｉｔａｂｕｓｅ?[Ｊ].ＰｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅＤｒｕｇｓꎬ２００５ꎬ３７(４):３４３－３６２.[１１]ＺＨＡＮＧＪＸꎬＦＥＮＧＸꎬＰＡＴＩＬＨꎬｅｔａｌ.Ｃｏｕｐｌｉｎｇ３Ｄｐｒｉｎｔ￣ｉｎｇｗｉｔｈｈｏｔ－ｍｅｌｔｅｘｔｒｕｓｉｏｎｔｏｐｒｏｄｕｃｅｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１７ꎬ５１９(１/２):１８６－１９７. [１２]ＯＮＧＪＪꎬＡＷＡＤＡꎬＭＡＲＴＯＲＡＮＡＡꎬｅｔａｌ.３Ｄｐｒｉｎｔｅｄｏｐｉｏｉｄｍｅｄｉｃｉｎｅｓｗｉｔｈａｌｃｏｈｏｌ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔａｎｄａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０２０(５７９):１１９１６９.[１３]ＭＡＩＮＣＥＮＴＪꎬＺＨＡＮＧＦ.Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎａｂｕｓｅ－ｄｅ￣ｔｅｒｒｅｎｔｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｆｏｒｔｈｅｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｏｐｉｏｉｄｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１６ꎬ５１０(１):５７－７２.[１４]杨璐ꎬ李效文ꎬ李凤和ꎬ等ＰＶＡ－ｇ－ｍＰＥＧ接枝聚合物的制备及其防药物滥用性能[Ｊ].化工进展ꎬ２０２２ꎬ４１(２):９３０－９３７.[１５]ＳＥＹＦＯＤＤＩＮＡꎬＤＥＺＦＯＯＬＩＳＭꎬＧＲＥＥＮＥＣＡ.Ｅｎｇｉ￣ｎｅｅｒｉｎｇＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ[Ｍ].Ｌｏｎｄｏｎ:ＷｏｏｄｈｅａｄＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇꎬ２０２０:１８５－２０２.[１６]ＭＡＬＬꎬＤＥＮＧＬꎬＣＨＥＮＪＭ.Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｐｏｌｙ(ｅｔｈｙｌ￣ｅｎｅｏｘｉｄｅ)ｉｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｓｙｓｔｅｍｓ:ａｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＤｒｕｇＤｅｖＩｎｄＰｈａｒｍꎬ２０１４ꎬ４０(７):８４５－８５１. [１７]ＤＥＶＡＲＡＫＯＮＤＡＫꎬＧＩＵＬＩＡＮＩＭＪꎬＧＵＰＴＡＶＫꎬｅｔａｌ.ＴａｍｐｅｒＲｅｓｉｓｔａｎｔＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎＣｏｍｐｒｉｓｉｎｇＨｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅＡｎｄＡｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎＦｏｒＲａｐｉｄＯｎｓｅｔＡｎｄＥｘｔｅｎｄｅｄＤｕｒａｔｉｏｎＯｆＡｎａｌｇｅｓｉａ:ＵＳ２０１７００９５４７０Ａ１[Ｐ].２０１７－０４－０６.[１８]ＫＵＭＡＲＶꎬＤＩＸＯＮＤꎬＴＥＷＡＲＩＤꎬｅｔａｌ.Ｍｅｔｈｏｄｓａｎｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓｆｏｒｄｅｔｅｒｒｉｎｇａｂｕｓｅｏｆｏｐｉｏｉｄｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓ:ＵＳ７２０１９２０[Ｐ].２００７－０４－１０.[１９]ＭＣＫＥＮＮＡＨＷꎬＭＡＮＮＩＯＮＯＲꎬＯᶄＤＯＮＮＥＬＬＰＥꎬｅｔａｌ.Ｔａｍｐｅｒｒｅｓｉｓｔａｎｔｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓ:ＵＳ８８０８７４１[Ｐ].２０１４－０８－１９. [２０]ＡＬＥＸＡＮＤＥＲＡＬꎬＭＡＮＮＩＯＮＢＲＯꎬＷＥＩＮＧＡＲＴＥＮＣＢꎬｅｔａｌ.Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｉｍｐａｃｔｏｆｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｏｐｉｏｉｄａ￣ｂｕｓｅｄｅｔｅｒｒｅｎｔｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ[Ｊ].ＤｒｕｇＡｌｃｏｈｏｌＤｅｐｅｎｄꎬ２０１４(１３８):１－６.[２１]ＪＵＬＩＥＮＭꎬＺＨＡＮＧＦ.Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｆｏｒｔｈｅｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｏｐｉｏｉｄｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１６ꎬ５１０(１):５７－７２.[２２]ＡＨＭＡＤＲꎬＡＬＡＥＩＳꎬＯＭＩＤＩＡＮＨ.Ｓａｆｅｔｙａｎｄｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｏｆｃｕｒｒｅｎｔａｂｕｓｅｄｅｔｅｒｒｅｎｔｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌＴｏｘｉｃｏｌꎬ２０１８ꎬ１４(１２):１２５５－１２７１.[２３]ＰｕｒｄｕｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＬ.Ｐ..ＨＹＳＩＮＧＬＡＥＲ－ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅｂｉｔａｒｔｒａｔｅｔａｂｌｅｔｓꎬｅｘｔｅｎｄｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ[ＥＢ/ＯＬ].(２０１４－１１－２０)[２０２３－０４－３０].ｈｔｔｐｓ://ｄａｉｌｙｍｅｄ.ｎｌｍ.ｎｉｈ.ｇｏｖ/ｄａｉｌｙｍｅｄ/ｆｄａ/ｆｄａＤｒｕｇＸｓｌ.ｃｆｍ?ｓｅｔｉｄ＝ｂ７ｄ２３ａｃ２－ｅ７７６－９ｆ６２－３２９０－ｃ６４ｃ２ｄ６ｅｂ３５３＆ｔｙｐｅ＝ｄｉｓｐｌａｙ.[２４]ＭＯＯＲＭＡＮ－ＬＩＲꎬＭＯＴＹＣＫＡＣＡꎬＩＮＧＥＬＤꎬｅｔａｌ.ＲｅｖｉｅｗｏｆＡｂｕｓｅ－ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄｓＦｏｒＣｈｒｏｎｉｃＮｏｎｍａｌｉｇｎａｎｔＰａｉｎ[Ｊ].ＰＴꎬ２０１２ꎬ３７(７):４１２－４１８.[２５]ＲＥＫＨＩＳＧꎬＳＩＤＷＥＬＬＲ.Ａｂｕｓｅｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ:ＵＳ９１３２０９６[Ｐ].２０１５－０９－１５.[２６]ＡＲＫＥＮＡＵ－ＭＡＲＩＣＥꎬＢＡＲＴＨＯＬＯＭÄＵＳＪꎬＫＵＧＥＬＭＡＮＮＨ.Ａｂｕｓｅ－ｐｒｏｏｆｅｄｄｏｓａｇｅｆｏｒｍ:ＵＳ８０７５８７２[Ｐ].２０１１－１２－１３. [２７]ＲＡＨＭＡＮＺꎬＺＩＤＡＮＡＳꎬＫＯＲＡＮＧ－ＹＥＢＯＡＨＭꎬｅｔａｌꎬＥｆｆｅｃｔｓｏｆｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓａｎｄｃｕｒｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓｏｎｔｈｅａｂｕｓｅｄｅ￣ｔｅｒｒｅｎｔｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｄｉｒｅｃｔｌｙｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄｔａｂｌｅｔｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１７ꎬ５１７(１/２):３０３－３１１.[２８]ＳＨＡＨＳＭꎬＤＩＦＡＬＣＯＪＲ.Ａｂｕｓｅｒｅｓｉｓｔａｎｔｆｏｒｍｓｏｆｉｍｍｅ￣ｄｉａｔｅｒｅｌｅａｓｅｏｘｙｃｏｄｏｎｅꎬｍｅｔｈｏｄｏｆｕｓｅａｎｄｍｅｔｈｏｄｏｆｍａｋｉｎｇ:ＵＳ２０１５０４４２８２[Ｐ].２０１５－０２－１２.[２９]唐晓欢ꎬ孙荣基ꎬ彭澎ꎬ等.羟考酮滥用威慑剂研究进展[Ｊ].国际药学研究杂志ꎬ２０２０ꎬ４７(１２):１０９８－１１０３. [３０]ＲＡＵＣＫＲＬ.ＭｉｔｉｇａｔｉｏｎｏｆＩＶＡｂｕｓｅＴｈｒｏｕｇｈｔｈｅＵｓｅｏｆＡ￣ｂｕｓｅ－ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ:ＡｎＯｖｅｒｖｉｅｗｏｆＣｕｒｒｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ[Ｊ].ＰａｉｎＰｒａｃｔｉｃｅꎬ２０１９ꎬ１９(４):４４３－４５４. [３１]樊尚 卡伊－迪费斯泰尔ꎬ卡特林 埃里ꎬ约纳坦 培根ꎬ等ꎬ旨在避免非主观误服和非法滥用的抗张性羟考酮片剂:ＣＮ１０１３９４８４０Ｂ[Ｐ].２００９－０３－２５.[３２]ＳＯＬＴＡＮＩＨꎬＰＡＲＤＡＫＨＴＹＡ.ＭａｒｋｅｔｅｄＮｅｗＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓｆｏｒＯｐｉｏｉｄＡｇｏｎｉｓｔｓＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｓＡｄｍｉｎｉｓ￣ｔｒａｔｉｏｎ[Ｊ].ＡＲａｐｉｄＯｖｅｒｖｉｅｗ.ＡｄｄｉｃｔＨｅａｌｔｈꎬ２０１６ꎬ８(２):１１５－１２２.[３３]ＭＡＴＴＨＥＷＳＦꎬＢＯＥＨＭＧꎬＴＡＮＧＬꎬｅｔａｌ.Ａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔｍｕｌｔｉ－ｌａｙｅｒｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｃｏｍｐｒｉ￣ｓｉｎｇａｎｏｐｉｏｉｄａｎｔａｇｏｎｉｓｔａｎｄａｎｏｐｉｏｉｄａｇｏｎｉｓｔ:ＵＳ０８１５８１５６Ｂ２[Ｐ].２０１２－０４－１７.[３４]ＪＯＮＥＳＭＲꎬＣＡＲＮＥＹＭＪꎬＫＡＹＥＲＪꎬｅｔａｌ.ＤｒｕｇＦｏｒｍｕｌａ￣ｔｉｏｎＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＥｘｔｅｎｄｅｄ－ＲｅｌｅａｓｅＭｅｄｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒＰａｉｎＣｏｎｔｒｏｌ[Ｊ].ＣｕｒｒＰａｉｎＨｅａｄａｃｈｅＲｅｐꎬ２０１６ꎬ２０(６):３６.[３５]ＬＩＸꎬＳＨＯＲＴＥＲＤꎬＫＯＳＴＥＮＴ.ＰｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎＯｐｉｏｉｄＭｉｓ￣ｕｓｅ:ＥｆｆｅｃｔｉｖｅＭｅｔｈｏｄｓｆｏｒＲｅｄｕｃｉｎｇｔｈｅＥｐｉｄｅｍｉｃ[Ｊ].ＣｕｒｒＴｒｅａｔＯｐｔｉｏｎｓＰｓｙｃｈꎬ２０１５(２):１２２－１３５.[３６]ＤＯＢＢＩＮＳＲꎬＡＮＤＯＲＮＣＡꎬＧＲＡＹＦꎬｅｔａｌ.Ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅｔｏｔｒｅａｔｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ:ＵＳ２０２１３９３６１８[Ｐ].２０２１－１２－２３.[３７]王洁ꎬ李军ꎬ苏心怡ꎬ等.阿片类药物的防滥用综述[Ｊ].中国生化药物杂志ꎬ２０１５ꎬ３５(７):１７８－１８１.[３８]ＳＨＡＨＮＨꎬＰＨＵＡＰＲＡＤＩＴＷꎬＤＥＳＡＩＤꎬｅｔａｌ.ＯｖｅｒｄｏｓｅＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎａｎｄＡｂｕｓｅＤｅｔｅｒｒｅｎｔＩｍｍｅｄｉａｔｅＲｅｌｅａｓｅＤｒｕｇＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ:ＵＳ２０１９００５４０３１Ａ１[Ｐ].２０１９－０２－２１. [３９]王莉ꎬ哈及尼沙ꎬ李凤和.季铵化聚丙烯酸树脂Ⅳ交联型骨架片的制备及防滥用性能考察[Ｊ].中国医药工业杂志ꎬ２０２１ꎬ５２(９):１２０８－１２１４.[４０]ＯＮＧＪＪꎬＡＷＡＤＡꎬＭＡＲＴＯＲＡＮＡＡꎬｅｔａｌ.３Ｄｐｒｉｎｔｅｄｏｐｉｏｉｄｍｅｄｉｃｉｎｅｓｗｉｔｈａｌｃｏｈｏｌ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔａｎｄａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０２０(５７９):１１９１６９. [４１]ＤＯＤＵＪＣꎬＭＯＮＣＡＹＯＲＫꎬＤＡＭＡＪＭＩꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｃａｎ￣ｎａｂｉｎｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｐｅ１ｐｏｓｉｔｉｖｅａｌｌｏｓｔｅｒｉｃｍｏｄｕｌａｔｏｒＺＣＺ０１１ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｎａｌｏｘｏｎｅ－ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅｄｄｉａｒｒｈｅａａｎｄｗｅｉｇｈｔｌｏｓｓｉｎｏｘｙｃｏｄｏｎｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｉｃｅ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒꎬ２０２２ꎬ３８０(１):１－１４.[４２]ＴＵＨＩＮＭＴＨꎬＬＩＡＮＧＤＰꎬＬＩＵＦꎬｅｔａｌ.Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙｒｅ￣ｓｔｒｉｃｔｅｄｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ－ｂａｓｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｆｏｒｐｒｏｂｅｓａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓａｖｏｉｄｉｎｇｏｐｉｏｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０２２ꎬ１３(１):３５９０.[４３]ＰＡＲＫＫꎬＯＴＴＥＡ.ＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＯｐｉｏｉｄＡｂｕｓｅａｎｄＴｒｅａｔ￣ｍｅｎｔｏｆＯｐｉｏｉｄＡｄｄｉｃｔｉｏｎ:ＣｕｒｒｅｎｔＳｔａｔｕｓａｎｄＦｕｔｕｒｅＰｏｓ￣ｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＢｉｏｍｅｄＥｎｇꎬ２０１９(２１):６１－８４. [４４]ＰＥＡＣＯＣＫＡꎬＤＥＧＥＮＨＡＲＤＴＬꎬＨＯＲＤＥＲＮＡꎬｅｔａｌ.Ｍｅｔｈｏｄｓａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓｏｆｔａｍｐｅｒｉｎｇｗｉｔｈａｔａｍｐｅｒ－ｒｅｓｉｓｔ￣ａｎｔｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅｏｘｙｃｏｄｏｎｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＩｎｔＪＤｒｕｇＰｏｌｉｃｙꎬ２０１５ꎬ２６(１２):１２６５－１２７２.(收稿日期:２０２３－０５－２３)(上接第１２１页)[１４]ＺＨＡＮＧＪＹꎬＬＩＡＮＧＲＸꎬＷＡＮＧＬꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｓａｎｄｍｅｃｈ￣ａｎｉｓｍｓｏｆＤａｎｓｈｅｎ－Ｓｈａｎｚｈａｈｅｒｂ－ｐａｉｒｆｏｒａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｔｒｅａｔｍｅｎｔｕｓｉｎｇｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ[Ｊ].ＪＥｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１９(２２９):１０４－１１４. [１５]许泽恭ꎬ祝晨蔯ꎬ周玖瑶ꎬ等.基于网络药理学和分子对接探究罗布麻叶抗高脂血症的作用机制[Ｊ].中药新药与临床药理ꎬ２０２１ꎬ３２(８):１１５４－１１６３.[１６]陆进ꎬ陈传好ꎬ张浩轩.基于ＯＮＣＯＭＩＮＥ数据库荟萃分析ＢＲＣＡ１基因在肺癌中的表达及意义[Ｊ].基因组学与应用生物学ꎬ２０２０ꎬ３９(５):２３８７－２３９３.[１７]俞鹏ꎬ杨月ꎬ陆进ꎬ等.卵巢癌中ＥＴＶ４基因高表达对患者预后的临床意义[Ｊ].中国临床解剖学杂志ꎬ２０１９ꎬ３７(２):２１７－２２２.[１８]梁天坚ꎬ李黎明ꎬ李本杰ꎬ等.基于网络药理学分析大柴胡汤治疗高脂血症的作用机制[Ｊ].中成药ꎬ２０２１ꎬ４３(６):１６４５－１６５２.[１９]孙帅玲ꎬ马晓北.基于网络药理学探讨茵陈蒿汤治疗高脂血症作用机制[Ｊ].陕西中医ꎬ２０２１ꎬ４２(１２):１７９３－１７９７. [２０]李小迪ꎬ刘艳ꎬ李宁ꎬ等.共轭亚油酸等食物活性成分复配对高脂血症大鼠模型的降血脂作用研究[Ｊ].现代预防医学ꎬ２０１７ꎬ４４(１３):２３４４－２３４６.[２１]李涛ꎬ张商傲ꎬ高允海.基于网络药理学探讨加味柴苓汤治疗高脂血症性胰腺炎作用机制[Ｊ].辽宁中医药大学学报ꎬ２０２２ꎬ２４(１):６７－７４.(收稿日期:２０２２－１２－２４)。
麻醉药品临床应用指导原则
麻醉药品临床应用指导原则前言药物滥用已经成为对人类生存和发展构成重大威胁的全球化问题，引起各国政府的高度重视。
药物滥用是指与医疗目的无关，由用药者采用自我给药的方式，反复大量使用有依赖性的药物，利用其致欣快作用产生松弛和愉快感，从而逐渐产生对药物的渴望和依赖，由于不能自控而发生精神紊乱，并产生一些异常行为，经常会导致严重后果。
麻醉药品是指连续使用后容易产生身体依赖性，能成瘾癖的药品。
这类药品具有明显的两重性，一方面有很强的镇痛等作用，是医疗上必不可少的药品，同时不规范地连续使用又易产生依赖性，若流入非法渠道则成为毒品，造成严重社会危害。
根据国际《麻醉药品单一公约》，对于麻醉药品的医疗和科学价值给予充分肯定；滥用这些药物会产生公共卫生、社会和经济问题；必须采取严格管制措施，只限于医疗和科研应用；需开展国际合作，以协调有关行动。
公约要求各缔约国限制这类药品的可获得性；需要者必须持有医师处方；对其包装和广告宣传加以控制；建立监督和许可证制度；对其合理医疗和科研应用建立评估和统计制度，限制这类药品的贸易；各国向联合国药品管制机构报送有关资料；加强国家管理，采取有效措施减少药物滥用。
为加强对我国麻醉药品的管理，国务院于1987年颁布了《麻醉药品管理办法》，对这类药品的生产、供应、使用、运输和进出口管理等均作出了明确规定。
2005年8月，国务院重新修订并颁布了《麻醉药品和精神药品管理条例》，于2005年11月1日起施行。
根据《麻醉药品和精神药品管理条例》第三十八条规定：医务人员应当根据国务院卫生主管部门制定的临床应用指导原则，使用麻醉药品和精神药品。
受卫生部委托，中华医学会、中国医院协会药事管理专业委员会和中国药学会医院药学专业委员会组织有关专家起草了《麻醉药品临床应用指导原则》。
《麻醉药品临床应用指导原则》选取了2005年国家食品药品监督管理局、公安部、卫生部联合公布的麻醉药品和精神药品品种目录中临床常用的麻醉药品，从适应症、应用原则、使用方法、慎用及禁忌、不良反应、注意事项等几方面作出规定，指导医务人员在临床诊疗工作中合理使用麻醉药品。
阿片类药物用药指导
合英理国剂 CO➢量X试1抑用口制2-剂服3周导吗后致结消啡果化不道、理出羟想血：每考考年虑2酮0疼00和痛人科氢转诊吗/疼啡痛专酮科医的师镇会诊痛或求效助果于麻无醉师明/神显经外差科异医师，均可推荐作为首选第 合二理阶考 梯虑药阿物片转三类换阶药为物三梯的阶综梯阿合药片治物疗镇药痛主物要用是由于于镇中痛重不足度而非癌药痛物的的副作治用疗
有关NSAID的决定
❖ 如果连续使用两种NSAID或者糖皮质激素都无效，换用其他类镇痛药物 ❖ 如果NSAID有效，但疗效受限于毒性反应，且这种毒性反应又不非常严重，考虑使用另外一种NSAID ❖ COX-2抑制剂胃肠道副作用发生率低，且低血小板凝集，但是尚未证明其是否降低肾脏毒性 ❖ 抗癌药物的毒性可能增加传统的抗炎药物治疗的风险 ❖ 在选择NSAID或对乙酰氨基酚前，应该评估患者用药风险。对于有肾脏、消化道（上消化道手术、放
对乙酰氨基酚可以导致肝损害慎用于癌症患者
癌症患者的肝功能损害情况
• 常因化疗、放疗造成药物性或放射性肝损伤
癌、肺癌
、乳腺癌等)转移灶的寄居地，尤应警惕虽无影像学证 据但肝脏可能存在隐形癌细胞微小转移灶
肝癌患者50%～80%在癌变前即有慢性肝炎或肝硬化病 史，多数患者长期肝功能不正常
➢ NSAID类药物联合第二阶梯药物(可待因、曲马多)：不增加副作用 的基础上提高镇痛效果
➢ 低剂量第三阶梯药物(如吗啡或羟考酮)也可作为第二阶梯的替代药 物
强阿片类药物前移
目前的欧洲共识
WHO-2阶梯阿片类药物*用于未使用过阿片类药物的中度癌痛患者
特点和建议
可待因
仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日 剂量≥360mg
2019.2全院业务学习阿片类药物的合理2017.10(1)
损伤刺激
修复
疼痛是一个延续的过程
<1月 急性疼痛
≥1月
<3月 亚急性疼痛
≥3月 慢性疼痛
“我是痛死的！”
——这是一个癌症患者的临终遗言
焦虑症或 抑郁症
癌痛
痛不欲生
睡眠障碍
WHO世界卫生组织 癌痛治疗核心药物
硫酸吗啡
WHO认为吗啡用量是 衡量各国癌痛治疗改善状况的重要指标
5）注意具体细节
• 对使用止痛药的患者要加强监护 • 密切观察其疼痛缓解程度和机体反应情况 • 注意药物联合应用的相互作用 • 及时采取必要措施尽可能减少药物的不良
反应，以期提高患者的生活质量。
合理使用阿片类药物关键
• ≥4分中重度疼痛治疗的首选药物 • 无剂量极限性（天花板效应） • 剂量滴定个体差异明显 • 首选无创途径给药
非甾体抗炎药可以无限量增加吗？ 副作用有哪些？
1.日限制剂量为：布洛芬2400mg/d，对乙酰氨基酚 2000mg/d，塞来昔布400mg/d。 2.使用药量达到一定水平以上时，增加用药剂量并 不能增强其止痛效果，但药物毒性明显增加。 3.如果需要长期使用非甾体类抗炎药，或日用剂量 已达到极限时，应考虑更换为阿片类止痛药；如为 联合用药，则只增加阿片类止痛药用药剂量。
化疗
社会、心理学支持
镇痛药物
麻醉手段
放疗 辅助镇痛药物
外科手术
二、癌痛治疗
药物止痛治疗（80%患者达满意镇痛） （1）原则 ：
WHO三阶梯止痛治疗五项基本原则 （2）药物选择与使用方法
1）非甾体类抗炎药物 2）阿片类药物 3）辅助用药
癌痛治疗的五项基本原则
口服首选
按时用药
阿片类药物药剂管理
江苏省癌痛规范化治疗病房
创建培训材料
药剂管理
南京市第一医院 朱余兵
内容
一、麻精药品相关法律法规
二、医院科室与库房麻药管理
三、癌痛治疗相关麻精药品介绍
麻醉药品：指具有依赖性潜力的药品，滥用或不 合理使用易产生身体依赖性。
特殊药品，特殊管理
依据精神药品使人体产生的依赖性和危害人体健康
的程度，分为第一类和第二类
行 政 规 章 与 规 范 性 文 件
《麻醉药品、第一类精神药品购用印签卡 管理规定》 《关于医疗机构购买、使用麻醉药品和精 神药品有关问题的通知》 《关于做好麻醉药品、第一类精神药品使 用培训和考核工作的通知》 《麻醉药品临床应用指导原则》
《精神药品临床应用指导原则》
《处方管理办法》 《医疗机构药事管理规定》
– 患者户籍簿、身份证或者其他相关有效身份证明文件；
– 为患者代办人员身份证明文件。 －《处方管理法》第21条
处方管理--处方开具
• 要求长期使用麻醉和第一类精神药品的门（急）诊癌症患者和中、重度 慢性疼痛患者，每3个月复诊或者随诊一次。 － 处方管理办法27条 • 医师开具麻醉、一精药品处方时，在病历中记录。
专用帐册 专人负责 专库（柜）加锁 专用处方（红色） 专册登记
科室管理
专柜加锁 专用账册
日常科室管理
专册登记 • 入库记录有药库两位药师和药房两位药师签名 • 明细记录就在入库记录下方，药物的帐非常清晰
手写的记录 导入的记录
电脑
药房对病区麻醉药品的管理
科室使用专门申请表申请基数，获批后药房向药库申请增 减药品，同时修改药房的特殊药品的基数汇总表
电脑系统入库
由专职物价人员按最小单位录入电脑系统。
阿片类药物的剂量滴定
不同方法
欧式快餐 中式美味
WHO式老餐 也就是常说的TIME法： （1）确定初始剂量：一般为30-60mg/d，每次给 予5-10mg，每4小时1次，推荐给药时间：6:00、 10:00、14:00、18:00、22:00，因为持续控制疼 痛及避免夜间给药不便，最后一次增加50-100% 的剂量。 （2）增加每日剂量：根据需要24小时调整剂量1 次，一般2-3天完成剂量滴定。剂量增加幅度：开 始50-100%，以后25-33%。
如果NRS≥7分，或较原有疼痛增强，应加量50%-100%。 如果NRS ≥ 7分，疼痛评分下降至4-6分，一小时后重复首次剂量；或NRS<7分，疼痛与 服药前相仿，可加量25%。 如果疼痛评分下降至0-3分，则最初24小时按照当前有效剂量按需给药。 如此反复至NRS≤3分后，改为每隔2-3小时评估一次，并酌情重复前次口服阿片剂量， 维持NRS≤3分。
等效药物转换：计算24小时阿片药物总量，换算成相应的控缓释药物， 奥施康定与吗啡的剂量换算为：1:1.5-2。
美式正餐
NCCN成人癌痛指南
未使用过阿片类药物患者的静脉（或皮下注射）药物滴定
初始剂量：一般为2-5mg，最大作用在15分钟（皮下为30分钟）内达到。 如15分钟（皮下为30分钟）仍不能镇痛，则根据疼痛强度使用第二次 剂量。 剂量调整：
阿片类药物的剂量滴定
福建医科大学附属第二医院放射治疗科 郑癌症患者的常见症状，据报道约 1/4新诊断恶性肿瘤的患者、1/3正在接受治疗的 患者以及3/4晚期肿瘤患者合并疼痛。在我国有 61.6％肿瘤患者伴有癌痛。
• 癌痛对癌症患者及其家属是一种折磨，癌痛得不 到有效控制，会加重患者的精神心理负担，影响 患者的生活质量，加速肿瘤的发展。 • 因此，正确有效的镇痛治疗对癌痛患者非常重要。
阿片类药物的应用及观察
疼痛康复科温丽丽
何为阿片类药物
这是一种通过改变大脑中某种特 殊化学物质的释放来缓解中重度 疼痛药物 代表药物有:吗啡、硫酸吗啡控释 片（美施康定）、盐酸吗啡缓释 片（美菲康）、羟考酮控释缓释片、控释片 长效阿片类药物，可维持12小时 止痛，成人每隔12小时按时服用 一次。服用时必须整片吞服，不 要掰开或咬碎，以免破坏其控释 结构，达不到长效的目的。 如：美施康定 奥施康定 美菲康
发生机制：
直接兴奋胃肠平滑肌的阿片受体（如口服 吗啡） 作用于脑干相关部位的阿片受体通过植物 神经调节产生作用 足够饮水和纤维素饮食 使用番泻叶、麻仁丸等缓泻药 使用乳果糖、山梨醇、等强效泻药 必要时灌肠
处理办法：
便秘是阿片类药物最顽固的不良反应， 使用多瑞吉便秘的发生率最低
吸呼抑制
1.阿片类药物应用过量时可以出现 呼吸抑制，应立即通知医生给予 紧急处理。给与纳络酮对抗。 2.主要表现为呼吸次数减少（<8次 /分），并伴有血氧饱和度降低
发生机制： 抑制呼吸中枢对二氧化碳的反应 性 常为呼吸频率减慢 处理办法： 疼痛是呼吸抑制的兴奋剂 强刺激可诱发呼吸 严重呼吸抑制——解救治疗 建立通畅呼吸道，辅助或控制通 气 呼吸复苏 使用阿片拮抗剂： 纳络酮0.20.4mg＋NS10ml IV慢
恶心、呕吐
恶心呕吐是疼痛用药治疗的常见 并发症，一般发生于用药初期一 周内。随着用药时间的延长，症 状可在4-7天内得到缓解，应结 合胃复安等止吐药，如果恶心呕 吐症状消失则停止使用。做好恶 心呕吐的护理是护士在临床工作 中不可忽视的工作。
尿潴留
发生率为5%，如果同时使用镇静 剂时出现，应观察病人排尿情况 和膀胱充盈情况。一旦出现尿潴 留，应首先采取诱导排尿，如： 听流水声、温水冲洗会阴、膀胱 区按摩等。无效者可以导尿。对 于持续尿潴留难以缓解的，可换 用止痛药。
疼痛病房课件：阿片类药物的剂量滴定
剂量滴定需熟练掌握的数据（二）
• 口服：非口服方式给药=3:1 • 美施康定：奥施康定=1.5~2:1
奥施康定与芬太尼贴剂之间的剂量转换
美施康定 （毫克/12小时）
30
60
芬太尼透皮贴剂 （微克/小时）
25
50
奥施康定 （毫克/12小时）
20
40
芬太尼贴剂：美施康定：奥施康定 =4.2mg Q72h(小贴) : 30mg Q12h ：20mg Q12h
VAS评分4-6分
重复即释啡剂量
VAS评分1-3分
2-4小时后再评估
给药60分钟后再评估 持续评估至12小时，给予奥施康定10mg口服
24小时总结阿片药物总剂量 转换为等效奥施康定，即为
奥施康定全天用量
使用其他阿片类药物转换成奥施康定 如何进行剂量调整？
阿片耐受患者的剂量滴定
➢ 对于阿片耐受患者，如果严格按照滴定流程，以前24小 时总量的10%作为基础用量，按照标准流程进行滴定；
给予剂量增加 25%-50%
VAS≤3分 维持原有剂量
➢ 之后以日剂量的10-20%处理爆发痛 ➢ 次日总结前24h总量，调整为奥施康定日剂量
“剂量滴定” 是剂量个体化的关键 “剂量个体化” 是成功控制癌痛的关键
仅限内部培训使用
癌痛规范化治疗示范病房要求：
实施癌痛个体化治疗
根据《麻醉药品临床应用指导原则》、WHO三阶梯 止痛原则、NCCN成人癌痛指南和癌痛治疗规范， 准确评估患者病情，制定个体化治疗方案，因病施治。 治疗有效率≥75%。
仅限内部培训使用
评估、滴定、再评估
对于癌性疼痛，评估及滴定的过程不是一次 性的，是需要贯穿于整个疼痛治疗过程中的
阿片类药物用药指导建议建议培训课件
本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联
不同患者的“三系网阶站或梯本人”删除止。痛治疗新设想
难治性疼痛
轻到中度疼痛
对乙酰氨基酚 阿司匹林/NSAIDs ± 辅助用药
中到重度疼痛或疼痛没 有得到控制
阿片类药物 - 控缓释剂型 - 即释剂型
+ NSAIDs + 辅助用药
本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联
NSAIDs镇系痛网剂站或量本人的删天除。花板效应
非甾体类药物有封顶效应，即有日限量，再增加剂量不会增加疗效反而增加副反应
因此如果疼痛继续加重，需要换用或加用阿片类药物
药名 阿司匹林 对乙酰氨基酚
布洛芬 双氯芬酸
NSAID系s网的站或心本血人删管除。副作用
NSAIDs增加患者发生心血管事件(如心脏病发作和中风)的相对危 险性
尽量小剂量、短疗程应用，严密追踪观察
美国FDA对长期应用NSAIDs，尤其是在老年和高危病人的使用以 及对COX2抑制剂的心血管反应提出警告，并规定对所有该类药物 需加黑框警告
尼美舒利、赛洛昔布等
中枢镇痛药：曲马多 阿片类药：可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼、氢吗啡酮、 盐酸二氢埃托啡、
美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡
其他辅助用药
- 皮质激素类药物：强的松、强的松龙、氟美松 - 抗惊厥药物：卡马西平、加巴喷丁 - 三环类抗抑郁药：阿米替林、丙咪嗪、多虑平(多赛平)、氯丙咪嗪等
脊柱/硬膜外阿片类药物 ± 可乐定 ± 局部麻醉剂
选择性的神经阻滞 神经损毁术 氯胺酮 Total Sedation
基本原则：1、按阶梯给药；2、口服给药；3、按时给药；4、个体化；5、注意具体细节
阿片类药物的不良反应与对策
汇报完毕
谢谢指导！
哌甲酯 5-10 mg，po，tid
精神症状
常见人群：主要见于老年人及肾功能不全者 预防措施：尽量避免使用杜冷丁 治疗措施：减少剂量或调整用药
治疗药物
氟哌啶醇 氯硝安定 减量或停药
阿片类药物过量和中毒
临床表现：多为嗜睡、意识模糊，最严重 的为呼吸抑制
预防措施：阿片类药物使用时从小剂量开 始逐渐加量。
肝肾功能
肾功是否影响阿片类药物引起的不良反应 还存在争议
轻度或中度肝功受损对阿片类药物的清除 率影响很小
晚期肝脏疾病时清除率可能下降
药物相互作用
在用阿片类药物治疗慢性癌痛的患者中，经 常会同时服用多种药物进行治疗
合并使用的药物可以通过不同机制增加阿片 类药物不良反应
一些药物本身的不良反应也可能与阿片类药 物引起的不良反应相互协同或叠加，加重患 者的不适
尿潴留－－治疗措施
诱导自行排尿，方法包括热敷和按摩 导尿 持续难缓解的尿潴留考虑换用止痛药
过度镇静
表现：瞌睡，嗜睡 预防：初次用量不宜过高，规范地进行剂量调整 治疗：减少阿片类药用药剂量，或减低分次剂量，
增加给药次数，或换用其他止痛药
给予兴奋剂：咖啡因100-200mg，po，Q6h
药0.5ml(0.02㎎) 或纳络酮 0.4㎎ + 5% GS
250 ml 如果连续三次，症状仍未好转，
阿片类药物的不良反应的应对
降低阿片类药物剂量可以减轻与剂量相关的
一些不良反应，将阿片类药物剂量降低25%50%，如果减少剂量后止痛效果不满意，加 用其它的协同方法，如非甾体类消炎止痛药、 辅助性止痛药
阿片类药物的不良反应与对策
潘宏铭 浙江大学医学部附属邵逸夫医院肿瘤内科
阿片类恶心反应的护理
阿片类药物引起的恶心呕吐的护理阿片类镇痛药又叫做麻醉性镇痛药，是一种能消除或减轻疼痛并改变对疼痛的情绪的反应的药物，我们科常用的阿片类药物有吗啡，芬太尼、可待因、羟考酮、哌替啶、曲马多等临床上有30%患者在服用阿片类药物会引起恶心呕吐，特别是初次使用阿片类药物或者既往对放化疗产生恶心呕吐的患者更容易发生，主要发生于用药初期1周内，但只是短暂性的，症状大多在4～7 天内缓解，预防性使用胃复安等止吐药，大多数病人的恶心症状会在此后消失，可停用止吐药。
1、对于初次使用阿片类药物的患者，可指导患者食用偏酸性的食物，硬糖、蜜饯等可缓解症状的出现，也可在给予处方药的同时预防性给予胃复安，维生素B6。
2、对于轻度恶心患者：可给予维生素B610-20mg,胃复安5-10mg,,氯丙嗪12.5-25mg对于重度恶心患者：给予昂丹司琼8mg po3、当恶心呕吐持续一周以上，应及时通知医生，是否减少药量或者改变给药途径等。
护理：1、做好服药指导，提高病人的服药依从性，告知用药不规范的危害性，减轻患者的心理压力，增加安全感。
2、按时给药：可以由当班护理人员统一发放，或是床边提醒病人到了服药时间，并询问及观察有无不适，看服到口，整片吞服，不可截开或嚼碎。
3、当患者初次使用阿片类药物时，护士应当密切观察患者用药后的反应，当患者出现恶心呕吐时，给予相应的处理，但要注意区分是引起呕吐的原因，区别由于脑转移、肠梗阻、高血钙引起的。
4、.予耳穴埋豆，取穴：神门、胃、肾上腺等穴5、指导患者可按压足三里、内关等穴位。
6、、当患者出现恶心时，可指导患者进食生姜、藿香、代代花等。
7、、呕吐后，及时用温水漱口，保持口腔的清洁，8、严格交接班，及时观察与询问病人服药后的情况，服药期间，依据世界卫生组织(WHO)标准对患者的疼痛程度及治疗效果进行及时评估，以利及时修改护理计划，为医生调整用药提供有效依据。
TIP:对于有放化疗恶心呕吐史的患者或者初次使用阿片类药物的患者，可在患者用药的同时给予耳穴埋豆，即耳穴贴压法控制强阿片类药物导致的恶心呕吐的有效率与甲氧氯普胺肌肉注射治疗有效率相当。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
NSAIDs镇痛剂量的天花板效应
➢ 非甾体类药物有封顶效应，即有日限量，再增加剂量不会增加疗效反而增加副反应
➢ 因此如果疼痛继续加重，需要换用或加用阿片类药物
药名
剂量
日限量
阿司匹林 对乙酰氨基酚
布洛芬 双氯芬酸
500-1000mg/4-6h 650-1000mg/6h 400-500mg/6h
精品课件
羟考酮与吗啡
❖ 羟考酮和吗啡之间较少的交叉耐受，最准确的转换比率为1.2:1到1:0.8 ❖ 实验结果显示吗啡与羟考酮对机械、热和电种刺激产生的疼痛均有镇痛作用，但
精品课件
有关NSAID的决定
❖ 如果连续使用两种NSAID或者糖皮质激素都无效，换用其他类镇痛药物 ❖ 如果NSAID有效，但疗效受限于毒性反应，且这种毒性反应又不非常严重，考虑使用另外一种NSAID ❖ COX-2抑制剂胃肠道副作用发生率低，且低血小板凝集，但是尚未证明其是否降低肾脏毒性 ❖ 抗癌药物的毒性可能增加传统的抗炎药物治疗的风险 ❖ 在选择NSAID或对乙酰氨基酚前，应该评估患者用药风险。对于有肾脏、消化道（上消化道手术、放疗
➢ 常用阿片类药物
✓ 吗啡
✓ 羟考酮
✓ 氢吗啡酮 ✓ 芬太尼
➢ 阿片类药物转换： 镇痛和副作用之间更好的 平衡
✓ 若副作用明显，可更换为 等效剂量的其他阿片类药 物
✓ 口服和肠外途径给药之间 转换时，必须考虑相对效 能，以免造成过量或剂量 不足
➢ 不推荐用于癌痛的药物
Ⅹ 丙氧氨酚 Ⅹ 哌替啶 Ⅹ 混合激动-拮抗剂(地
精品课件
第一阶梯(轻度癌痛)用药
➢ 规律口服对乙酰氨基酚或其它NSAIDs ➢ 可配合使用第二阶梯药物(弱/强阿片类药物)
- 可待因 - 曲马多 - 羟考酮 - 羟可酮 - 氢吗啡酮
➢ 也可使用低剂量强阿片类药物
精品课件
非甾类药物的临床应用
❖ 非甾类药物是止痛一阶梯的核心药品，二、三阶梯的辅助用药 ❖ 常见毒性不容忽视（血液系统、胃肠粘膜、骨髓毒性、肝肾毒性、老年人代谢本类药品
对COX2抑制剂的心血管反应提出警告，并规定对所有该类药物需加 黑框警告
精品课件
对乙酰氨基酚
❖ 特殊的非酸性NSAID ❖ 作用机制可能是COX-3 （COX-3可能是COX-1的裂变体）抑制和类似氧化亚氮的镇痛作
用 ❖ 主要作用于中枢而发生止痛和解热作用，几乎无消炎效应 ❖ 血浆蛋白结合率仅为20%～40% ❖ 不良反应主要表现在大量使用者或原有肝病的患者导致肝损害，与一般使用止痛药的
度有明显优势* ❖ 年龄及性别对羟考酮控释片的药效作用影响不大 ❖ 血药浓度与药效作用之间有较好的相关性，因此，可通过检测血药浓度来预见药
物的止痛作用 ❖ 实验研究显示羟考酮无免疫抑制效应
* Physicians’Desk Referebce[S]. 58th ed. NJ: Medical Economics Company, 2004, 2854-2855.
美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡
➢ 其他辅助用药
- 皮质激素类药物：强的松、强的松龙、氟美松 - 抗惊厥药物：卡马西平、加巴喷丁 - 三环类抗抑郁药：阿米替林、丙咪嗪、多虑平(多赛平)、氯丙咪嗪等
精品课件
不同患者的“三阶梯”止痛治疗新设想
难治性疼痛
轻到中度疼痛
对乙酰氨基酚 阿司匹林/NSAIDs ± 辅助用药
Lancet Oncol.最初定义为弱阿片类药物
弱阿片类药物
❖ 弱阿片类药物疗效缺乏有力的依据
镇痛疗效在单独应用非阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药联合弱阿片类药物二组之间无 显著差异
没有证实在第一与第二阶梯药物之间的疗效有明显的差异 大多数患者二阶梯药物的疼痛控制的有效期较短 二阶梯药物转换为三阶梯药物镇痛主要是由于镇痛不足而非药物的副作用
必要时可自控镇痛给药
卫生部办公厅文件. 卫办医政发[2011]161号
精品课件
WHO推荐吗啡作为强阿片药物代表治疗癌痛
❖ 吗啡在世界上多数国家和地区可以得到，且价格不昂贵 ❖ 研究较深，已能从多方面了解其特点，如：药代动力学、副作用。有吗啡解毒
药：阿片受体拮抗剂-纳洛酮 ❖ 起作用时间与半衰期相等 ❖ 可随时增加剂量 ❖ 可经多种给药途径给药：
“阶梯镇痛是1986年 WHO癌痛指南的核心， 尽管已获全球性认可， 但由于缺乏对有关证和 知识的不断更新，加之 阿片类药物在可获得性 据方面遭遇的困难，妨 碍了癌痛的有效缓解”
“在癌痛治疗领域， 开展随机对照研究面 临着诸多困难，因此 目前缺乏强有力的循 证医学证据可供参考”
约1/4新诊断恶性肿瘤的患者、1/3正在接受治疗的患者以及3/4 晚期肿瘤患
的能力下降），尤其是长期应用 ❖ 非甾类药物增加了心肌梗死、中风等发病率（COX-2抑制剂尤甚），欧洲药监局、新西
兰药物及医疗器械安全局、澳大利亚药监局、美国FDA、中国药监局均发出预警 ❖ 同类药物不易伍用，尽量小剂量、短疗程应用，严密追踪观察 ❖ 与弱、强阿片类药物伍用的复合片显示优势 ❖ 非甾体类抗炎药“比当初想象的更加危险”
）、心脏毒性、血小板减少或出、凝血紊乱等高危因素的患者，应慎用NSAID类药物或对乙酰氨基酚
Niejun
精品课件
主要内容
1 三阶梯用药-非甾体抗炎药 2 三阶梯用药-阿片类药物 3 阿片类药物不良反应及处理
精品课件
第二阶梯用药
➢ 适宜人群：
- 轻至中度疼痛患者 - 规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药疼痛仍控制不佳
❖ 弱阿片类药物存在“天花板效应” ❖ 赞成早期使用低剂量的吗啡 ❖ 存在个体差异-因人而异，有效者应该很好应用
精品课件
第三阶梯用药
➢ 强阿片类药物无“好坏”之分，但有适宜 之别；吗啡的疗效与其它阿片类药物相比，
并无特别过人之处 ➢ 口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮的镇痛效果无明显差异，均可推荐作为首选第
不良反应不同 ❖ 经常与其他镇痛药联合应用
精品课件
对乙酰氨基酚的肝毒性
警惕迟发型肝脏毒性及胆汁淤积
➢ 即时和延时两种肝损害，延时危害更大、更易被忽略
➢ 通常发生在连续应用、剂量大于2-4g/日或原有肝功能损害者
➢ 鉴于对乙酰氨基酚药品引起肝损害，含对乙酰氨基酚的处方药说明书中，增加有关严重 肝损害的黑框警告，并加强对严重过敏反应的警示
曲马多
仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日 剂量≥400mg
氢可酮 仅为2阶梯阿片类药物：某些国家用于替代可待因
羟考酮
低剂量(eg，≤20mg/d)单独或与对乙酰氨基酚联合使用时为2阶梯阿 片类药物
吗啡
低剂量(e g，≤30mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物
氢吗啡酮 低剂量(e g，≤4mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物
阿片类药物用药指导
腾冲县人民医院 代维够
精品课件
主要内容
1 三阶梯用药-非甾体抗炎药 2 三阶梯用药-阿片类药物 3 阿片类药物不良反应及处理
精品课件
European Association for Palliative Care (EAPC)
对癌痛治疗现状的评价
“缓解癌痛的关键在于 合理应用阿片类镇痛药 物，但目前指导临床实 践的证据却匮乏得令人 震惊”
痛和肌痉挛等副反应
❖ 镇静、恶心、头晕等不良反应较为明显 ❖ 免疫抑制
精品课件
羟考酮
❖ 羟考酮是一种半合成蒂巴因衍生物，强阿片药物，与κ受体亲和力强 ❖ 口服用药吸收较充分，吸收几乎不受食物种类及胃肠道pH的影响和干扰 ❖ 具有较高的口服生物利用度(60%-87%)，与其他阿片类药物相比，其口服生物利用
➢ NSAID类药物联合第二阶梯药物(可待因、曲马多)：不增加副作用的 基础上提高镇痛效果
➢ 低剂量第三阶梯药物(如吗啡或羟考酮)也可作为第二阶梯的替代药 物
强阿片类药物前移
精品课件
目前的欧洲共识
WHO-2阶梯阿片类药物*用于未使用过阿片类药物的中度癌痛患者
特点和建议
可待因
仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日 剂量≥360mg
- “第三阶梯”的标准用药 - 有多种剂型 - 没有“天花板效应” - 大量临床经验 - 价格优势
精品课件
23
吗啡的局限性
❖ 生物利用度低：27%（生物利用度越高，越容易达到稳态血药浓度） ❖ 代谢产物具有活性
吗啡-6-葡萄糖醛酸的止痛作用是吗啡的45-800倍
在高剂量的吗啡治疗情况下，吗啡-3-葡萄糖醛酸可以引起痛觉过敏/异常性疼
• 口服-止痛时间长、并发症少、无效时可增加剂量 • 当不能口服时，可选用以下途径：经直肠、静脉点滴、肌肉或皮下注射、硬膜外或
蛛网膜腔
精品课件
吗啡—癌痛的金标准用药
WHO推荐
• 吗啡是治疗重度癌痛的金标准用药
• 吗啡的医疗消耗量是衡量一个国家 癌痛控制状况的重要指标
EAPC推荐
• 吗啡是治疗中重度癌痛的首选用药
25-100mg/6h
<6g <2g <3.2g
舒林酸 非诺洛芬 意施丁
150-200mg/12h 200-400g/4-6h 25-75mg/12h
<400mg <3.2g
<200mg
精品课件
20%
内镜下 消化道溃疡
NSAIDs的胃肠道副作用
1/70
症状性溃疡
1/150
出血性溃疡
1/1200
致死性 出血性溃疡
三阶梯阿片药物用于中重度癌痛的治疗 ➢ 吗啡是WHO治疗成人与儿童疼痛的基本药物目录中唯一的阿片类镇痛 ➢ 一些传统阿片类药物(羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼、美沙酮等)，已研制了许
多新剂型，在全球范围内的可获得性得到了明显改善